Cuprior 150 mg tabletki powlekane – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cuprior 150 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg trientyny w postaci trientyny tetrachlorowodorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Żółte, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 16 mm x 8 mm, z linią podziału po obu stronach.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cuprior jest przeznaczony do leczenia choroby Wilsona u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku ≥ 5 lat nietolerujących terapii D-penicylaminą.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać jedynie lekarz specjalista mający doświadczenie w leczeniu choroby Wilsona.

Dawkowanie

Dawka początkowa odpowiada na ogół najmniejszej dawce z zakresu, a następnie dawkę należy dostosować zależnie od odpowiedzi klinicznej pacjenta (patrz punkt 4.4).

Dorośli

Zalecana dawka wynosi od 450 mg do 975 mg (3 do 6 i pół tabletki powlekanej) na dobę w 2 do 4 dawkach podzielonych.

Dzieci i młodzież

Dawka początkowa dla dzieci i młodzieży jest niższa niż w przypadku osób dorosłych i zależy od wieku oraz można ją obliczyć na podstawie masy ciała. Dawkę należy następnie dostosować zależnie od odpowiedzi klinicznej dziecka (patrz punkt 4.4).

Dzieci ≥ 5 lat

Dawka wynosi na ogół od 225 mg do 600 mg na dobę (1 i pół tabletki do 4 tabletek powlekanych) w 2 do 4 dawkach podzielonych.

Dzieci i młodzież (od ≥5 do 18 lat)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trientyny u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Ta postać farmaceutyczna nie jest odpowiednia do podawania dzieciom w wieku poniżej 5 lat.

Zalecane dawki produktu leczniczego Cuprior podano w mg trientyny - zasady (tzn. nie w mg tetrachlorowodorku trientyny).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Nie ma konieczności specjalnej modyfikacji dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Cuprior przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać popijając wodą. Tabletkę powlekaną z linią podziału w razie konieczności można podzielić na pół, aby umożliwić dokładniejsze dawkowanie lub ułatwić podawanie.

Ważne jest, aby podawać Cuprior na pusty żołądek, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku i w odstępie co najmniej godziny od innego produktu leczniczego, pokarmu lub mleka (patrz punkt 4.5).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany terapii u pacjenta z innego produktu trientyny, ponieważ dawki podane w przeliczeniu na trientynę – zasadę mogą nie odpowiadać dotychczasowym dawkom (patrz punkt 4.2).

Trientyna jest środkiem chelatującym, który, jak stwierdzono, obniża stężenie żelaza w surowicy. W przypadku niedokrwistości z niedoboru żelaza może być konieczne przyjmowanie suplementów żelaza. Należy je podawać o innej porze (patrz punkt 4.5).

Nie jest zalecane łączenie trientyny z cynkiem. Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat ich jednoczesnego stosowania i nie można podać szczegółowych zaleceń odnośnie do dawkowania.

Zgłaszano reakcje toczniopodobne u pacjentów leczonych wcześniej D-penicylaminą, u których następnie stosowano trientynę, nie można jednak ustalić, czy istnieje związek przyczynowy z trientyną.

Kontrolowanie pacjentów

Pacjenci przyjmujący Cuprior powinni pozostawać pod regularnym nadzorem lekarskim i należy ich obserwować pod względem odpowiedniego ograniczenia objawów i stężeń miedzi w celu zoptymalizowania dawki (patrz punkt 4.2).

Leczenie podtrzymujące ma na celu utrzymanie stężeń wolnej miedzi w surowicy w dopuszczalnych granicach. Najbardziej wiarygodnym wskaźnikiem monitorowania terapii jest oznaczenie stężenia wolnej miedzi w surowicy, które oblicza się jako różnicę między miedzią całkowitą i miedzią związaną z ceruloplazminą (prawidłowe stężenie wolnej miedzi w surowicy wynosi zwykle od 100 do 150 mikrogramów/l).

W trakcie terapii można wykonać pomiar wydalania miedzi z moczem. Z uwagi na to, że terapia chelatująca prowadzi do wzrostu stężenia miedzi w moczu, może on nie być/nie będzie dokładnym odzwierciedleniem nadmiernego obciążenia miedzią w organizmie, ale może być przydatnym miernikiem przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia.

Na początku terapii chelatującej może nastąpić pogorszenie objawów klinicznych, w tym pogorszenie pod względem neurologicznym, z uwagi na nadmiar wolnej miedzi w surowicy w trakcie początkowej reakcji na leczenie. Wymagane jest uważne kontrolowanie w celu zoptymalizowania dawki lub modyfikacji leczenia w razie konieczności.

Szczególne grupy pacjentów

Nadmierne stosowanie leku wiąże się z ryzykiem niedoboru miedzi. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia oznak nadmiernego stosowanie leku, zwłaszcza w przypadku zmiany zapotrzebowania na miedź, na przykład w ciąży (patrz punkt 4.6) i u dzieci, u których utrzymanie odpowiedniego stężenia miedzi jest niezbędne dla zapewnienia prawidłowego wzrostu i rozwoju umysłowego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek przyjmujący trientynę powinni pozostawać pod systematycznym nadzorem lekarskim i należy ich obserwować pod względem odpowiedniego ograniczenia objawów i stężeń miedzi. U tych pacjentów zalecane jest także uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Sód

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Stwierdzono, że trientyna obniża stężenie żelaza w surowicy, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia jego wchłaniania, może więc być konieczne stosowanie suplementów żelaza. Z uwagi na to, że żelazo i trientyna mogą wzajemnie hamować swoje wchłanianie, suplementy żelaza należy przyjmować po upływie co najmniej dwóch godzin od podania trientyny.

Ponieważ trientyna źle wchłania się po podaniu doustnym a główny mechanizm działania wymaga ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.1), ważne jest, aby podawać tabletki powlekane na pusty żołądek, co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku oraz w odstępie co najmniej godziny od innego produktu leczniczego, pokarmu lub mleka (patrz punkt 4.2). Zwiększa to wchłanianie trientyny i zmniejsza prawdopodobieństwo wiązania produktu leczniczego z metalami w układzie pokarmowym. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących interakcji z pokarmami, a zatem zakres wpływu pokarmu na ogólnoustrojową ekspozycję na trientynę jest nieznany.

Pomimo braku dowodów na to, że środki zobojętniające kwasy zawierające wapń i magnez zmieniają skuteczność trientyny, dobrą praktyką jest podawanie ich oddzielnie.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących stosowania trientyny u kobiet w okresie ciąży.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość, który prawdopodobnie był wynikiem niedoboru miedzi wywołanego przez trientynę (patrz punkt 5.3).

Cuprior powinien być stosowany u kobiet w ciąży po starannym rozważeniu korzyści w porównaniu z ryzykiem leczenia u danej pacjentki. Czynniki, które należy uwzględnić, obejmują ryzyko związane z samą chorobą, ryzyko dostępnych terapii alternatywnych i ewentualne działania teratogenne trientyny (patrz punkt 5.3).

Ponieważ miedź jest niezbędna do prawidłowego wzrostu i rozwoju umysłowego, konieczna może być modyfikacja dawki, by nie doszło do niedoboru miedzi u płodu i istotna jest uważna obserwacja pacjentki (patrz punkt 4.4).

Pacjentki w ciąży należy bardzo dokładnie kontrolować w celu wykrycia ewentualnych nieprawidłowości u płodu i oceny stężeń miedzi w surowicy matki przez cały okres ciąży. Dawkę trientyny należy dostosować w celu utrzymania stężeń miedzi w surowicy w prawidłowym zakresie.

W razie konieczności, u dzieci urodzonych przez matki leczone trientyną należy obserwować stężenia miedzi w surowicy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy trientyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię produktem leczniczym Cuprior, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie wiadomo, czy trientyna ma wpływ na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Cuprior nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z trientyną są nudności. W trakcie leczenia może wystąpić ciężka niedokrwistość z niedoboru żelaza i ciężkie zapalenie okrężnicy.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zgłaszano w związku ze stosowaniem trientyny w leczeniu choroby Wilsona.

Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano sporadyczne przypadki przedawkowania trientyny. W przypadkach, w których przyjęto do 20 g trientyny – zasady, nie odnotowano widocznych działań niepożądanych. Znaczne przedawkowanie po spożyciu 40 g trientyny – zasady prowadziło do samoograniczających się zawrotów głowy i wymiotów, w przypadku których nie odnotowano żadnych innych następstw klinicznych ani istotnych nieprawidłowości wyników badań biochemicznych.

Nie ma odtrutki na ostre przedawkowanie trientyny.

Długotrwałe nadmierne leczenie (ang. over treatment) może doprowadzić do niedoboru miedzi i odwracalnej niedokrwistości syderoblastycznej. Nadmierne leczenie i nadmierne wydalanie miedzi można monitorować z wykorzystaniem wartości wydalania miedzi w moczu i miedzi niezwiązanej z ceruloplazminą. Wymagane jest uważne kontrolowanie w celu zoptymalizowania dawki lub modyfikacji leczenia w razie konieczności (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX12.

Mechanizm działania

Trientyna jest środkiem chelatującym miedź, którego zasadniczy mechanizm działania polega na eliminacji wchłoniętej miedzi z organizmu poprzez utworzenie trwałego kompleksu, który jest następnie eliminowany poprzez wydalanie z moczem. Trientyna może także chelatować miedź w układzie pokarmowym i w ten sposób hamować wchłanianie miedzi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie trientyny po podaniu doustnym jest u pacjentów z chorobą Wilsona małe i zmienne. Profil farmakokinetyczny produktu leczniczego Cuprior oceniano po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 450 mg, 600 mg i 750 mg trientyny zdrowym kobietom i mężczyznom. Stężenia trientyny w osoczu szybko wzrastały po podaniu, z medianą najwyższego stężenia osiąganą po 1,25 do 2 godzin. Następnie stężenie trientyny w osoczu zmniejszało się w sposób wielofazowy, początkowo szybko, po czym następowała faza wolniejszej eliminacji. Ogólny profil farmakokinetyczny u mężczyzn i kobiet był zbliżony, chociaż u mężczyzn występowały wyższe stężenia trientyny.

Dystrybucja

Wiadomo niewiele na temat dystrybucji trientyny w narządach i tkankach.

Metabolizm

Trientyna jest acetylowana do dwóch głównych metabolitów, N(1)-acetylotrietylenotetraminy (MAT) i N(1),N(10)-diacetylotrietylenotetraminy (DAT). MAT może także przyczyniać się do ogólnej aktywności klinicznej produktu leczniczego Cuprior, jednak nie określono dotychczas, jaki jest udział MAT w łącznym wpływie produktu leczniczego Cuprior na stężenie miedzi.

Eliminacja

Trientyna i jej metabolity są szybko wydalane z moczem, jednak niewielkie stężenia trientyny można nadal wykryć w osoczu po upływie 20 godzin. Trientyna, która nie została wchłonięta, jest eliminowana poprzez wydalanie z kałem.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja osoczowa u ludzi wykazuje liniową zależność od doustnych dawek trientyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Istnieją następujące dane, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, otrzymane w badaniach przedklinicznych trientyny i wskazujące na działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, a występujące u zwierząt po narażeniu podobnym do narażenia w warunkach klinicznych:

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Po podaniu z wodą pitną trientyna powodowała u myszy zwiększoną częstość zapalenia tkanki śródmiąższowej płuc i złogi tłuszczowe w przestrzeniach okołowrotnych wątroby. W śledzionie samców obserwowano proliferację komórek krwiotwórczych. U samców zmniejszeniu uległa masa nerek i masa ciała, podobnie jak częstość wakuolizacji cytoplazmy w nerkach. Wartość NOAEL ustalono na około 92 mg/kg/dobę dla samców i 99 mg/kg/dobę dla samic. U szczurów, którym podawano doustne dawki trientyny do 600 mg/kg/dobę przez 26 tygodni, badanie histopatologiczne ujawniło związaną z dawką częstość występowania i ciężkość ogniskowego przewlekłego śródmiąższowego zapalenia płuc, któremu towarzyszyło zwłóknienie ściany pęcherzyków płucnych. Uznano, że zmiany mikroskopowe w płucach wskazują na utrzymującą się reakcję zapalną lub utrzymujący się toksyczny wpływ na komórki pęcherzyków płucnych. Biorąc pod uwagę fakt, że trientyna ma własności drażniące, oszacowano, że zaobserwowane przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc można wyjaśnić cytotoksycznym działaniem trientyny po kumulacji w komórkach nabłonka oskrzelików i pneumocytach pęcherzyków płucnych. Zaobserwowane zmiany były nieodwracalne. Stwierdzono, że wartość NOAEL u szczurów wynosi 50 mg/kg/dobę dla samic, natomiast nie ustalono wartości NOAEL dla samców.

Psy otrzymujące doustne dawki trientyny do 300 mg/kg/dobę wykazywały w badaniach toksyczności dawek wielokrotnych objawy kliniczne ze strony układu nerwowego i mięśniowo-szkieletowego (nieprawidłowy chód, ataksja, osłabienie kończyn, drżenie ciała), co przypisano działaniu trientyny powodującemu eliminację miedzi. Wartość NOAEL ustalono na 50 mg/kg/dobę, co daje margines bezpieczeństwa wynoszący około 4 u mężczyzn i 17 u kobiet względem ekspozycji na dawki terapeutyczne.

Genotoksyczność

Ogółem, trientyna dała wynik pozytywny w badaniach genotoksyczności in vitro, w tym w teście Amesa i badaniach genotoksyczności w komórkach ssaków. W badaniach in vivo trientyna uzyskała jednak wynik negatywny w teście mikrojądrowym u myszy.

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój

W przypadku podawania gryzoniom przez całą ciążę pokarmu zawierającego trientynę częstość resorpcji i częstość występowania nieprawidłowych płodów urodzonych w terminie wykazywała wzrost zależny od dawki. Te działania wynikają prawdopodobnie z niedoboru miedzi i cynku wywołanego przez trientynę.

Tolerancja miejscowa

Według danych in silico trientyna wykazuje własności drażniące i uczulające. Informowano o pozytywnych wynikach pod kątem potencjału uczulającego w testach maksymalizacji na świnkach morskich.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol

Krzemionka koloidalna bezwodna

Glicerolu dibehenian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glicerolu monokaprylokaprynian (typ I)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Sodu laurylosiarczan

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z oPA/Aluminium/PVC//Aluminium; każdy blister zawiera 8 tabletek powlekanych. Wielkość opakowania: 72 lub 96 tabletek powlekanych..

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orphalan

226 Boulevard Voltaire

75011 Paryż

Francja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/17/1199/001 72 tabletki powlekane

EU/1/17/1199/002 96 tabletek powlekanych

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 5 września 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 sierpnia 2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.