PHEBURANE – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

PHEBURANE 483 mg/g granulat

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy gram granulatu zawiera 483 mg fenylomaślanu sodu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy gram fenylomaślanu sodu zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu oraz 768 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Granulat.

Granulat koloru od białego do białawego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

PHEBURANE jest wskazany jako leczenie wspomagające w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej.

Lek ten jest wskazany u wszystkich pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Lek jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem PHEBURANE powinien nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Dawkowanie

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju.

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

• 450 - 600 mg/kg mc./dobę dla noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż

  20 kg

• 9,9 - 13,0 g/m² pc./dobę dla dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę.

Monitorowanie leczenia

Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być utrzymywane w prawidłowym zakresie. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1000 µmol/l.

Zalecenia dietetyczne

PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m² pc./dobę.

U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4-0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8-15,4 g/m² pc./dobę.

Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, produkt PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Sposób podawania

PHEBURANE należy podawać doustnie. Ze względu na powolne rozpuszczanie granulatu PHEBURANE, nie należy go podawać za pomocą zgłębnika nosowo-żołądkowego lub gastrostomijnego.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). Granulat można połykać bezpośrednio, popijając napojem (takim jak woda, soki owocowe lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka) lub można wysypać na łyżkę z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy); w takim wypadku ważne jest szybkie ich spożycie, aby smak leku został skutecznie zamaskowany.

Dawka leku PHEBURANE jest wyrażona w gramach fenylomaślanu sodu. W zestawie znajduje się skalibrowana łyżka miarowa. Umożliwia ona dozowanie do 3 g fenylomaślanu sodu z wykorzystaniem podziałki co 250 mg.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawartość klinicznie istotnych elektrolitów

• PHEBURANE zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawkę dobową. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu PHEBURANE u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami.
• Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem.

Uwagi ogólne

• Nawet w czasie leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna.
• Lek PHEBURANE nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

• Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu w 20 gramach fenylomaślanu sodu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
• PHEBURANE to produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie uwzględnić u pacjentów stosujących dietę niskosodową.
• Ten produkt leczniczy zawiera 768 mg sacharozy na gram fenylomaślanu sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Pheburane jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3.). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Stosowanie produktu PHEBURANE w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak jest dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych z zastosowaniem fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, uważa się przy tym, że 78% tych przypadków nie miało związku z fenylomaślanem sodu.

Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane są wymienione w tabeli poniżej, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie fenylomaślanu sodu (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki z brakiem łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną przerwania leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg mc.). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego.

Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii.

W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, różne leki wpływające na przewód pokarmowy oraz metabolizm, kod ATC: A16AX03.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu jest prolekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molarnym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy. Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych.

U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie, w tym u kobiet będących heterozygotami dla niedoboru karbamoilotransferazy ornitynowej, którzy przebyli epizod encefalopatii hiperamonemicznej, a następnie byli długotrwale leczeni dietą z ograniczeniem spożycia białka i otrzymywali fenylomaślan sodu, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. U większości tych pacjentów iloraz inteligencji badany w testach mieścił się w zakresie pomiędzy przeciętnym ilorazem inteligencji a granicą opóźnienia umysłowego. Ich funkcje poznawcze pozostawały względnie niezmienione w trakcie leczenia fenylomaślanem. Mało prawdopodobne jest ustąpienie istniejących wcześniej zaburzeń neurologicznych w trakcie leczenia, a u niektórych pacjentów może nadal postępować pogorszenie stanu neurologicznego.

Podawanie produktu PHEBURANE może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotropowa transplantacja wątroby.

Dzieci i młodzież

Dawniej zaburzenia cyklu mocznikowego, które pojawiły się już w okresie noworodkowym, niemal zawsze kończyły się śmiercią w pierwszym roku życia, nawet jeśli stosowano dializy otrzewnowe i podawano niezbędne aminokwasy lub ich odpowiedniki niezawierające azotu. Po zastosowaniu hemodializy, wykorzystaniu alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu oraz fenylooctan sodu), ograniczeniu spożycia białka, a także, w niektórych przypadkach, suplementacji aminokwasów, współczynnik przeżycia noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła w przebiegu epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej. U pacjentów, u których choroba wystąpiła w okresie noworodkowym, odnotowano wysoki wskaźnik upośledzenia umysłowego.

U pacjentów zdiagnozowanych w okresie ciąży i poddanych leczeniu przed wystąpieniem encefalopatii hiperamonemicznej, wskaźnik przeżycia wyniósł 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentów stwierdzono później upośledzenie funkcji poznawczych oraz inne zaburzenia neurologiczne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wiadomo, że fenylomaślan utlenia się do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą i tworzy fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest także hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i we krwi.

Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu krwi i moczu określono na czczo u zdrowych osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu, a także u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatią oraz marskością wątroby, którym podano doustnie dawki pojedyncze i wielokrotne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Zbadano także właściwości fenylomaślanu oraz jego metabolitów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po podaniu we wlewie dożylnym fenylomaślanu sodu (do 2 g/m² pc.) lub fenylooctanu.

Wchłanianie

Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu oznaczalne stężenia fenylomaślanu w osoczu krwi były wykrywane 15 minut po podaniu dawki. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił 1 godzinę, a średnie maksymalne stężenie wynosiło 195 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,8 godziny.

Nie jest znany wpływ pokarmu na wchłanianie.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg.

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu stężenia fenylooctanu oraz fenyloacetyloglutaminy w osoczu krwi były wykrywane odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, natomiast średnie maksymalne stężenie wynosiło odpowiednio 45,3 i 62,8 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.

Badania z podaniem dożylnym dużych dawek fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę, charakteryzującą się wysycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy. Podawanie wielokrotnych dawek fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu.

U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią, którym podawano różne dawki fenylomaślanu (300 - 650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech pacjentów z marskością wątroby (z 6), którym podawano doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż te, które uzyskano po podaniu pierwszej dawki.

U zdrowych ochotników wykryto różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu oraz fenylooctanu (AUC i C_max były o około 30-50% większe u kobiet). W przypadku fenyloacetyloglutaminy podobne różnice nie występowały. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu oraz wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji.

Wydalanie

Około 80-100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego – fenyloacetyloglutaminy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Narażenie młodych szczurów w okresie płodowym na kontakt z octanem fenylu (aktywnym metabolitem fenylomaślanu) powodowało powstawanie zmian w komórkach piramidowych kory mózgowej; kolce dendrytyczne były dłuższe i cieńsze niż zwykle, a ich liczba była zmniejszona (patrz punkt 4.6).

Gdy podawano podskórnie duże dawki (190–474 mg/kg) octanu fenylu młodym szczurom, zaobserwowano zmniejszone namnażanie się neuronów i ich zwiększoną utratę, jak również zmniejszenie się mieliny ośrodkowego układu nerwowego. Dojrzewanie synaps mózgowych było opóźnione, a liczba działających zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu (patrz punkt 4.6).

Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach na mutagenność, tj. teście Amesa oraz teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują na to, że fenylomaślan sodu nie wywołał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują na to, że fenylomaślan sodu podawany szczurom w dawkach toksycznych i nietoksycznych nie powodował żadnego działania klastogennego (badanie po 24 i 48 godzinach po podaniu doustnie pojedynczej dawki 878 do 2800 mg/kg mc.).

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości fenylomaślanu sodu oraz jego wpływu na płodność.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Granulki cukrowe (sacharoza i skrobia kukurydziana)

Hypromeloza

Etyloceluloza

Makrogol 1500

Powidon K25

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po pierwszym otwarciu opakowania zużyć w ciągu 45 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie dotyczy.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE z zabezpieczeniem przed odkręceniem przez dziecko oraz ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierająca 174 g granulatu.

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę.

Do opakowania dołączona jest skalibrowana łyżka miarowa.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Jeśli granulki zostaną wymieszane z jedzeniem lub płynem, ważne jest, aby przyjąć je natychmiast po wymieszaniu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/822/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 lipca 2013 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 marca 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 350 mg fenylomaślanu sodu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny

Każdy gram fenylomaślanu sodu zawiera 5,7 mg aspartamu i 124 mg (5,4 mmol) sodu.

Polewa o smaku czarnej porzeczki

Każda kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego płyn.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

PHEBURANE jest wskazany jako lek wspomagający w przewlekłym leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego, obejmujących niedobory syntetazy karbamylofosforanowej, transkarbamylazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej.

Ten produkt leczniczy jest wskazany u wszystkich pacjentów z noworodkową postacią choroby (całkowite niedobory enzymów, ujawniające się w ciągu pierwszych 28 dni życia). Jest również wskazany u pacjentów z późną postacią choroby (częściowe niedobory enzymów, ujawniające się po pierwszym miesiącu życia), u których w przeszłości występowała encefalopatia hiperamonemiczna.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem PHEBURANE powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego.

Dawkowanie

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji białka przez pacjenta i dziennego spożycia białka niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi:

• 450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż

  20 kg.

• 9,9–13 g/m² pc./dobę u dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę.

Monitorowanie leczenia

Stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny i białek w osoczu powinny być utrzymywane w granicach normy. Stężenie glutaminy w osoczu należy utrzymywać na poziomie poniżej 1000 μmol/l.

Zalecenia dietetyczne

PHEBURANE należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny.

U pacjentów, u których zdiagnozowano w okresie noworodkowym niedobór syntetazy karbamoilofosforanowej lub transkarbamylazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m² pc./dobę.

U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4–0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8–15,4 g/m²pc./dobę.

Jeśli wskazana jest suplementacja kaloryczna, zalecany jest produkt bezbiałkowy.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Ponieważ w metabolizmie i wydalaniu fenylomaślanu sodu biorą udział wątroba i nerki, PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

Dzieci i młodzież

Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu u dzieci i młodzieży, zgodnie z doświadczeniem klinicznym wynosi:

• 450–600 mg/kg mc./dobę u noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała poniżej 20 kg.
• 9,9–13 g/m²pc./dobę u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg.

Sposób podawania

Roztwór doustny PHEBURANE jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci).

Dołączona jest strzykawka dozująca z wciskanym adapterem do butelek (ang. press in bottle adapter, PIBA) umożliwiająca dokładne odmierzenie przepisanej dawki roztworu doustnego. PIBA umożliwia podłączenie strzykawki dozującej do butelki i dozowanie roztworu doustnego PHEBURANE.

Do odmierzania dawki roztworu doustnego PHEBURANE należy używać wyłącznie strzykawki dozującej dostarczonej z roztworem doustnym Pheburane. Do podawania roztworu doustnego PHEBURANE nie należy używać żadnych innych urządzeń/łyżek/strzykawek.

Strzykawkę wyskalowano w gramach fenylomaślanu sodu (od 0,5 g do 3 g fenylomaślanu sodu).

Roztwór doustny PHEBURANE można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny.

Instrukcje dotyczące podawania doustnego i podawania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny znajdują się w punkcie 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawartość ważnych klinicznie elektrolitów

• Każdy gram fenylomaślanu sodu (2,86 ml roztworu doustnego PHEBURANE) zawiera

  124 mg (5,4 mmola) sodu. Maksymalna dawka dobowa fenylomaślanu sodu wynosi 20 g (57,14 ml roztworu doustnego PHEBURANE), co daje odpowiednią ilość: 2,5 g (108 mmol) sodu na 20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maksymalną dawką dobową. Dlatego PHEBURANE należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek oraz w stanach klinicznych, w których występuje zatrzymanie sodu z obrzękiem.

• Podczas leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może powodować utratę potasu z moczem.

Uwagi ogólne

• Nawet podczas leczenia u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia

  hiperamonemiczna.

• Nie zaleca się stosowania roztworu doustnego PHEBURANE w leczeniu ostrej hiperamonemii, która jest stanem nagłym.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

PHEBURANE 350 mg/ml roztwór doustny

• Ten produkt leczniczy zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu na gram dawki fenylomaślanu sodu, co odpowiada 6,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

  Maksymalna dawka dobowa tego produktu leczniczego zawiera 2,5 g sodu, co odpowiada 125% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Roztwór doustny PHEBURANE jest uważany za produkt o wysokiej zawartości sodu. Należy to szczególnie wziąć pod uwagę u osób na diecie niskosodowej.

• Ten produkt leczniczy zawiera 5,7 mg aspartamu na gram dawki fenylomaślanu sodu.

  Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania. Brak nieklinicznych i klinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu (E951) u niemowląt w wieku poniżej 12 tygodni.

Polewa o smaku czarnej porzeczki

Jedna kropla polewy o smaku czarnej porzeczki zawiera 26,55 mg glikolu propylenowego.

Przed podaniem polewy smakowej dziecku w wieku poniżej 4 tygodni należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie przez nerki produktu sprzęgania fenylomaślanu sodu. Opublikowano doniesienia o hiperamonemii wywołanej przez haloperydol i walproinian. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek organizmu, a tym samym zwiększać stężenie amoniaku w osoczu. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania fenylomaślanu sodu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.

Karmienie piersią

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Produkt PHEBURANE jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie ma dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

PHEBURANE wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 78% tych zdarzeń niepożądanych uznano za niezwiązane z fenylomaślanem sodu.

Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli wymieniono wszystkie działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Opis wybranych działań niepożądanych

Prawdopodobny przypadek toksycznej reakcji na fenylomaślan sodu (450 mg/kg/dobę) odnotowano u 18-letniej pacjentki z anoreksją, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna związana z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki, z wyjątkiem epizodów nawracającego zapalenia trzustki, które ostatecznie doprowadziły do przerwania leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Jeden przypadek przedawkowania wystąpił u 5-miesięcznego niemowlęcia po przypadkowym podaniu pojedynczej dawki 10 g (1370 mg/kg). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 godzin po leczeniu objawowym.

Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazywał neurotoksyczność ograniczającą dawkę po podaniu dożylnym w dawkach do 400 mg/kg/dobę. Objawami neurotoksyczności były głównie senność, zmęczenie i zawroty głowy. Rzadziej występującymi objawami były: splątanie, ból głowy, zaburzenia smaku, niedosłuch, dezorientacja, zaburzenia pamięci i zaostrzenie wcześniej istniejącej neuropatii.

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i zastosować środki wspomagające. Korzystna może być hemodializa lub dializa otrzewnowa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX03.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Fenylomaślan sodu jest prolekiem i jest szybko metabolizowany do fenylooctanu. Fenylooctan jest aktywnym metabolicznie związkiem, który łączy się z glutaminą poprzez acetylację, tworząc fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Pod względem molowym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego można oszacować, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy. W konsekwencji fenylomaślan sodu zmniejsza podwyższone stężenie amoniaku i glutaminy w osoczu u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego. Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyniku klinicznego.

U pacjentów, u których niedobór enzymów ujawnił się w późniejszym okresie, w tym kobiet heterozygotycznych pod względem niedoboru transkarbamylazy ornityny, którzy wyzdrowieli z encefalopatii hiperamonemicznej, a następnie byli długotrwale leczeni fenylomaślanem sodu i stosowali dietę z ograniczeniem spożycia białka, wskaźnik przeżycia wyniósł 98%. Większość badanych pacjentów miała IQ w zakresie od średniego do niskiego średniego/granicznego opóźnienia umysłowego. Ich sprawność poznawcza pozostawała względnie stabilna podczas terapii fenylomaślanem. Jest mało prawdopodobne, aby w trakcie leczenia doszło do ustąpienia wcześniej istniejących zaburzeń neurologicznych, a u niektórych pacjentów pogorszenie stanu neurologicznego może się utrzymywać.

Podawanie roztworu doustnego PHEBURANE może być konieczne przez całe życie, chyba że przeprowadzona zostanie ortotopowa transplantacja wątroby.

Dzieci i młodzież

Wcześniej zaburzenia cyklu mocznikowego występujące u noworodków prawie zawsze kończyły się zgonem w pierwszym roku życia, nawet w przypadku leczenia dializą otrzewnową i niezbędnymi aminokwasami lub ich analogami niezawierającymi azotu. W przypadku stosowania hemodializy, stosowania alternatywnych dróg wydalania nadmiaru azotu (fenylomaślan sodu, benzoesan sodu i fenylooctan sodu), ograniczenia spożycia białka, a w niektórych przypadkach suplementacji aminokwasów niezbędnych, wskaźnik przeżycia u noworodków zdiagnozowanych po urodzeniu (ale w ciągu pierwszego miesiąca życia) zwiększył się do prawie 80%, przy czym większość zgonów wystąpiła podczas epizodu ostrej encefalopatii hiperamonemicznej. U pacjentów z noworodkową postacią choroby odnotowano wysoką częstość występowania upośledzenia umysłowego.

U pacjentek zdiagnozowanych podczas ciąży i leczonych przed wystąpieniem jakiegokolwiek epizodu encefalopatii hiperamonemicznej wskaźnik przeżycia wynosił 100%, ale nawet u wielu spośród tych pacjentek występowało później upośledzenie funkcji poznawczych lub inne zaburzenia neurologiczne.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wiadomo, że fenylomaślan jest utleniany do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą, tworząc fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest również hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i krwi.

Stężenia fenylomaślanu i jego metabolitów w osoczu i moczu oznaczano u zdrowych dorosłych na czczo, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 5 g fenylomaślanu sodu oraz u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego, hemoglobinopatiami i marskością wątroby otrzymujących pojedyncze i wielokrotne dawki doustne do 20 g/dobę (badania niekontrolowane). Rozmieszczenie fenylomaślanu i jego metabolitów badano również u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe po dożylnym wlewie fenylomaślanu sodu (do 2 g/m² pc.) lub fenylooctanu.

Wchłanianie

Fenylomaślan jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo. W warunkach po posiłku w otwartym badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką (CPA 537-21), po podaniu pojedynczej dawki doustnej 5 g fenylomaślanu sodu, w postaci roztworu doustnego, po 10 minutach od podania wykryto w osoczu oznaczalne stężenia fenylomaślanu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił 0,5 godziny, a średnie stężenie maksymalne wynosiło 150,44 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 0,63 godziny.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg.

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dawki 5 g fenylomaślanu sodu w postaci granulatu, oznaczalne stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu wykryto odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, a średnie stężenie maksymalne wynosiło odpowiednio 45,3 i 62,8 μg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano odpowiednio na 1,3 i 2,4 godziny.

Badania z dużymi dawkami dożylnymi fenylooctanu wykazały nieliniową farmakokinetykę charakteryzującą się nasycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy. Wielokrotne podawanie fenylooctanu prowadziło do indukcji klirensu.

U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatiami otrzymujących różne dawki fenylomaślanu (300–650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech z sześciu pacjentów z marskością wątroby, którzy otrzymali doustnie wielokrotne dawki fenylomaślanu sodu (20 g/dobę w trzech dawkach), wykazano utrzymujące się stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia, które były pięciokrotnie większe niż osiągnięte po pierwszej dawce.

U zdrowych ochotników stwierdzono zależne od płci różnice w parametrach farmakokinetycznych fenylomaślanu i fenylooctanu (AUC i C_max o około 30–50% większe u kobiet), ale nie fenyloacetyloglutaminy. Może to być spowodowane lipofilnością fenylomaślanu sodu i wynikającymi z tego różnicami w objętości dystrybucji.

Eliminacja

Około 80–100% produktu leczniczego jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci produktu sprzężonego, fenyloacetyloglutaminy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Prenatalna ekspozycja młodych szczurów na fenylooctan (aktywny metabolit fenylomaślanu) spowodowała zmiany w komórkach piramidowych kory mózgowej; kolce dendrytyczne były dłuższe i cieńsze niż normalnie, a ich liczba była zmniejszona (patrz punkt 4.6).

Po podskórnym podaniu dużych dawek fenylooctanu (190–474 mg/kg) młodym szczurom obserwowano zmniejszoną proliferację i zwiększoną utratę neuronów, a także zmniejszenie mieliny OUN. Dojrzewanie synaps mózgowych było opóźnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu (patrz punkt 4.6).

Fenylomaślan sodu nie wykazywał żadnego działania mutagennego w 2 testach mutagenności, tj. teście Amesa i teście mikrojądrowym. Wyniki wskazują, że fenylomaślan sodu nie wywoływał działania mutagennego w teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez niej. Wyniki testu mikrojądrowego wskazują, że fenylomaślan sodu nie powodował żadnego działania klastogennego u szczurów leczonych dawkami toksycznymi i nietoksycznymi (badanie po 24 i 48 godzinach po pojedynczym podaniu doustnym dawek od 878 do 2800 mg/kg).

Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości i wpływu na płodność fenylomaślanu sodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Roztwór doustny

Woda oczyszczona

Aspartam (E951)

Sukraloza

Glicerol

Hydroksyetyloceluloza

Polewy smakowe

Polewa o smaku czarnej porzeczki

Aromat czarnej porzeczki i mięty, zawiera glikol propylenowy (E1520).

Polewa o smaku cytrynowo-miętowym

Aromat cytrynowy i miętowy.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Roztwór doustny

Nieotwarta butelka: 3 lata

Po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego zawierająca 100 ml, zamknięta plastikową zakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci.

Istnieją 2 rodzaje opakowań, a mianowicie opakowanie z polewami i opakowanie bez polew

Każde opakowanie zawiera:

• Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 100 ml roztworu doustnego PHEBURANE,
• Jedna strzykawka dozująca w zakresie od 0,5 g do 3 g z podziałką co 0,25 z dołączonym adapterem butelki (PIBA). Podziałka strzykawki dozującej odzwierciedla gramy fenylomaślanu sodu.

Opakowanie z polewą dodatkowo zawiera:

• Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 3 ml polewy o smaku cytrynowo-miętowym.
• Jedna butelka ze szkła oranżowego zawierająca 3 ml polewy o smaku czarnej porzeczki.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Roztwór doustny PHEBURANE jest gotowy do użycia.

Podawanie doustne

1. 1. Butelkę z roztworem doustnym PHEBURANE należy otworzyć, naciskając zakrętkę i przekręcając ją w lewo;
2. 2. Strzykawka dozująca z oznakowaniem CE jest przymocowana do adaptera butelki;
3. 3. Adapter butelki należy umieścić/wepchnąć do szyjki otwartej butelki, gdy strzykawka znajduje się w niej;
4. 4. Butelkę należy odwrócić;
5. 5.

   Należy pobrać z butelki wymaganą dawkę roztworu doustnego PHEBURANE (patrz punkt

   4.2) (w ilości odpowiadającej liczbie gramów fenylomaślanu sodu zgodnie z zaleceniami i zgodnie z ilością podawaną z odpowiednim posiłkiem) za pomocą strzykawki dozującej;

6. 6. Strzykawkę dozującą z produktem PHEBURANE należy odłączyć od adaptera butelki, a następnie odmierzoną ilość roztworu doustnego PHEBURANE należy przelać ze strzykawki dozującej do szklanki zawierającej co najmniej 20 ml wody;
7. 7. Roztwór doustny PHEBURANE ma neutralny smak. Aby poprawić smak, do zawartości szklanki wody można dodać jedną kroplę preferowanej polewy smakowej; zamieszać delikatnie, a następnie spożyć (jeśli jedna kropla polewy smakowej nie zapewni intensywności smaku, pacjent może użyć 2 kropli). Roztwór z polewą o smaku cytrynowo-miętowym ma mniejszą lepkość niż z polewą o smaku czarnej porzeczki, co może prowadzić do dodania więcej niż 2 kropli. Dlatego zaleca się dokładne odmierzenie polewy o smaku cytrynowo-miętowym i upewnienie się, że dodano tylko jedną kroplę.
8. 8. Butelkę z roztworem doustnym PHEBURANE należy zamknąć, bez wyjmowania adaptera butelki umieszczonego w szyjce butelki.

Przygotowanie do podania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny

Roztwór doustny PHEBURANE można podawać za pomocą rurek o średnicy 2 mm (7–8 French) i większej.

U pacjentów, którzy muszą otrzymywać fenylomaślan sodu stale lub o określonych porach w ciągu doby (np. w nocy) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub zgłębnik/przycisk gastrostomijny, drogi te mogą być stosowane do podawania roztworu doustnego PHEBURANE zgodnie z poniższymi instrukcjami:

1. 1. Należy postępować zgodnie z powyższymi krokami od 1 do 5 procedury podawania doustnego;
2. 2. Roztwór doustny PHEBURANE jest gotowy do użycia i nie jest konieczne rozcieńczanie;
3. 3. W przypadku stosowania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy/gastrostomijny nie należy dodawać polewy smakowej;
4. 4. Końcówkę strzykawki wypełnionej produktem leczniczym należy umieścić na końcówce zgłębnika nosowo-żołądkowego/gastrostomijnego;
5. 5.

   Należy użyć tłoka strzykawki dozującej w celu podania dawki roztworu doustnego

   PHEBURANE do zgłębnika nosowo-żołądkowego/gastrostomijnego;

6. 6. Po podaniu zgłębnik należy przepłukać jednokrotnie odpowiednią ilością letniej wody i pozostawić do osuszenia. W przypadku osób dorosłych należy użyć 20 ml letniej wody. W przypadku dzieci o masie ciała poniżej 20 kg i noworodków należy użyć 3 ml wody.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Holandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/822/006

EU/1/13/822/007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31 lipca 2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 marca 2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.