Galafold 123 mg kapsułki twarde – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Galafold 123 mg kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera migalastatu chlorowodorek, odpowiadający 123 mg migalastatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Kapsułka twarda rozmiar 2 (6,4x18,0 mm) z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym białym korpusem z czarnym nadrukiem „A1001”, zawierająca proszek barwy białej do bladobrązowej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Galafold jest wskazany do długotrwałego leczenia osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry`ego (niedobór α-galaktozydazy A) z wrażliwą mutacją (patrz tabele w punkcie 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Galafold powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia choroby Fabry`ego. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania to 123 mg migalastatu (jedna kapsułka) przyjmowane co drugi dzień

o tej samej porze.

Pominięcie dawki

Produktu Galafold nie należy przyjmować w ciągu 2 kolejnych dni. W przypadku całkowitego pominięcia dawki w ciągu dnia należy przyjąć pominiętą dawkę produktu Galafold tylko w przypadku, gdy nastąpi to w ciągu 12 godzin od normalnej godziny przyjęcia dawki. Jeśli upłynęło ponad 12 godzin należy wznowić przyjmowanie produktu Galafold w dniu i porze przyjęcia kolejnej dawki przestrzegając harmonogramu przewidującego dawkowanie co drugi dzień.

Populacje szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których szacowana wartość GFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m² (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu Galafold u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Młodzież w wieku ≥ 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 45 kg

123 mg migalastatu (jedna kapsułka) przyjmowane co drugi dzień o tej samej porze (patrz punkt 5.2).

Dzieci w wieku <12 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Galafold u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podawania doustnego.

Wchłanianie leku Galafold ulega zmniejszeniu o 40%, gdy jest on podawany z pokarmem i o 60%, gdy jest przyjmowany z kawą (patrz punkt 4.5 i 5.2). W związku z tym nie należy spożywać pokarmu ani kofeiny w ciągu co najmniej 2 godzin przed przyjęciem i 2 godzin po przyjęciu produktu Galafold. Należy pozostać na czczo przez co najmniej 4 godziny (patrz punkt 4.5).

W tym 4-godzinnym okresie pozostawania na czczo można spożywać wodę (bez dodatków, smakową, słodzoną), soki owocowe bez miąższu i napoje gazowane niezawierające kofeiny.

Dla zapewnienia optymalnych korzyści dla pacjenta Galafold należy przyjmować co drugi dzień o tej samej porze dnia.

Kapsułki należy połykać w całości. Kapsułek nie należy kroić, rozgniatać ani rozgryzać.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecane jest okresowe monitorowanie czynności nerek, parametrów echokardiograficznych i markerów biochemicznych (co 6 miesięcy) u pacjentów, u których wdrożono leczenie produktem migalastatu lub zmieniono leczenie na produkt migalastatu. W przypadku znaczącego pogorszenia klinicznego należy rozważyć dodatkową ocenę kliniczną lub przerwanie leczenia produktem Galafold.

Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z niewrażliwymi mutacjami (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych produktem Galafold nie obserwowano zmniejszenia białkomoczu.

Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którą zdefiniowano jako szacowaną wartość GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m² (patrz punkt 5.2).

Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki produktu migalastatu i standardowej enzymatycznej terapii zastępczej w postaci wlewu powoduje zwiększenie ekspozycji na agalzydazę wynoszące do 5 razy. Badanie wykazało również, że agalzydaza nie ma wpływu na farmakokinetykę migalastatu. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą.

Dzieci i młodzież

Kapsułki zawierające 123 mg migalastatu nie są przeznaczone dla dzieci (≥ 12 lat) o masie ciała mniejszej niż 45 kg (patrz punkt 5.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Na podstawie danych in vitro migalastat nie jest induktorem CYP1A2, 2B6 i 3A4. Ponadto migalastat nie jest inhibitorem ani substratem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Migalastat nie jest substratem dla MDR1 ani BCRP, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów pompy lekowej BCRP, MDR1 i BSEP. Ponadto migalastat nie jest substratem dla MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ani OCT2, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K.

Wpływ innych produktów leczniczych na migalastat

Jednoczesne podawanie migalastatu z kofeiną obniża ogólnoustrojową ekspozycję na migalastat (AUC i C_max), co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Galafold (patrz punkt 5.2). Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Galafold z kofeiną przez co najmniej 2 godziny przed przyjęciem i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego Galafold (patrz punkt 4.2).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania produktu Galafold u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. U królików obserwowano toksyczność rozwojową jedynie w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Galafold w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy Galafold przenika do mleka ludzkiego. Wykazano jednak, obecność migalastatu w mleku szczurów w trakcie laktacji. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka ekspozycji na migalastat u karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lekiem Galafold, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu produktu Galafold na płodność u ludzi. Przemijająca i całkowicie odwracalna niepłodność u samców szczurów była związana z leczeniem migalastatem we wszystkich ocenianych dawkach. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne obserwacje odnotowano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami (patrz punkt 5.3). Migalastat nie wpływał na płodność u samic szczurów.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Galafold nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszą reakcją niepożądaną był ból głowy, który występował u około 10% pacjentów otrzymujących Galafold.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstotliwość zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej w każdej klasie układów i narządów.

Tabela 1: Reakcje niepożądane na Galafold

* Zgłaszane na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu

Młodzież

Ocena bezpieczeństwa przeprowadzona u 21 pacjentów nastoletnich (w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 45 kg) jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w okresie jednego roku w badaniu AT1001-020 metodą otwartej próby, w którym uczestnicy stosowali taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe (patrz punkt 5.2). Nie zaobserwowano specyficznych dla wieku różnic w działaniach niepożądanych między młodzieżą a uczestnikami dorosłymi. Na podstawie tych danych przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u młodzieży będą takie same jak u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W razie przedawkowania zalecane jest postepowanie ogólne. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi przy dawkach produktu Galafold wynoszących do 1250 mg i 2000 mg były odpowiednio ból głowy i zawroty głowy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX14

Choroba Fabry`ego jest postępującą chorobą spichrzeniową związaną z chromosomem X, występującą u mężczyzn i kobiet. Mutacje w genie GLA powodujące chorobę Fabry`ego skutkują niedoborem enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A (α-Gal A), który jest wymagany do metabolizmu substratu glikosfingolipidów (np. GL-3, lizo-Gb₃). Zmniejszona aktywność α-Gal A jest zatem związana ze stopniową kumulacją substratu w podatnych narządach i tkankach, co prowadzi do zachorowalności i śmiertelności związanej z chorobą Fabry`ego.

Mechanizm działania

Niektóre mutacje GLA mogą skutkować produkcją nieprawidłowo sfałdowanych i niestabilnych zmutowanych postaci α-Gal A. Migalastat jest farmakologicznym szaperonem czyli molekułą opiekuńczą, którego struktura umożliwia selektywne i odwracalne wiązanie z wysokim powinowactwem z miejscami aktywnymi niektórych zmutowanych form α-Gal A, których genotypy określa się jako mutacje wrażliwe. Wiązanie migalastatu powoduje stabilizację tych zmutowanych form α-Gal A w ergastoplazmie i przyspiesza ich odpowiednie kierowanie do lizosomów. Po ich przejściu do lizosomów, dysocjacja migalastatu przywraca aktywność α-Gal A, prowadząc do katabolizmu GL-3 i powiązanych substratów.

Mutacje GLA wrażliwe na leczenie produktem Galafold wymieniono poniżej w tabeli 2. Mutacje GLA są także dostępne dla personelu medycznego na stronie www.galafoldamenabilitytable.com.

Wymienione zmiany nukleotydów reprezentują potencjalne zmiany sekwencji DNA, które powodują mutację aminokwasów. Mutacja aminokwasów (zmiana sekwencji białka) jest najbardziej istotna podczas ustalania wrażliwości na leczenie. W przypadku występowania podwójnej mutacji na tym samym chromosomie (u mężczyzn i kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli podwójna mutacja występuje w jednym wpisie w tabeli 2 (np. D55V/Q57L). W przypadku występowania podwójnej mutacji na różnych chromosomach (wyłącznie u kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli jedna z poszczególnych mutacji jest zawarta w tabeli 2.

Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

Efekty farmakodynamiczne

W klinicznych badaniach farmakodynamicznych II fazy leczenie produktem Galafold powodowało najczęściej wzrost aktywności endogennej α-Gal A w krwinkach białych, jak również w skórze i nerkach u większości pacjentów. U pacjentów z wrażliwymi mutacjami stężenie GL-3 w moczu i śródmiąższowych naczyniach włosowatych w nerkach miało tendencje do spadku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Galafold oceniano w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy i w dwóch przedłużeniach badania klinicznego prowadzonych metodą otwartej próby (OLE). Wszyscy pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Galafold wynoszącą 123 mg co drugi dzień.

Pierwsze badanie kliniczne III fazy (ATTRACT) było randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem z aktywnym komparatorem, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Galafold w porównaniu z enzymatyczną terapią zastępczą (ERT) (agalzydaza beta, agalzydaza alfa) u 52 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy stosowali ERT przed włączeniem do badania klinicznego i u których występowały wrażliwe mutacje (badanie kliniczne z osobami stosującymi wcześniej ERT). Badanie kliniczne zostało podzielone na dwa okresy. W pierwszym okresie (18-miesięcznym) pacjenci stosujący wcześniej ERT zostali losowo przydzieleni do grupy przechodzącej z ERT na produkt Galafold lub grupy nadal stosującej ERT. Drugi okres stanowiła opcjonalna 12-miesięczna kontynuacja badania prowadzona metodą otwartej próby, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Galafold.

Drugie badanie kliniczne III fazy (FACETS) było trwającym 6 miesięcy, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną przyjmującą placebo (do 6. miesiąca) z 18-miesięcznym okresem leczenia metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Galafold u 50 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy nie otrzymywali wcześniej ERT lub otrzymywali ERT, ale przerwali je na co najmniej 6 miesięcy i u których występowały wrażliwe mutacje (badanie z osobami niestosującymi ERT).

Pierwsze badanie kliniczne OLE (AT1001-041) objęło pacjentów z badań II i III fazy i zostało ukończone. Średni zakres ekspozycji na dawkę migalastatu dostępną w obrocie w wysokości 123 mg co drugi dzień u pacjentów, którzy ukończyli badanie AT1001-041 wynosiła 3,57 (±1,23) lat (n=85). Maksymalna ekspozycja wyniosła 5,6 lat.

Drugie badanie kliniczne OLE (AT1001-042) objęło pacjentów przeniesionych z badania OLE AT1001-041 lub bezpośrednio z badania III fazy ATTRACT. Średni zakres ekspozycji na dopuszczoną do obrotu dawkę preparatu Galafold wynoszącą 123 mg co drugi dzień u pacjentów biorących udział w tym badaniu, wyniósł 32,3 (±12,3) miesiąca (n=82). Maksymalny czas ekspozycji wyniósł 51,9 miesiąca.

Czynność nerek

W badaniu klinicznych u osób stosujących wcześniej ERT czynność nerek pozostawała stabilna przez okres do 18 miesięcy leczenia produktem Galafold. Średni wskaźnik zmiany eGFR_CKD-EPI w ujęciu rocznym wyniósł -0,40 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) w grupie przyjmującej Galafold w porównaniu z -1,03 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) w grupie ERT. Średni wskaźnik zmiany eGFR_CKD-EPI od wartości początkowej w ujęciu rocznym u pacjentów leczonych przez 30 miesięcy produktem Galafold wyniósł -1,72 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,653, -0,782; n=31).

W badaniu klinicznym osób niestosujących ERT i w przedłużeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby czynność nerek pozostawała stabilna przez maksymalnie 5 lat leczenia produktem Galafold. Średnio po 3,4 latach leczenia średni wskaźnik zmiany eGFR_CKD-EPI w ujęciu rocznym wynosił -0,74 ml/min/1,73 m² (95% CI: -1,89, 0,40, n=41). Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z kontrolą placebo.

Połączono dane dotyczące wskaźnika zmiany współczynnika eGFR_CKD-EPI w ujęciu rocznym uzyskane w przypadku uczestników niestosujących wcześniej ERT i uczestników stosujących wcześniej ERT, u których występowały wrażliwe mutacje. Wyniki wykazały, że czas trwania uzyskanej stabilizacji nerek wyniósł maksymalnie 8,6 lat przy corocznym badaniu tempa zmian. W przypadku pacjentów niestosujących wcześniej ERT, po upływie średniego czasu trwania wynoszącego 5,2 lat średni wskaźnik zmiany w ujęciu rocznym względem wartości w punkcie początkowym wyniósł -1,71 ml/min/1,73 m² (95% CI: -2,83, -0,60; n=47). W przypadku pacjentów stosujących wcześniej ERT, po upływie średniego czasu trwania wynoszącego 4,3 lat średni wskaźnik zmiany w ujęciu rocznym względem wartości w punkcie początkowym wyniósł -1,78 ml/min/1,73 m² (95% CI: -3,76, 0,20; n=49).

Wskaźnik masy lewej komory (LVMi)

W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT po 18 miesiącach leczenia produktem Galafold odnotowano istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05). Wartości wyjściowe wynosiły 95,3 g/m² dla grupy Galafold i 92,9 g/m² dla grupy ERT, a średnia zmiana LVMi w miesiącu 18 w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -6,6 (przedział ufności 95% CI: -11,0, -2,1; n=31) dla Galafold i -2,0 (przedział ufności 95% CI: -11,0, 7,0; n=13) dla ERT. Zmiana LVMi (g/m²) od wartości początkowej do 18. miesiąca u pacjentów z hipertrofią lewej komory (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m² i mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m²) wynosiła -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) dla Galafold i 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) dla ERT. Po 30 miesiącach leczenia produktem Galafold średnia zmiana LVMi od wartości początkowej wyniosła -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28), a średnia zmiana LVMi od wartości początkowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie początkowym wyniosła -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).

W badaniu klinicznym u osób nieotrzymujących wcześniej ERT Galafold spowodował istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05); średnia zmiana od wartości wyjściowej po upływie 18. do 24. miesięcy wynosiła 7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi po w 36. miesiącu w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) a w 48. miesiącu -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0, n=18). Średnia zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej po upływie 18 do 24 miesięcy u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m² lub mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m²) wyniosła -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi w 36. miesiącu względem wartości wyjściowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym wyniosła -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4) a w 48. miesiącu 33,1 (95% CI: -60,9, -5,4, n=4). Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem LVMi w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

W badaniach klinicznych z udziałem uczestników niestosujących wcześniej ERT i stosujących wcześniej ERT, po okresie obserwacji kontrolnej w ramach kontynuacyjnego badania klinicznego AT1001-042 prowadzonego metodą otwartej próby, średnia zmiana wartości LVMi względem wartości w punkcie początkowym badania AT1001-042 wyniosła, odpowiednio, 1,2 g/m² (95% CI: -5,3, 7,7; n=15) oraz -5,6 g/m² (95% CI: -28,5, 17,2; n=4) w przypadku pacjentów leczonych produktem Galafold przez średni okres wynoszący, odpowiednio, 2,4 i 2,9 lat (maksymalnie 4,0 lata i 4,3 roku).

Podłoże choroby

W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT poziom lizo-Gb₃ w osoczu nieznacznie się zwiększył, ale pozostawał niski u pacjentów z wrażliwymi mutacjami leczonymi produktem Galafold przez 30 miesięcy trwania badania. Stężenie lizo-Gb₃ w osoczu także pozostało niskie u pacjentów otrzymujących ERT przez okres do 18 miesięcy.

W badaniu klinicznym u osób nieleczonych ERT Galafold spowodował istotne statystycznie obniżenie stężenia lizo-Gb₃ w osoczu i inkluzje GL-3 w śródmiąższowych nerkowych naczyniach włosowatych u pacjentów z wrażliwymi mutacjami. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Galafold w etapie 1 wykazywali znamiennie statystycznie większe obniżenie (±SEM) średniego odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych (-0,25±0,10; -39%) w 6. miesiącu w porównaniu do placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w etapie 1, u których następnie zmieniono leczenie na Galafold w 6. miesiącu (etap 2) również wykazywali znamienne statystycznie obniżenie odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych w 12. miesiącu (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014). Zaobserwowano jakościowe obniżenie poziomu GL-3 w różnych typach komórek nerkowych: odpowiednio w podocytach, komórkach mezangialnych i komórkach śródbłonka kłębuszków nerkowych, w ciągu 12 miesięcy leczenia produktem Galafold.

Złożone punkty końcowe

W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT analiza złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia nerkowe, sercowe i mózgowo-naczyniowe albo zgon, wykazała, że częstość zdarzeń w grupie leczonej produktem Galafold wyniosła 29%, natomiast w grupie ERT - 44% w okresie 18 miesięcy. Częstość występowania zdarzeń u pacjentów leczonych produktem Galafold przez 30 miesięcy (32%) była podobna jak dla okresu 18 miesięcy.

Ocena efektów leczenia przez pacjentów - skala oceny objawów ze strony układu pokarmowego

W badaniu klinicznym u osób nieleczonych wcześniej ERT analiza skali oceny objawów ze strony układu pokarmowego wykazała, że leczenie produktem Galafold było związane ze znamienną statystycznie (p<0,05) poprawą w stosunku do placebo od punktu wyjściowego do 6. miesiąca w zakresie biegunki i w zakresie refluksu dla pacjentów z objawami w punkcie wyjściowym. Podczas przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby obserwowano znamienną statystycznie (p<0,05) poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie biegunki i niestrawności, z trendem do poprawy w zakresie zaparć.

Dzieci i młodzież

W badaniu AT1001-020, trwającym 1 rok, wieloośrodkowym badaniu fazy IIIb, prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, oceniano bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę (PK), farmakodynamikę (PD) i skuteczność migalastatu u 21 pacjentów nastoletnich (w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 45 kg) z chorobą Fabry’ego oraz z wrażliwymi mutacjami genu kodującego α-galaktozydazę A (GLA). Uczestnicy nie stosowali wcześniej enzymatycznej terapii zastępczej (enzyme replacement therapy, ERT) albo przerwali ERT na przynajmniej 14 dni przed badaniami przesiewowymi. Średnia liczba lat od rozpoznania choroby Fabry’ego wynosiła 9,6 (±4,25) roku.

Po 1 roku wyniki dotyczące skuteczności u młodzieży stosującej taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe, były zgodne w odniesieniu do parametrów nerkowych, sercowych i farmakodynamicznych, jak również oceny wyników leczenia przez pacjentów. Całkowita średnia (SD) zmiana eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m² (n=19). Całkowita średnia (SD) zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -3,9 (13,5) g/m² (n=18). Wartość LVMi uległa zmniejszeniu u 10 uczestników i zwiększeniu u 8 uczestników, jednak u wszystkich uczestników pozostała w granicach normy po 12 miesiącach. Wartość wyjściowa stężenia lizo-Gb₃ w osoczu wynosiła 12,00 mg/ml, a całkowita średnia (SD) zmiana wartości stężenia lizo-Gb₃ w osoczu względem wartości wyjściowej wynosiła -0,06 (32,9) (n=19). Zmniejszenie wartości stężenia lizo-Gb₃ w osoczu względem wartości wyjściowej zaobserwowano u uczestników nieleczonych wcześniej ERT (mediana wynosząca -2,23 ng/ml, n=9), a u uczestników leczonych wcześniej ERT utrzymywało się ono na ogół na tym samym poziomie (mediana wynosząca 0,54 ng/ml, n=10). Nie odnotowano znaczących zmian w ocenie wyników leczenia przez pacjentów.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Galafold w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Fabry`ego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna (AUC) dla pojedynczej doustnej dawki migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg lub pojedynczego, trwającego 2 godziny wlewu dożylnego w

dawce 150 mg wynosiła około 75%. Po podaniu jednorazowej dawki doustnej roztworu migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg czas do osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu wynosił około 3 godziny. Ekspozycja osoczowa na migalastat (AUC_0-∞) i C_max wykazywała u osób dorosłych proporcjonalny do dawki wzrost przy dawkach doustnych migalastatu chlorowodorku wynoszących od 50 mg do 1250 mg.

Migalastatu podawany z posiłkiem wysokotłuszczowym albo 1 godzinę przed podaniem wysokotłuszczowego lub lekkiego posiłku, albo 1 godzinę po lekkim posiłku, powodował znaczne zmniejszenie średniej całkowitej ekspozycji na migalastat wynoszące od 37% do 42% (AUC_0-∞) i zmniejszenie średniej maksymalnej ekspozycji na migalastat wynoszące od 15% do 40% (C_max) w porównaniu ze stanem na czczo (patrz punkt 4.2).

W porównaniu z przyjęciem pojedynczej dawki migalastatu z wodą spożycie kawy zawierającej około 190 mg kofeiny powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na migalastat (średnie zmniejszenie wartości AUC_0-∞ wynosiło 55% a średnie zmniejszenie wartości C_max – 60%). Szybkość wchłaniania (t_max) migalastatu nie różniła się istotnie w przypadku podania go z kofeiną w porównaniu z wodą. Nie obserwowano wpływu w przypadku przyjmowania migalastatu z naturalnymi (sacharoza) i sztucznymi (aspartam lub acesulfam K) środkami słodzącymi (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Dystrybucja

U zdrowych ochotników objętość dystrybucji (V_z/F) migalastatu po podaniu wzrastających pojedynczych dawek dobowych (od 25 do 675 mg migalastatu chlorowodorku) wynosiła od 77 do 133 l, co oznacza, że jest on dobrze dystrybuowany do tkanek i jest ona większa niż całkowita zawartość wody w organizmie (42 litry). Nie stwierdzono wykrywalnego wiązania z białkami osocza po podaniu [¹⁴C]-migalastatu chlorowodorku w zakresie stężeń od 1 do 100 μM.

Metabolizm

Na podstawie danych in vivo, migalastat jest substratem UGT, będącym mniej istotną drogą eliminacji. Migalastat nie jest substratem dla P-glikoproteiny (P-gP) in vitro i uznaje się za mało prawdopodobne, aby migalastat ulegał interakcjom między lekami z cytochromem P450. Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [¹⁴C]-migalastatu chlorowodorku wykazało, że 99% radioznakowanej dawki odzyskanej w osoczu składało się z migalastatu w niezmienionej postaci (77%) i 3 odwodornionych metabolitów sprzężonych z O-glukuronidem, M1 do M3 (13%). Około 9% całkowitej radioaktywności nie zostało określone.

Eliminacja

Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [¹⁴C]-migalastatu chlorowodorku wykazało, że około 77% radioznakowanej dawki odzyskano w moczu, w tym 55% zostało wydalone jako migalastat w postaci niezmienionej, a 5% jako łączne metabolity M1, M2 i M3. Około 3% całkowitej radioaktywności próbki pochodziło z nieokreślonych składników. Około 20% całkowitej radioznakowanej dawki zostało wydalone z kałem, przy czym migalastat w postaci niezmienionej był jedynym oznaczonym składnikiem.

Po podaniu wzrastających pojedynczych dawek doustnych (od 25 do 675 mg migalastatu chlorowodorku) nie stwierdzono tendencji do klirensu, CL/F). Dla dawki 150 mg CL/F wynosił około 11 do 14 l/h. Po podaniu tych samych dawek średni okres półtrwania eliminacji (t_1/2) wynosił około 3 do 5 godzin.

Populacje szczególne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których GFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>. W badaniu pojedynczej dawki dla produktu Galafold u osób bez choroby Fabry`ego z różnym stopniem niewydolności nerek ekspozycja wzrosła 4,3-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie metabolizmu i dróg wydalania nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby mogły wpływać na farmakokinetykę migalastatu.

Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Badania kliniczne produktu Galafold obejmowały niewielką liczbę pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Wpływ wieku oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej na podstawie klirensu osoczowego migalastatu u populacji badanej nieleczonej wcześniej ERT. Różnica klirensu między pacjentami z chorobą Fabry`ego w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat wynosiła 20%. Różnicy tej nie uznano za znamienną statystycznie.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę migalastatu scharakteryzowano u 20 uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała ≥45 kg) z chorobą Fabry’ego, którzy stosowali taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe (kapsułka zawierająca 123 mg migalastatu co drugi dzień) w ramach prowadzonego metodą otwartej próby badania fazy IIIb (AT1001-020).

Przeprowadzono symulację oceny równoważności biologicznej ekspozycji u uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) o masie ciała ≥45 kg, którzy przyjmowali 123 mg migalastatu co drugi dzień, w porównaniu z osobami dorosłymi stosującymi ten sam schemat dawkowania. Wyznaczona przy użyciu modelu wartość AUC_tau u uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) była zbliżona do ekspozycji u osób dorosłych.

Płeć

Charakterystyka farmakokinetyczna migalastatu nie różniła się znacząco u kobiet i u mężczyzn, ani wśród zdrowych ochotników, ani wśród pacjentów z chorobą Fabry`ego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne wskazują brak szczególnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań po podaniu dawek jednorazowych i wielokrotnych, z wyjątkiem przemijającej i w pełni odwracalnej niepłodności u samców szczurów związanej z leczeniem migalastatem. Niepłodność związaną z leczeniem migalastatem zgłaszano przy klinicznie istotnych wartościach ekspozycji. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne wyniki uzyskano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami. W badaniu toksyczności dla zarodków i płodów królików zaobserwowano efekty w postaci obumarcia zarodków i płodów, zmniejszenia średniej masy płodu, opóźnionego kostnienia i nieznacznego zwiększenia częstości występowania drobnych nieprawidłowości w obrębie układu szkieletowego, jedynie w przypadku dawek powodujących toksyczność dla matki.

W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków z komórek wyspowych trzustki u samców przy poziomie dawki 19-krotnie wyższym niż ekspozycja (AUC) przy dawce skutecznej klinicznie. Jest to częsty samoistnie powstający guz u samców szczurów karmionych ad libitum. Z powodu braku podobnych wyników dla samic, braku wyników w zestawie testów genotoksyczności czy w badaniu rakotwórczości na myszach Tg.rasH2 i niestwierdzenia zmian przednowotworowych w trzustce u gryzoni lub małp, to zjawisko u samców szczurów nie jest uważane za związane z leczeniem i jego znaczenie dla ludzi nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Skrobia żelowana (kukurydziana)

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

Indygokarmin (E132)

Tusz do nadruku

Szelak

Żelaza tlenek czarny

Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC / PCTFE / PVC/Al.

Wielkość opakowania 14 kapsułek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amicus Therapeutics Europe Limited

Block 1, Blanchardstown Corporate Park

Ballycoolin Road

Blanchardstown, Dublin

D15 AKK1

Irlandia

Tel.: +353 (0) 1 588 0836

Faks: +353 (0) 1 588 6851

e-mail: info@amicusrx.co.uk

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1082/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 maja 2016 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lutego 2021 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.