Nezglyal 13,7 mg/ml zawiesina doustna – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nezglyal 13,7 mg/ml zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy mililitr zawiesiny doustnej zawiera 13,7 mg leriglitazonu (w postaci chlorowodorku). Jedna butelka (100 mL) zawiera 1370 mg leriglitazonu (w postaci chlorowodorku).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy mililitr zawiera 80 mg sorbitolu (E420).

Każdy mililitr zawiera 2 mg sodu.

Każdy mililitr zawiera 1 mg benzoesanu sodu (E211).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

Biała, jednorodna zawiesina.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Nezglyal jest wskazany w leczeniu adrenoleukodystrofii mózgowej (cALD) u chłopców z adrenoleukodystrofią (ALD) w wieku 2 do 12 lat ze zmianami niewzmacniającymi się po podaniu gadolinu (tj. bez wzmocnienia kontrastowego) w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI) mózgu, z wynikiem oceny funkcji neurologicznych (ang. Neurological Functional Score, NFS) wynoszącym 0 lub 1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Nezglyal powinno zostać zainicjowane i być monitorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Nezglyal należy podawać raz na dobę. Zalecane dawki dobowe, najlepiej podawane

o tej samej porze dnia, ustalane są na podstawie wzrostu i masy ciała, jak pokazano poniżej w Tabeli 1 (dzieci w wieku od 2 do 5 lat) i Tabeli 2 (dzieci w wieku od 6 do 12 lat).

Tabela 1: Zalecane dawki w ml dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat

Tabela 2: Zalecane dawki w ml dla dzieci w wieku od 6 do 12 lat

Modyfikacje dawki u dzieci

Zaleca się kontrolowanie wzrostu dzieci co 6 miesięcy w celu dostosowania dawki, a także monitorowanie ich wzrostu i masy ciała.

Modyfikacje dawki w przypadku zmian czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy monitorować pacjentów pod kątem zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, dostosowując dawkowanie zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabeli 3. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy wykonać odpowiednie badania czynności wątroby, a następnie regularnie monitorować je w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabela 3: Zalecenia dotyczące przerwania dawkowania produktu leczniczego Nezglyal

Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował podwójnej dawki, tylko przyjął kolejną dawkę zgodnie z zaleceniami.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie wykazano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (grupy A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Brak dostępnych danych dotyczących osób z zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie przez nerki odgrywa niewielką rolę w wydalaniu leriglitazonu w postaci niezmienionej, a klinicznie istotna kumulacja leriglitazonu lub aktywnego metabolitu M3 u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek jest mało prawdopodobna. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] wynoszący 60–89 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawek. Nie zaleca się jednak stosowania produktu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min).

Dzieci poniżej 2. roku życia

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Nezglyal u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zawiesinę należy przyjmować najlepiej po śniadaniu, raz dziennie, o tej samej porze. Przed każdą dawką należy energicznie potrząsać butelką przez około 30 sekund.

Zawiesinę należy podawać za pomocą dołączonej strzykawki do podawania doustnego z podziałką, tak aby odmierzyć właściwą objętość zawiesiny odpowiadającą przepisanej dawce dla pacjenta.

Dalsze instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na tiazolidynodiony.

Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (stopnie I do IV według NYHA) (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Obrzęk/zatrzymanie płynów i niewydolność serca

Obrzęki u dzieci obserwowano bardzo często (patrz punkt 4.8), zazwyczaj w postaci obrzęku twarzy lub obrzęku okołooczodołowego.

Obrzęk może pojawić się w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia, jednak u większości pacjentów objaw ten pojawia się w ciągu 24 tygodni. Nie zaleca się stosowania leków moczopędnych w leczeniu obrzęków, ponieważ mogą one zaburzać równowagę elektrolitową u pacjentów otrzymujących hormonalną terapię zastępczą kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy związanej z ALD.

Obrzęk nie ustępuje ani nie stabilizuje się po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku utrzymującego się lub ciężkiego obrzęku można rozważyć przerwanie leczenia, jeżeli obrzęk nie jest tolerowany. Należy poinformować pacjentów, że mogą u nich wystąpić obrzęki obwodowe lub obrzęki twarzy.

Brak danych dotyczących stosowania leriglitazonu u pacjentów z niewydolnością serca lub chorobami serca w wywiadzie oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca (patrz punkt 5.1). Stosowanie leriglitazonu jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością serca lub chorobami serca w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zatrzymania płynów (po rozpoczęciu leczenia zaleca się ocenę ciśnienia w żyłach szyjnych i zbadanie wątroby w celu wykrycia hepatomegalii) i niewydolności serca (stopnie od I do IV według NYHA) lub zwiększenia masy ciała związanego z zatrzymaniem płynów; dotyczy to zwłaszcza pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca (stopnie od I do IV według NYHA), np. nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, wadą zastawki, niewydolnością serca w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8).

Leriglitazon należy odstawić, jeśli wystąpi klinicznie istotne pogorszenie stanu serca.

Pacjenci poddawani transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT)

Leczenie leriglitazonem musi zostać przerwane co najmniej pięć dni przed rozpoczęciem zabiegu transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), co uznaje się za dzień pierwszego podania kondycjonującego leku mieloablacyjnego. Moment przerwania leczenia powinien zostać potwierdzony przez lekarza prowadzącego na podstawie zaplanowanego schematu leczenia kondycjonującego.

Monitorowanie funkcji wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy zbadać aktywność enzymów wątrobowych. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów ze zwiększoną wyjściową aktywnością enzymów wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa [AST] lub ALT >2 razy powyżej GGN), stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 raza powyżej GGN (chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta) lub z innymi objawami choroby wątroby.

Po rozpoczęciu leczenia zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych – raz na kwartał w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 6 miesięcy. W przypadku wzrostu aktywności ALT do wartości przekraczających 3 razy górną granicę normy w trakcie leczenia, należy ponownie ocenić aktywność enzymów wątrobowych w ciągu 3–5 dni od uzyskania pierwszego wyniku wskazującego na podwyższony poziom. Jeżeli aktywność ALT nadal będzie >3 razy wyższa od górnej granicy normy, leczenie należy przerwać. Leczenie można wznowić po normalizacji parametrów, kontynuując monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.2).

Wzrost masy ciała

U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży bardzo często w trakcie leczenia leriglitazonem obserwuje się zwiększenie masy ciała (patrz punkt 4.8).

Długoterminowy profil bezpieczeństwa w populacji dzieci i młodzieży

Doświadczenie w stosowaniu leriglitazonu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży jest ograniczone. Brak jest danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji. Nie jest znany potencjalny wpływ leriglitazonu na gęstość mineralną kości oraz wzrost pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży. Podczas leczenia pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży należy rozważyć odpowiednie monitorowanie kliniczne.

Rak pęcherza moczowego

W przypadku stosowania pioglitazonu w leczeniu cukrzycy typu 2 odnotowano zwiększone ryzyko wystąpienia raka pęcherza moczowego. Nie odnotowano przypadków nowotworów złośliwych pęcherza moczowego podczas stosowania leriglitazonu, jednak dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa są ograniczone.

Należy poinstruować pacjentów, aby w przypadku wystąpienia podczas leczenia krwiomoczu makroskopowego lub innych objawów, takich jak bolesne oddawanie moczu (dyzuria) czy nagłe parcie na pęcherz, niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem.

Ryzyko złamań kości

Chociaż w dotychczasowych badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków złamań kości podczas stosowania leriglitazonu, złamania są znanym efektem klasowym agonistów receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ), wynikającym z ich wpływu na metabolizm kości. Pacjenci z grupy podwyższonego ryzyka złamań powinni być odpowiednio monitorowani.

Cukrzyca typu I i typu II

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u pacjentów z cukrzycą typu I lub II. Leriglitazonu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących leki obniżające poziom glukozy we krwi ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii. U pacjentów chorych na cukrzycę stosowanie tiazolidynodionów wiązało się z doniesieniami o wystąpieniu lub pogorszeniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej, często z towarzyszącym pogorszeniem ostrości wzroku i obrzękiem obwodowym. Lekarze przepisujący leki powinni być świadomi możliwości wystąpienia obrzęku plamki żółtej, jeśli pacjenci zgłaszają zaburzenia ostrości wzroku. Należy rozważyć skierowanie pacjenta do okulisty.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Sorbitol (E420)

Ten produkt leczniczy zawiera 8000 mg sorbitolu w 100 ml, co odpowiada stężeniu 80 mg/ml. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance, HFI) nie powinni przyjmować/otrzymywać tego produktu.

Należy wziąć pod uwagę efekt addytywny jednoczesnego stosowania produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) i spożywania sorbitolu (lub fruktozy).

Zawartość sorbitolu w produktach leczniczych do stosowania doustnego może wpływać na biodostępność innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych do stosowania doustnego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg sodu na mililitr, co odpowiada 0,10% maksymalnej dziennej dawki sodu dla osoby dorosłej zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), która wynosi 2 g.

Benzoesan sodu (E211)

Ten produkt leczniczy zawiera 100 mg benzoesanu sodu w 100 ml, co odpowiada stężeniu 1 mg/ml.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje wpływające na leriglitazon

Do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych nad interakcjami lekowymi z leriglitazonem.

Leriglitazon jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP2C8 i CYP3A4) i jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP).

Inhibitory CYP2C8 i CYP3A

Jednoczesne stosowanie leriglitazonu z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) lub silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. itrakonazolem, ketokonazolem, klarytromycyną, rytonawirem lub werapamilem) nie jest zalecane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leriglitazonu z inhibitorami zarówno CYP2C8, jak i CYP3A4.

Induktory CYP2C8 i CYP3A

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leriglitazonu z induktorami CYP2C8 i/lub CYP3A (np. karbamazepiną, ryfampicyną, fenytoiną lub fenobarbitalem).

Interakcje z transporterami

Nie oczekuje się wpływu na wchłanianie leriglitazonu podawanego jednocześnie z inhibitorami P-gp lub BCRP, ponieważ biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym jest wysoka. Nie oczekuje się, że inhibitory P-gp i BCRP będą znacząco zwiększać poziom leriglitazonu w mózgu.

Wpływ leriglitazonu na inne produkty lecznicze

Interakcje z transporterami

Nie jest znany potencjał hamowania BCRP przez leriglitazon na poziomie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących substratami tego transportera (w tym między innymi lapatynibu, metotreksatu, rozuwastatyny, topotekanu i sulfasalazyny) może prowadzić do zwiększenia ich stężeń w osoczu, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.

Interakcje z produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi

Do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań nad interakcją leków przeciwcukrzycowych z leriglitazonem. Leriglitazon zwiększa wrażliwość na insulinę, dlatego jego jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi stężenie glukozy we krwi (np. metforminą, insuliną, gliklazydem, glimepirydem lub glibenklamidem) może zwiększać ryzyko hipoglikemii.

Leriglitazonu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących leki obniżające stężenie glukozy we krwi. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów hipoglikemii.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie dotyczy.

Karmienie piersią

Nie dotyczy.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu leriglitazonu na płodność u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców; zaobserwowano jednak wpływ na płodność samic, polegający na zmniejszeniu liczby żywych zarodków (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Nezglyal ma mały wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu leriglitazonu może wystąpić zwiększone łzawienie oraz obrzęk/opuchlizna powieki, które mogą powodować zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa leriglitazonu opiera się na badaniach klinicznych i dodatkowych doświadczeniach klinicznych dotyczących dzieci z ALD.

U dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia leriglitazonem były: zwiększenie masy ciała (8,7%), obrzęk powiek (8,7%), leukopenia (8,7%) i neutropenia (8,7%) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania leriglitazonu u dzieci z ALD oceniano w otwartym badaniu fazy II MT-2-02 z udziałem 23 pacjentów w wieku od 2 do 12 lat. Średni (SD) czas trwania leczenia wynosił 76,2 (48,91) tygodni, a mediana 57,9 (min., maks. 5,4, 192,1) (patrz punkt 5.1).

Działania niepożądane występujące u dzieci (w wieku od 2 do 12 lat) wymieniono w Tabeli 4. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością występowania. W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

Tabela 4: Działania niepożądane

*Obrzęki obejmują obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy oraz obrzęk powiek.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niedokrwistość

U pacjentów leczonych leriglitazonem zgłaszano występowanie niedokrwistości (w tym anemii i niedokrwistości z niedoboru żelaza) w wynikach badań laboratoryjnych (4,3% u dzieci w wieku od 2 do 12 lat). U niektórych pacjentów wyniki badań laboratoryjnych były zgodne ze zmianami makrocytowymi (np. zwiększeniem średniej objętości krwinki czerwonej lub zmniejszeniem średniego stężenia hemoglobiny w komórkach). Większość zdarzeń zgłoszono w ciągu pierwszych 48 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zdarzenia te miały łagodny przebieg i nie dawały żadnych objawów.

Zwiększenie masy ciała

Zwiększenie masy ciała odnotowano u 8,7% dzieci (w wieku od 2 do 12 lat). Większość zdarzeń zgłoszono w ciągu pierwszych 24 tygodni od rozpoczęcia leczenia i miały one łagodny przebieg.

Obrzęk i obrzęk powiek

Obrzęk (w tym obrzęk powiek) zgłaszano u 17,4% pacjentów w wieku od 2 do 12 lat leczonych leriglitazonem. Większość zdarzeń zgłoszono w ciągu pierwszych 24 tygodni od rozpoczęcia leczenia i wszystkie miały łagodne nasilenie w tej grupie wiekowej.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania leriglitazonu u pacjentów poniżej 2 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta za pomocą EKG, pomiaru poziomu glukozy i ciśnienia krwi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, Różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, Kod ATC: A16AX23.

Mechanizm działania

Leriglitazon to selektywny agonista receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPAR-γ) stosowany w leczeniu cALD. Leriglitazon zmniejsza stan zapalny układu nerwowego poprzez hamowanie szlaków sygnalizacyjnych zapalenia zależnych od NF-κB, chroni neurony i astrocyty oraz redukuje aktywację mikrogleju w modelach in vitro cALD. Zmniejszał również stres oksydacyjny i wspomagał funkcjonowanie mitochondriów w komórkach nerwowych. Leriglitazon zmniejszał przyleganie monocytów do komórek śródbłonka w modelach in vitro związanych z barierą krew-mózg. W modelu in vivo stanu zapalnego nerwów mającym związek z cALD, leriglitazon powodował zależną od dawki redukcję objawów klinicznych. Wykazano ochronny i regeneracyjny wpływ na mielinizację zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo.

Skuteczność kliniczna

.

Badanie MT-2-02

Leriglitazon podawano raz dziennie doustnie, a dawki początkowe ustalano na podstawie wieku i masy ciała, a następnie dostosowywano na podstawie wyników farmakokinetycznych, aby osiągnąć docelową ekspozycję (170 μg·h/ml). Leczenie kontynuowano do 96. tygodnia, chyba że wcześniej przerwano je w celu transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). W badaniu wzięło udział łącznie 23 pacjentów w następującym rozkładzie wiekowym: 7 pacjentów w wieku 2–5 lat i 16 pacjentów w wieku 6–12 lat.

Pacjentów przydzielono do jednej z dwóch populacji na początku badania: ze zmianami niewzmacniającymi się po kontraście z gadolinem (populacja 1 – Gd-ujemna; n=9) lub ze zmianami wzmacniającymi się po kontraście z gadolinem (populacja 2 – Gd-dodatnia; n=14). Na początku badania wynik oceny funkcji neurologicznych (NFS) wahał się od 0 do 1 w całej populacji, a wynik MFD wynosił 0 dla całej populacji.

W trakcie badania spośród 23 pacjentów 14 poddano transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub terapii genowej (GT) (populacja 1, n=3; populacja 2, n=11).

Oceny skuteczności przeprowadzano do 96. tygodnia lub do wizyty poprzedzającej HSCT, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Ocenę klinicznego i radiologicznego zatrzymania choroby przeprowadzono przy użyciu wstępnie określonych kryteriów, zdefiniowanych jako wszystkie z poniższych:

• zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w skali oceny funkcji neurologicznych (NFS) ≤5 punktów;
• brak poważnej niepełnosprawności funkcjonalnej (MFD);

• Brak dowodów postępu zmian w badaniu MRI, w tym:

  • brak konwersji do zmian wzmacniających się po kontraście z gadolinem (Gd+) w populacji 1 (wskaźnik intensywności gadolinu GIS=0);

  • zniknięcie trwałych zmian Gd+ w populacji 2, zdefiniowane jako zmiana w punktacji

    GIS z 1, 2 lub 3 na 0, gdzie trwałe zmiany Gd+ definiuje się jako zmiany obecne na ≥2 kolejnych badaniach MRI, utrzymujące się co najmniej 6 miesięcy;

  • z żadnej z populacji nie stwierdzono istotnego wzrostu zmian T2/FLAIR w porównaniu z poprzednim badaniem MRI, co oceniono na podstawie odczytu centralnego.

W 96. tygodniu lub podczas wizyty poprzedzającej transplantację krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) spośród 20 ocenianych osób, 7 (35%; 95% CI: 15,4, 100%) spełniało definicję zahamowania choroby. Szczegółowe dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego w 96. tygodniu oraz podczas wizyty poprzedzającej transplantację krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) przedstawiono w Tabeli 5 dla kohorty z Populacji 1.

Tabela 5: Badanie MT-2-02. Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego dla kohorty z populacji 1

; 6 z tych domen odpowiada za najpoważniejsze objawy, podsumowane jako MFD. W Populacji 1 mediana wyniku w skali NFS wynosiła 0 na początku badania i pozostawała na poziomie 0 w 96. tygodniu oraz podczas wizyty poprzedzającej HSCT. U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano zmiany NFS o więcej niż jeden punkt w trakcie badania, w tym u pacjentów objętych obserwacją trwającą dłużej niż 96 tygodni. U żadnego z uczestników badania nie stwierdzono MFD, a żaden z nich nie zmarł w trakcie leczenia leriglitazonem, wliczając w to osoby objęte obserwacją trwającą dłużej niż 96 tygodni.

Do oceny zmian ulegających wzmocnieniu po w zwiększeniu stężenia Gd wykorzystano zmianę w stosunku do wartości początkowej w GIS. W Populacji 1 u 6 z 9 pacjentów (66,7%) nie zaobserwowano trwałego wzmocnienia Gd w trakcie badania, a GIS=0 w 96. tygodniu lub na wizycie poprzedzającej HSCT.

Wyjątkowe okoliczności

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu w „wyjątkowych okolicznościach”. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie udało się uzyskać pełnych informacji na temat tego produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona co roku przeglądu wszystkich nowych informacji, które mogą się pojawić, a niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego zostanie zaktualizowana w razie potrzeby.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym u ludzi leriglitazon wchłania się szybko, a jego bezwzględna biodostępność wynosi 91,1% po jednorazowym podaniu doustnym 163,93 mg leriglitazonu w postaci wolnej (+ dożylne podanie 91 μg związku znakowanego radioizotopowo w postaci wolnej). Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 3 godzinach od podania. Zaobserwowano proporcjonalny wzrost stężenia w osoczu dla dawek 27,32–245,9 mg leriglitazonu w postaci wolnej. Stan stacjonarny osiągany jest po 4–5 dniach dawkowania. Wielokrotne dawkowanie skutkuje współczynnikiem kumulacji wynoszącym 1,7–1,8.

Dystrybucja

Leriglitazon wiąże się z białkami osocza krwi w 96,4%, a stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6. Objętość dystrybucji wynosi 35,3 l. Leriglitazon wykryto w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) u ochotników 4 godziny 8. dnia, w stężeniu 188 ng/ml i 332 ng/ml po ostatniej dawce chlorowodorku leriglitazonu wynoszącej odpowiednio 135 i 270 mg. Odpowiada to w przybliżeniu 2% całkowitego stężenia leriglitazonu w osoczu. M3 przenika barierę krew-mózg tylko w bardzo ograniczonym stopniu.

Metabolizm

Leriglitazon podlega metabolizmowi wątrobowemu głównie za pośrednictwem CYP2C8 i CYP3A4.

M3 jest głównym metabolitem leriglitazonu i powstaje w wyniku odwodornienia grupy alkoholowej. U ludzkich ochotników leriglitazon stanowił 60–65% całkowitej ilości substancji czynnej leku (2–24 godz.) w osoczu, a główny metabolit M3 stanowił 30–35%. Leriglitazon i M3 są substratami glikoproteiny P i BCRP.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki 163,93 mg leryglitazonu znakowanego izotopem [14C], radioaktywność jest wydalana głównie z moczem (77%), a w bardziej ograniczonym stopniu z kałem (24%). W moczu leryglitazon był wydalany głównie w postaci utlenionych metabolitów i sprzężonych glukuronianów, przy czym stwierdzono jedynie śladowe ilości niezmienionego leryglitazonu oraz aktywnego metabolitu M3. W kale leryglitazon był wydalany głównie w postaci metabolitu siarczanowanego.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 180 mg chlorowodorku leryglitazonu oraz dożylnym podaniu 100 mcg chlorowodorku 14C-leryglitazonu, szacunkowe wydalanie z żółcią w kale wynosi 21,3% dla całkowitej radioaktywności, przy czym stwierdzono jedynie małe ilości w postaci niezmienionego 14C-leryglitazonu lub 14C-M3. Okres półtrwania w fazie eliminacji leryglitazonu i M3 wynosi około 22 godziny.

Zmierzony klirens u ludzi wynosi 0,976 l/h.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Brak dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostępnych danych.

Zaburzenia czynności nerek

Brak danych dotyczących pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi.

Obserwacje toksykologiczne dotyczące podawania wielokrotnych dawek leriglitazonu u myszy, szczurów i psów przez odpowiednio 3, 6 i 9 miesięcy były typowe dla nadmiernej aktywacji PPAR-γ. Mianowicie badania wykazały zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie masy serca oraz zwiększenie odkładania się i naciekania tłuszczu. Ponadto w badaniu toksyczności przewlekłej na szczurach u jednego samca, któremu podano dużą dawkę, stwierdzono izolowany mięsak złośliwy podskórny. W przypadku wartości NOAEL w badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach łączna ekspozycja ogólnoustrojowa na niezwiązany leriglitazon i jego metabolit M3 była podobna do oczekiwanej u pacjentów.

Działanie rakotwórcze

W 2-letnich badaniach nad rakotwórczością przeprowadzonych zarówno na szczurach, jak i na myszach nie stwierdzono potencjału rakotwórczego.

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów Sprague Dawley (Crl:CD[SD]) leczonych leriglitazonem nie zaobserwowano żadnych zmian nowotworowych związanych z leczeniem. W przypadku maksymalnych dawek badanych u dzieci obliczone marginesy bezpieczeństwa wynosiły odpowiednio 0,63 i 1,50 dla chłopców i dziewcząt, na podstawie łącznej ekspozycji na niezwiązany leriglitazon i M3.

W 2-letnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na myszach CD-1 (ICR) -(Crl:CD1[ICR]), którym podawano leriglitazon, nie zaobserwowano żadnych zmian nowotworowych związanych z leczeniem. Przy maksymalnych badanych dawkach u dzieci obliczone marginesy bezpieczeństwa wynosiły odpowiednio 37,5 i 21,5 dla chłopców i dziewcząt, na podstawie łącznej ekspozycji na niezwiązany leriglitazon i M3.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania toksyczności dla rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono na ciężarnych szczurach i królikach. Wykazano zmniejszenie masy ciała płodu po zastosowaniu maksymalnych dawek leku (odpowiednio 3,07- i 4,40-krotnie większych od docelowej ekspozycji klinicznej u dzieci, na podstawie łącznej ekspozycji na niezwiązany leriglitazon i M3). Nie zaobserwowano skutków teratogennych. Po zastosowaniu największej badanej dawki zaobserwowano negatywny wpływ na płodność samic i wczesny rozwój zarodkowy przejawiający się zmniejszeniem liczby żywych zarodków z powodu zmniejszenia średniej liczby ciałek żółtych i zwiększenia stopnia strat przed- i poimplantacyjnych. Oszacowano, że margines bezpieczeństwa tych efektów wynosi 2,7 raza docelowego narażenia klinicznego u dzieci, na podstawie łącznego narażenia ogólnoustrojowego na niezwiązany leriglitazon i jego metabolit M3. Nie zaobserwowano żadnego negatywnego wpływu na płodność u mężczyzn ani wpływu na wczesny rozwój zarodka w przypadku żadnej z ocenianych dawek.

Toksyczność dla dzieci

W badaniu na młodych szczurach, którym podawano lek od 22. do 91. dnia życia (co odpowiada 2 latom do osiągnięcia dorosłości u ludzi), zaobserwowane efekty toksyczne były podobne do obserwowanych u dorosłych szczurów (NOAEL 25 mg/kg/dzień, 2,19 razy docelowej ekspozycji u dzieci, na podstawie łącznego ogólnoustrojowego narażenia na niezwiązany leriglitazon i jego metabolit M3), poza niewielkim wpływem na gęstość mineralną kości. Nie ma marginesu bezpieczeństwa dla tego efektu. Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sorbitol (E420)

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Karboksymetyloceluloza sodowa (E466)

Sacharyna sodowa (E954)

Sodu benzoesan (E211)

Sodu cytrynian (E331)

Kwas cytrynowy jednowodny (E330)

Aromat truskawkowy

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

Po pierwszym otwarciu: Do 66 dni w temperaturze poniżej 25ºC.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła bursztynowego klasy hydrolitycznej III o pojemności 100 ml z białą nakrętką z polietylenu zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w zestawie ze strzykawką do podawania doustnego z polietylenu o pojemności 12 ml, z podziałką co 0,5 ml.

Opakowanie zawiera jedną butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Przygotowanie do stosowania

Dołączona strzykawka do podawania doustnego o pojemności 12 ml umożliwia dokładne odmierzenie przepisanej dawki. Zaleca się, aby pracownik służby zdrowia poinstruował pacjenta lub opiekuna, jak używać strzykawki do podawania doustnego, aby mieć pewność, że podana zostanie prawidłowa objętość leku.

Przed każdym podaniem należy dokładnie wstrząsać butelką przez około 30 sekund.

Butelkę należy umieścić na płaskiej, stabilnej powierzchni i zdjąć zakrętkę. Następnie do butelki należy wprowadzić doustną strzykawkę dozującą znajdującą się w opakowaniu i pobrać przepisaną dawkę. Zawartość doustnej strzykawki dozującej należy następnie podać bezpośrednio do jamy ustnej pacjenta.

Po przyjęciu przez pacjenta dziennej dawki leku należy zamknąć butelkę, a strzykawkę do podawania doustnego umyć czystą wodą i osuszyć ręcznikiem papierowym. W celu ochrony przed światłem butelkę i strzykawkę do podawania doustnego należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY

Minoryx Therapeutics S.L.

Av Ernest Lluch, 32, TCM3

08302 Mataró, Barcelona

Hiszpania

Tel.: +34 93 544 14 66

pharmacovigilanceEU@minoryx.com

8. NUMER POZWOLENIA/NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/26/2060/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.