Kevzara 175 mg/ml roztwór do wstrzykiwań – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kevzara 175 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Kevzara 175 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Każda fiolka zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml).

Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań)

Klarowny, jałowy roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego, o pH około 6,0.

Kevzara 175 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

306-371 mmol/kg

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

Produkt leczniczy Kevzara jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (WMIZS; zapalenie wielostawowe z czynnikiem reumatoidalnym dodatnim lub ujemnym oraz rozszerzone zapalenie nielicznostawowe) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (csDMARDs, ang. conventional synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs). Produkt leczniczy Kevzara może być stosowany w monoterapii lub w połączeniu z metotreksatem (MTX).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu stanu stanowiącego wskazanie do stosowania tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.1). Pacjenci muszą otrzymać kartę pacjenta.

Dawkowanie

WMIZS

Zalecana dawka sarilumabu u pacjentów w wieku 2 lat i starszych o masie ciała od 10 kg do mniej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym lub u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg wynosi 3 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym.

Sarilumab można podawać w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

Sarilumab należy podawać we wstrzyknięciach podskórnych, a dawkę należy obliczyć na podstawie masy ciała pacjenta (kg) przed każdym podaniem. Zmiana dawki powinna opierać się wyłącznie na stałej zmianie masy ciała pacjenta w czasie (patrz Tabela 1).

Podczas otrzymywania sarilumabu pacjenci muszą mieć minimalną masę ciała wynoszącą 10 kg.

Pacjenci przechodzący z dawki 4 mg/kg na 3 mg/kg podawanej co dwa tygodnie W przypadku pacjentów, którzy początkowo otrzymują dawkę 4 mg/kg i ważą między 27,5 a <39,5 kg, objętość wstrzyknięcia 0,65 ml należy utrzymać do momentu osiągnięcia przez pacjenta masy ciała wynoszącej 39,5 kg. Przy masie ciała 39,5 kg pacjent musi przejść na dawkę 3 mg/kg (patrz Tabela 1).

Dawka jest ograniczona do 200 mg podawanych co dwa tygodnie pacjentom o masie ciała 63 kg lub większej.

Tabela 1: Podskórne dawkowanie sarilumabu w zależności od masy ciała

Tabela 2: Zalecenia w przypadkach neutropenii, małopłytkowości lub zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w leczeniu WMIZS (patrz punkty 4.4 i 4.8):

Nie badano redukcji dawki sarilumabu w populacji pacjentów z WMIZS. Decyzja o wznowieniu lub przerwaniu podawania sarilumabu powinna być oparta na ocenie medycznej indywidualnego pacjenta. W razie potrzeby należy zmodyfikować lub przerwać dawkę równoczesnego stosowania metotreksatu i (lub) innego leczenia.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia dawki sarilumabu, jeśli od terminu jej przyjęcia upłynęły nie więcej niż 3 dni, należy jak najszybciej podać następną dawkę. Kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie. Jeżeli od terminu przyjęcia pominiętej dawki upłynęły 4 lub więcej dni, kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie, przy czym nie należy jej podwajać.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania sarilumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sarilumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sarilumabu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie podskórne.

Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia (brzuch, udo i ramię). Sarilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna, uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny.

Fiolka

Użycie fiolki jest przeznaczone wyłącznie dla osób należących do fachowego personelu medycznego. Fiolka 175 mg/ml jest gotowym do użycia roztworem do wstrzykiwań, który nie wymaga rozcieńczania. Pobranie dawki z fiolki wymaga użycia sterylnej igły i strzykawki. Igła ani strzykawka nie powinny być ponownie używane.

Zawartość fiolki z sarilumabem nie powinna być mieszana ani przenoszona do zawartości innej fiolki z sarilumabem. Fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Niewykorzystane resztki należy wyrzucić (patrz punkt 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ciężkie zakażenia

Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń w trakcie leczenia sarilumabem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększoną częstość występowania zakażeń w tej populacji.

Sarilumabu nie można podawać pacjentom z czynnym zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści u pacjentów:

• z przewlekłym lub nawrotowym zakażeniem;
• z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;
• z zakażeniem wirusem HIV;
• z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać ich podatność na zakażenia;
• po kontakcie z gruźlicą; lub
• którzy mieszkali w obszarach lub podróżowali do obszarów endemicznej gruźlicy lub endemicznych mikoz.

Należy przerwać stosowanie sarilumabu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. Po opanowaniu zakażenia leczenie sarilumabem może zostać wznowione zgodnie z decyzją lekarza.

U pacjenta, u którego rozwinie się nowe zakażenie w trakcie leczenia, należy również wykonać bezzwłocznie pełne badania diagnostyczne właściwe dla osoby o obniżonej odporności; należy u niego wdrożyć właściwe leczenie przeciwdrobnoustrojowe i poddać ścisłej obserwacji.

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym sarilumab w leczeniu RZS, odnotowywano ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, inwazyjne grzybicze, wirusowe lub powodowane przez inne oportunistyczne drobnoustroje chorobotwórcze. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń podczas stosowania sarilumabu u pacjentów z RZS należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych podczas stosowania sarilumabu z powodu RZS opisywano gruźlicę, kandydozę i pneumocystozę. U niektórych pacjentów z RZS ze współistniejącą gruźlicą zakażenia miały charakter raczej rozsiany niż miejscowy, przy czym większość pacjentów stosowała równocześnie leki immunosupresyjne, takie jak MTX lub kortykosteroidy, które mogą zwiększać ryzyko zakażeń.

Gruźlica

Przed rozpoczęciem leczenia sarilumabem u pacjentów należy przeprowadzić ocenę czynników ryzyka gruźlicy oraz badania w kierunku utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy. Pacjenci z utajoną lub czynną gruźlicą muszą odbyć standardowe leczenie przeciwprątkowe przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie medycznym, u których nie można potwierdzić przeprowadzenia odpowiedniego kursu leczenia, a także u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy utajonej, jednak z czynnikami ryzyka zakażenia gruźliczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników badania skórnego na obecność tuberkuliny i badania krwi na obecność interferonu gamma gruźlicy (TB), zwłaszcza w przypadku pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Do podjęcia decyzji o ewentualnym zastosowaniu leczenia przeciwgruźliczego może być przydatna konsultacja z lekarzem doświadczonym w leczeniu gruźlicy.

Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku utajonego zakażenia gruźliczego przed rozpoczęciem leczenia.

Reaktywacja zakażeń wirusowych

Podczas stosowania immunosupresyjnych leków biologicznych opisywano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych. W badaniach klinicznych oceniających sarilumab obserwowano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych nie donoszono o żadnych przypadkach reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, jednak pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji tej choroby wykluczano z udziału w tych badaniach.

Parametry laboratoryjne

Liczba granulocytów obojętnochłonnych

Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC) (patrz punkt 4.8). Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń.

• Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z ANC mniejszą niż 2 x 10⁹/l. U pacjentów, u których ANC zmniejszy się do mniej niż 0,5 x 10⁹/l, zaleca się przerwanie stosowania sarilumabu (patrz punkt 4.2).
• Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od ANC przedstawiono w punkcie 4.2.
• Na podstawie farmakodynamiki zmian ANC, w przypadku rozważania modyfikacji dawki należy korzystać z wyników uzyskanych pod koniec przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.1).

Liczba płytek krwi

Leczenie sarilumabem wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi w badaniach klinicznych. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły epizody krwawienia (patrz punkt 4.8).

• Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10³/µl. U pacjentów, u których liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 50 x 10³/µl, należy przerwać stosowanie sarilumabu.
• Liczbę płytek krwi należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od liczby płytek krwi przedstawiono w punkcie 4.2.

Enzymy wątrobowe

Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zwiększenia aktywności aminotransferaz. W badaniach klinicznych zwiększenia te były przemijające i nie prowadziły do żadnego klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Podwyższoną częstość występowania i wielkość tych zwiększeń obserwowano, gdy w skojarzeniu z sarilumabem stosowano potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. MTX).

Nie zaleca się podejmowania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz AlAT lub AspAT ponad 1,5 x GGN. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności AlAT ponad 5 x GGN, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2).

Aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 miesiące. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć wykonanie innych badań czynności wątroby, np. oznaczenie stężenia bilirubiny. Zalecane modyfikacje dawki zależne od stopnia zwiększenia aktywności aminotransferaz przedstawiono w punkcie 4.2.

Nieprawidłowe wartości stężenia lipidów

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem stężenie lipidów może być zmniejszone. Leczenie sarilumabem wiązało się ze zwiększaniem wartości parametrów lipidowych, takich jak stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i (lub) triglicerydów (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy ocenić około 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia sarilumabem, a następnie w około 6 miesięcznych odstępach.

Postępowanie u pacjentów powinno być zgodne z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Perforacja przewodu pokarmowego i zapalenie uchyłków jelitowych

Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i zapalenia uchyłków jelitowych podczas stosowania sarilumabu. U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Pacjentów, u których pojawiły się objawy potencjalnie wskazujące na zapalenie uchyłków jelitowych, takie jak ból brzucha, krwawienie z przewodu pokarmowego i (lub) niewyjaśniona zmiana rytmu wypróżnień z towarzyszącą gorączką, należy bezzwłocznie poddać ocenie diagnostycznej w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków jelitowych, które może być związane z perforacją przewodu pokarmowego. Sarilumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków jelitowych w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Nowotwory złośliwe

Leczenie lekami immunosupresyjnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Wpływ leczenia sarilumabem na rozwój nowotworów złośliwych nie jest znany, jednak opisywano ich występowanie w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8).

Reakcje nadwrażliwości

Opisywano reakcje nadwrażliwości towarzyszące stosowaniu sarilumabu (patrz punkt 4.8). Najczęstszymi z nich były: wysypka w miejscu wstrzyknięcia, wysypka i pokrzywka. Pacjentom należy zalecić, aby uzyskali natychmiastową pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości. W razie pojawienia się anafilaksji lub innej reakcji nadwrażliwości podawanie sarilumabu należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się leczenia sarilumabem u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Szczepienia

Należy unikać równoczesnego stosowania żywych szczepionek oraz żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia sarilumabem, ponieważ nie potwierdzono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Brak jest dostępnych danych na temat wtórnej transmisji zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących sarilumab. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkim pacjentom zalecane jest zaktualizowanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującym programem szczepień. Odstęp czasowy pomiędzy podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinien być zgodny z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepienia w powiązaniu ze stosowaniem leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, w związku z czym w ramach standardowej opieki nad tymi pacjentami należy dążyć do ograniczenia czynników ryzyka tych chorób (np. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii).

Polisorbat 20 (E 432)

Ten produkt leczniczy zawiera 2,28 mg polisorbatu 20 na 1,14 ml roztworu do wstrzykiwań, co odpowiada stężeniu 2 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i porównań pomiędzy różnymi badaniami stwierdzono, że równoczesne podawanie metotreksatu (MTX) nie miało wpływu na ekspozycję na sarilumab. Nie powinno dojść do zmiany ekspozycji na MTX w wyniku równoczesnego podawania sarilumabu; nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych. Nie badano stosowania sarilumabu w skojarzeniu z inhibitorami kinaz janusowych (JAK) czy biologicznymi DMARDs, takimi jak antagoniści czynnika nekrozy nowotworu (TNF, ang. tumour necrosis factor).

W różnych badaniach in vitro i w ograniczonej liczbie badań in vivo z udziałem ludzi wykazano, że cytokiny i modulatory cytokin mogą wpływać na ekspresję i aktywność swoistych enzymów (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) cytochromu P450 (CYP), a przez to mogą powodować zmiany farmakokinetyki równocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów. Zwiększone stężenie interleukiny 6 (IL-6) może powodować zmniejszenie aktywności enzymów CYP, tak jak to ma miejsce u pacjentów z RZS, a przez to prowadzić do zwiększenia stężenia leków w porównaniu z pacjentami bez RZS. Blokada przekazywania sygnałów za pośrednictwem receptora IL-6 przez antagonistów IL-6Rα, takich jak sarilumab, może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność enzymów CYP, prowadząc do przywrócenia zmienionych stężeń produktów leczniczych.

Modulacja działania IL-6 na enzymy CYP przez sarilumab może być istotna klinicznie dla substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dostosowuje się indywidualnie do potrzeb pacjenta. Po rozpoczęciu lub przerwaniu stosowania sarilumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi będącymi substratami enzymów CYP należy wykonać badania kontrolujące skuteczność leczenia (np. w przypadku warfaryny) lub oznaczenia stężenia produktu leczniczego (np. teofiliny) i dostosować indywidualną dawkę produktu leczniczego odpowiednio do potrzeb.

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie sarilumabem w trakcie stosowania substratów CYP3A4 (np. doustnych środków antykoncepcyjnych lub statyn), ponieważ sarilumab może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność CYP3A4, co prowadzi do zmniejszonej ekspozycji na substrat CYP3A4 i jego zmniejszonej aktywności (patrz punkt 5.2). Nie badano interakcji sarilumabu z substratami innych enzymów CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie rozrodczym

Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5).

Ciąża

Dane na temat stosowania sarilumabu u kobiet w ciąży są niedostępne lub ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3).

Nie należy stosować sarilumabu w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sarilumabem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sarilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany do krążenia ogólnego po jego spożyciu. Nie przeprowadzono badań przenikania sarilumabu do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3).

Ponieważ IgG1 przenikają do mleka kobiecego, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie sarilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu sarilumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Kevzara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Dzieci i młodzież

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zapalenie jamy nosowo-gardłowej (36,6%), neutropenia (31,2%), infekcja górnych dróg oddechowych (14,0%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (9,7%), zapalenie gardła (9,7%) i podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej (9,7%).

Najczęstszym działaniem niepożądanym, które skutkowało trwałym przerwaniem terapii sarilumabem, była neutropenia (5,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione w tabeli zgłaszano w badaniach klinicznych. Częstość występowania wymienionych poniżej działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją:

bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane u pacjentów z WMIZS, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę zalecaną sarilumabu

*

‡

zapalenie jamy nosowo-gardłowej i zapalenie gardła †

neutropenię i zmniejszoną liczbę neutrofili ^†† Obejmuje rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu

Zakażenia

W badaniu dotyczącym WMIZS częstość występowania zakażeń wynosiła 146,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. Najczęściej obserwowanymi zakażeniami były zapalenie jamy nosowo-gardłowej (36,6%) i zakażenie górnych dróg oddechowych (14,0%). Większość zakażeń jamy nosowo-gardłowej i zakażeń górnych dróg oddechowych miało łagodne nasilenie.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu dotyczącym WMIZS reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ISR, ang. injection site reactions) wystąpiły u 13 (14,0%) pacjentów, a najczęściej zgłaszanym ISR był rumień w miejscu wstrzyknięcia (9,7%). Większość tych zdarzeń miało charakter łagodny i żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała przerwania leczenia ani przerwania podawania dawki.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Liczba granulocytów obojętnochłonnych

W badaniu dotyczącym WMIZS zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/l wystąpiło u 10/52 (19,2%) pacjentów o masie ciała ≥30 kg i u 20/41 (48,8%) pacjentów o masie ciała od 10 do <30 kg. Częstość zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była wyższa do

1. 12. tygodnia. Zmniejszenie ANC nie było związane z występowaniem zakażeń, w tym ciężkich zakażeń.

Liczba monocytów

W badaniu dotyczącym WMIZS zmniejszenie liczby monocytów wystąpiło u 4 (4,3%) pacjentów i miało łagodne nasilenie oraz nie było ciężkie.

Enzymy wątrobowe

W badaniu dotyczącym WMIZS u jednego (1,1%) pacjenta stwierdzono zwiększenie aktywności ALT więcej niż 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN). Ogółem u dziewięciu (9,7%) pacjentów stwierdzono podwyższoną aktywność ALT, u większości o łagodnym nasileniu i u wszystkich nie była ona ciężka.

Lipidy

W badaniu dotyczącym WMIZS stężenie trójglicerydów ≥150 mg/dl (1 x GGN) obserwowano u jednego (1,1%) pacjenta. Ogółem u trzech (3,2%) pacjentów zaobserwowano zwiększone stężenie triglicerydów, wszystkie miały łagodne nasilenie i nie były ciężkie. Nie zaobserwowano znaczących zmian w średnich stężeniach LDL, HDL ani całkowitego cholesterolu podczas całego 156-tygodniowego okresu leczenia.

Immunogenność

W populacji pacjentów z WMIZS u 3 (4,3%) pacjentów leczonych zalecaną dawką stwierdzono odpowiedź przeciwciał przeciwlekowych (ADA). Przeciwciała neutralizujące wykryto u jednego pacjenta z WMIZS z odpowiedzią ADA. Ze względu na niewielką częstość występowania ADA wpływ obecności tych przeciwciał na bezpieczeństwo stosowania i (lub) skuteczność sarilumabu jest nieznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania produktu Kevzara. W przypadku przedawkowania pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji, leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC14

Mechanizm działania

Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (podklasy IgG1), które wiąże się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 (IL-6Rα) oraz hamuje IL-6-zależne przekazywanie sygnałów z udziałem powszechnie występującej, przekazującej sygnały glikoproteiny 130 (gp130) oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT-3).

W badaniach czynnościowych z użyciem ludzkich komórek, sarilumab wykazywał zdolność blokowania szlaku sygnalizacyjnego IL-6, co mierzono jako zahamowanie STAT-3, wyłącznie w obecności IL-6.

IL-6 jest cytokiną plejotropową, która stymuluje różnego rodzaju reakcje komórkowe, takie jak proliferacja, różnicowanie, przeżycie i apoptoza, a ponadto może aktywować hepatocyty, w wyniku czego uwalniają one białka ostrej fazy, w tym białko C-reaktywne (CRP) i amyloid surowiczy A. Zwiększone stężenie IL-6 stwierdza się w płynie stawowym pacjentów z RZS i wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS). IL-6 pełni ważną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu stawów, czyli w procesach charakterystycznych dla RZS i WMIZS. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, takich jak migracja i aktywacja limfocytów T, limfocytów B, monocytów i osteoklastów, co prowadzi do ogólnoustrojowego zapalenia, zapalenia błony maziowej stawów i niszczenia tkanki kostnej u pacjentów z RZS i WMIZS.

Działanie sarilumabu zmniejszające zapalenie wiąże się ze zmianami wyników badań laboratoryjnych, takimi jak zmniejszenie ANC i zwiększenie stężenia lipidów (patrz punkt 4.4).

Działania farmakodynamiczne

Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej (sc.) 200 mg i 150 mg sarilumabu u pacjentów z RZS obserwowano szybkie zmniejszenia stężenia CRP. Wartości tego stężenia powracały do normy już po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia. Po podaniu pojedynczej dawki sarilumabu u pacjentów z RZS uzyskiwano zmniejszenie ANC do najmniejszego poziomu po 3 – 4 dniach, po czym liczba ta stopniowo powracała do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.4). Leczenie sarilumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia fibrynogenu i surowiczego amyloidu A i do zwiększenia stężenia hemoglobiny i albuminy w surowicy. Po podaniu sarilumabu u pacjentów z WMIZS obserwowano zmniejszenie CRP, odczynu Biernackiego (OB) i liczby granulocytów obojętnochłonnych.

Skuteczność kliniczna

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w wieloośrodkowym, otwartym, obejmującym dwie fazy badaniu u pacjentów w wieku od 2 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS), rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR), u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na dotychczasowe leczenie. Badanie podzielono na część mającą na celu ustalenie zakresu dawek oraz część potwierdzającą. W 12-tygodniowej fazie leczenia podstawowego w części ustalającej zakres dawek badano trzy dawki. Po wyborze dawki pacjentów włączono do badania w celu otrzymywania zalecanej dawki [3 mg/kg co 2 tygodnie (q2w) u 42 pacjentów o masie ciała ≥30 kg (grupa A) i 4 mg/kg q2w u 31 pacjentów o masie ciała ≥10 kg i <30 kg (grupa B)]. Łącznie leczono 101 pacjentów, w tym 73 pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat dawkowania od początku badania i 20 pacjentów, którym zmieniono dawkę na zalecaną w trakcie badania.

Skuteczność sarilumabu u dzieci i młodzieży z WMIZS opiera się na ekstrapolacji farmakokinetycznej (PK) i ustalonej skuteczności sarilumabu u pacjentów z RZS. Ekstrapolacja jest dodatkowo poparta oceną skuteczności, która została przeprowadzona i oparta na wskaźniku odpowiedzi JIA ACR 70 i 90, zmianie od wartości początkowej dla Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS) i odsetku pacjentów z remisją kliniczną. Skuteczność oceniano do 48 tygodni u 73 pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę od początku badania.

Spośród tych 73 pacjentów, średni czas trwania choroby na początku badania i JADAS-27 wynosiły odpowiednio 2,48 roku i 22,73 roku. Na początku badania 84,9% pacjentów otrzymywało co najmniej jeden csDMARD (głównie MTX), 13,7% otrzymywało ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy, a 19,2% było wcześniej leczonych biologicznymi DMARD (głównie TNF-1). Leczeni pacjenci mieli podtypy MIZS, które na początku choroby obejmowały czynnik reumatoidalny dodatni (17,8%), ujemny wielostawowy MIZS (65,8%) lub rozszerzone nielicznostawowe MIZS (16,4%).

Odpowiedź kliniczna

Odpowiedzi ACR na MIZS były widoczne już w 2. tygodniu. Odsetek pacjentów z odpowiedzią ACR 70 na MIZS wynosił 76,7% i 87,7% odpowiednio w 12. i 48. tygodniu, a odsetek odpowiedzi ACR 90 na MIZS wynosił 42,5% i 69,9% odpowiednio w 12. i 48. tygodniu.

Zmiana od wartości początkowej w JADAS-27 CRP wynosiła -17,46 w 12. tygodniu i -20,75 w 48. tygodniu u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę. W 48. tygodniu 51,6% pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę było w remisji (nieaktywna choroba według kryteriów Wallace'a przez 6 kolejnych miesięcy).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kevzara (sarilumab) w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów i młodzieńczego zapalenia stawów) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS)

Farmakokinetykę sarilumabu u pacjentów z WMIZS scharakteryzowano na podstawie obserwacji i analizy farmakokinetycznej populacji, która obejmowała 101 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat, którzy byli leczeni wielokrotnymi dawkami sarilumabu podawanymi podskórnie.

W przypadku schematu dawkowania 3 mg/kg sarilumabu (pacjenci o masie ciała ≥30 kg) podawanego co 2 tygodnie, oszacowane średnie wartości (± odchylenie standardowe, SD, ang. standard deviation) pole pod krzywą (AUC), C_min i C_max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 294 ± 148 mg.doba/l, 9,84 ± 6,35 mg/l i 29,2 ± 15,0 mg/l według analizy PK populacji.

W przypadku schematu dawkowania 4 mg/kg sarilumabu (pacjenci o masie ciała 10 do <30 kg) podawanego co 2 tygodnie, oszacowane średnie wartości (± SD) AUC, C_min i C_max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 375 ± 102 mg.doba/l, 14,5 ± 8,56 mg/l i 37,3 ± 8,10 mg/l według analizy PK populacji.

Zgodnie z danymi dla dorosłych pacjentów z RZS, sarilumab jest eliminowany za pośrednictwem szlaków o kinetyce liniowej i nieliniowej. U pacjentów z WMIZS te równoległe szlaki eliminacji leku prowadzą do początkowego czasu półtrwania wynoszącego od 5 do 7 dni. Czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego był o około 10 tygodni dłuższy w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Po podaniu podskórnym w 48. tygodniu, współczynnik akumulacji był około 5-krotnie większy w oparciu

o zaobserwowane średnie stężenia minimalne (11,6 mg/l i 14,2 mg/l) w porównaniu z ekspozycją na pojedynczą dawkę (2,24 mg/l i 3,10 mg/l) odpowiednio dla dawek wynoszących 3 i 4 mg/kg podawanych co 2 tygodnie. Stężenia w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie ekspozycji u dorosłych pacjentów z RZS po podaniu dawki 200 mg co 2 tygodnie.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny ryzyka kancerogenezy oraz badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego sarilumabu. Dane naukowe dotyczące zahamowania IL-6Rα wskazują głównie na działanie przeciwnowotworowe w licznych mechanizmach, przede wszystkim obejmujących zahamowanie STAT-3. W badaniach in vitro i in vivo z sarilumabem przy użyciu linii ludzkich komórek nowotworowych wykazano zahamowanie aktywacji STAT-3, a na modelach zwierzęcych z ksenoprzeszczepami ludzkich nowotworów wykazano zahamowanie wzrostu nowotworów.

W badaniach dotyczących płodności przeprowadzonych u samców i samic myszy z użyciem mysiego przeciwciała zastępczego przeciwko mysiemu receptorowi IL-6Rα nie wykazano zaburzenia płodności.

W badaniu nad wzmocnioną toksycznością przed- i poporodową ciężarnym małpom Cynomolgus podawano sarilumab raz na tydzień dożylnie od wczesnego okresu ciąży do naturalnego porodu (około 21 tygodni). Ekspozycja matki do poziomu około 83 razy większego od ekspozycji u ludzi według AUC po podskórnych dawkach 200 mg co 2 tygodnie nie powodowała niekorzystnych skutków u matki czy zarodka lub płodu. Sarilumab nie wpływał na utrzymanie ciąży czy na noworodki oceniane w okresie do 1 miesiąca po porodzie, jeśli chodzi o pomiary masy ciała, parametry rozwoju czynnościowego czy morfologicznego, w tym oceny szkieletu, immunofenotypowanie limfocytów krwi obwodowej i oceny mikroskopowe. Sarilumab był wykrywany w surowicy noworodków w wieku do 1 miesiąca. Nie badano wydzielania sarilumabu do mleka małp Cynomolgus.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Histydyna

Arginina

Polisorbat 20 (E432)

Sacharoza

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak dostępnych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

Kevzara 175 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

3 lata

Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Kevzara należy podać w ciągu 14 dni i nie należy go przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kevzara 175 mg/ml roztwór do wstrzykiwań

Fiolka (szkło typu 1) zawierająca 1,14 ml roztworu jest zamknięta korkiem bromobutylowym pokrytym ETFE i zabezpieczona aluminiowym kapslem ze zrywalnym wieczkiem typu flip-off.

Wielkości opakowań:

• 2 fiolki

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Roztwór przed użyciem należy dokładnie obejrzeć. Roztworu nie należy używać, jeśli jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki bądź też gdy dowolna część urządzenia wygląda na uszkodzoną.

Każda fiolka zawiera nadmiar roztworu zapewniający wystarczającą objętość do pobrania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu należy umieścić strzykawkę od fiolki w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Francja

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/17/1196/013

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 czerwca 2017 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25 kwietnia 2022 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.