Tyenne – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tyenne 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy mL koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu

Każda fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu w 4 mL (20 mg/mL).

Każda fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu w 10 mL (20 mg/mL).

Każda fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu w 20 mL (20 mg/mL).

Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6 (IL-6), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda fiolka 80 mg zawiera 0,96 mg sodu i 0,8 mg (0,2 mg/mL) polisorbatu 80. Każda fiolka 200 mg zawiera 2,4 mg sodu i 2 mg (0,2 mg/mL) polisorbatu 80. Każda fiolka 400 mg zawiera 4,8 mg sodu i 4 mg (0,2 mg/mL) polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat).

Produkt ma postać przezroczystego roztworu, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego, o pH 5,7-6,3 i osmolalności 200-300 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Tyenne, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów

  (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX.

• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF).

U tych pacjentów produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem.

Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu COVID-19 u dorosłych pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS) Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu czynnego, uMIZS u dzieci w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS)

Produkt leczniczy Tyenne w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu wMIZS; (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u dzieci w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana.

Zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS)

Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin CRS, indukowanego limfocytami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, uMIZS, wMIZS lub CRS.

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Tyenne muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta.

Dawkowanie

Pacjenci z RZS

Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie.

U pacjentów o masie ciała >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2).

W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1).

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

• Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count,

  ANC)

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10⁹/L, nieleczonych wcześniej tocilizumabem.

• Mała liczba płytek krwi

Pacjenci z COVID-19

Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy, 60-minutowa infuzja dożylna w dawce 8 mg/kg mc u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej, patrz punkt 5.1. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, można podać jedną dodatkową infuzję tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma infuzjami musi wynosić co najmniej 8 godzin.

U pacjentów o masie ciała >100 kg nie zaleca się stosowania dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2).

Nie zaleca się podawania tocilizumabu pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych:

Zespół uwalniania cytokin (ang. Cytokine Release Syndrome CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież)

Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowej infuzji dożylnej i wynosi 8 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała ≥30 kg lub 12 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała <30 kg. Tocilizumab może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami.

W przypadku braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki tocilizumabu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami musi wynosić co najmniej 8 godzin. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS.

Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku > 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Tocilizumab nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego powodu nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci pediatryczni

Pacjenci z uMIZS

Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała ≥30 kg, lub 12 mg/kg mc. podawana raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie masy ciała pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z uMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

• Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

Decyzja o zaprzestaniu leczenia u pacjenta z uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych musi być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

• Mała liczba płytek krwi

Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Pacjenci z wMIZS

Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat wynosi 8 mg/kg mc., podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała ≥30 kg, lub 10 mg/kg mc. podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę na podstawie masy ciała pacjenta. Dawka może być zmieniona wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta.

Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania tocilizumabu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaleca się przerwać podawanie tocilizumabu u pacjentów z wMIZS, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, należy zmodyfikować dawkę przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych lub zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

• Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

• Mała liczba płytek krwi

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS.

Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CRS

Tocilizumab może być stosowany u dzieci i młodzieży (w wieku 2 lat i starszych) z zastosowaniem takiego samego schematu dawkowania jak u dorosłych z CRS. Patrz punkt 4.2. Dawkowanie i sposób podawania, Zespół uwalniania cytokin (ang. Cytokine Release Syndrome CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież).

Sposób podawania

Po rozcieńczeniu, ten produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją, należy zmniejszyć lub przerwać infuzję i natychmiast podać odpowiedni produkt leczniczy lub zastosować leczenie wspomagające (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o masie ciała ≥ 30 kg

Ten produkt leczniczy należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 100 mL jałowym, apirogennym roztworem chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pacjenci z uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała < 30 kg

Ten produkt leczniczy należy rozcieńczyć z zachowaniem zasad aseptyki do objętości 50 mL jałowym, apirogennym roztworem chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia, z wyjątkiem COVID-19 (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Pacjenci z RZS, wMIZS i uMIZS

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej uwagi, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci z RZS, wMIZS i uMIZS, przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (ang. tuberculosis, TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać

o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy poinstruować pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tym produktem leczniczym wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu tocilizumabu u pacjentów z RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem uchyłków lub owrzodzeniem jelit w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką muszą zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości pozostające w związku z podawaniem tocilizumabu w infuzji (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas podawania wcześniejszych infuzji, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem infuzji steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z infuzją, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany jednocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hepatotoksyczność

W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotrasnferaz wątrobowych, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (np. metotreksat). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą >5 x GGN.

U pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10⁹/L. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10³/μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10⁹/L lub liczbą płytek krwi < 50 x 10³/μL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U pacjentów z RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania na podstawie bezwzględnej liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczby płytek krwi - patrz punkt 4.2.

U pacjentów z wMIZS i uMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiej infuzji, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2).

Parametry gospodarki lipidowej

U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym. W chwili obecnej nie jest znany wpływ tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym.

Złośliwe procesy nowotworowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tym produktem leczniczym. W randomizowanym otwartym badaniu klinicznym, dorośli pacjenci z RZS, leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciz tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wMIZS i uMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej, należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, wMIZS lub uMIZS. Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Pacjenci z COVID-19

• Skuteczność tego produktu leczniczego nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-

  19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.

• Ten produkt leczniczy nie może być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

Zakażenia

U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać tego produktu leczniczego, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leczenia tocilizumabem u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń.

Hepatotoksyczność

U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem. Nie zaleca się podawania tocilizumabu u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną.

Zaburzenia hematologiczne

Nie jest zalecane leczenie u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi <1 x 10⁹/L lub liczba płytek krwi wynosi <50 x 10³/μL. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2.

Pacjenci pediatryczni

Pacjenci z uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u pacjentów z uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

Sód

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu o stężeniu 0,9 % produkt leczniczy zawiera 221,6 mg sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 800 mg, co odpowiada 11,1 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Polisorbat 80 (E433)

Ten produkt leczniczy zawiera 0,8 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 80 mg, 2 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 200 mg i 4 mg polisorbatu 80 w każdej fiolce 400 mg, co odpowiada 0,2 mg/mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć pod uwagę alergie stwierdzone u pacjentów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania kliniczne dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wynoszącej 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metotreksatu.

Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu metotreksatu, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów.

W badaniu klinicznym u pacjentów z RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57 %, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, i które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu terapeutycznego. Ze względu na długi okres półtrwania (t_½), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. Badanie na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu podczas podawania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować tocilizumabu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią bądź przerwać lub wstrzymać podawanie produktu leczniczego Tyenne biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

RZS, uMIZS, wMIZS i CRS

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należą poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

COVID-19

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie naukowym oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów słownika MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

Pacjenci z RZS

Tabela 1: Działania niepożądane występujące u pacjentów z RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy LMPCh w okresach badań kontrolowanych z podwójnie zaślepioną próbą lub po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). ¹ Patrz punkt 4.3

² Patrz punkt 4.4

³ To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95 %, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu tocilizumabu podczas badań klinicznych.

Pacjenci z COVID-19

Ocena bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania kliniczne ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach klinicznych łącznie 974 pacjentów było poddanych ekspozycji na tocilizumab. Dane o bezpieczeństwie zebrane z badania RECOVERY były ograniczone i nie zostały tu przedstawione.

Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3 % pacjentów leczonych tocilizumabem oraz występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

Tabela 2: Lista działań niepożądanych¹ zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z tocilizumabem u pacjentów z COVID-19²

¹ Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań ² Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych WA42511, WA42380 i ML42528

Pacjenci z uMIZS i wMIZS

Działania niepożądane u pacjentów z wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Tabela 3: Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u pacjentów z uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.

1. 1. Reakcje związane z infuzją u pacjentów z wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie.
2. 2. Reakcje związane z infuzją u pacjentów z uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy.

Opis wybranych działań niepożądanych

Pacjenci z RZS

Zakażenia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji.

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. jednocześnie z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie Pneumocystis jiroveci (pneumocytoza), zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia oraz zwłóknienia płuc), w tym niektóre zakończone zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z infuzją (wybrane działania niepożądane występujące w ciągu 24 godzin od podania infuzji ) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Działania niepożadane zgłaszane podczas podawania infuzji dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania infuzji obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działanie niepożądane nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano w trakcie podawania tocilizumabu w drugiej do piątej infuzji (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu tocilizumabu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznych, w tym niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do < 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10⁹/L, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10⁹/L zgłoszono u 0,3 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki neutropenii i związne z nią zakażenia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 103/μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do <1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaslepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5 % u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh.

Dołączenie produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych pacjentów na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie zaślepioną próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2 % u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej >1 do 2 x GGN wynosiła 5,8 %, natomiast u 0,4 % pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL. Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/L, a u 15 % pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/L. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po włączenie leczenia obniżającego stężenie lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Reakcje skórne

Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Pacjenci z COVID-19

Zakażenia

W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek przypadków będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1 %/22,8 %, n = 483).

Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy

o działaniu ogólnoustrojowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2. W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8 % i 18,1 % pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5 % i 22,9 % pacjentów otrzymujących placebo.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki tocilizumabu podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanego kontrolowanego badania prowadzonego metodą podwójnie zaślepionej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących tocilizumab podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Na ogół, działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8.

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS

Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania tocilizumabu u pacjentów z wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u pacjentów z wMIZS były zbliżone do obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS. W porównaniu do populacji dorosłych pacjentów z RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u pacjentów z wMIZS. Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u pacjentów z wMIZS niż u dorosłych pacjentów na RZS.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4 %) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6 %).

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów z wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie działania niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9 %) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania infuzji, a u 38 pacjentów (20,2 %) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od infuzji. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od infuzji najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8.

Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7 % pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10⁹/L.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1 % pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10³/µL bez jednoczesnego krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7 % i < 1 % pacjentów.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych wykonanych w dowolnym momencie trwania badania klinicznego WA19977, z dożylnym podawaniem tocilizumabu, u odpowiednio 3,4 % i 10,4 % pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych.

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów z uMIZS

Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania tocilizumabu u pacjentów z uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z podwójnie zaślepioną próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu z placebo na terapię tocilizumabem ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania.

Na ogół działania niepożądane u pacjentów z uMIZS i RZS były podobne. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych pacjentów z RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u pacjentów z uMIZS. Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u pacjentów z uMIZS niż u dorosłych pacjentów z RZS.

Zakażenia

W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 przypadków na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie tocilizumab oraz 287,0 przypadków na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 przypadków na 100 pacjentolat.

W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie tocilizumab wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku badania przedłużonej fazy prowadzonej metodą otwartej próby całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u pacjentów z RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

Reakcje związane z infuzją

Reakcje związane z infuzją definiowano jako działania niepożadane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 24 godzin od infuzji. W trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo działania niepożądane występujące podczas infuzji stwierdzono u 4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno działanie niepożądane (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania klinicznego.

W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanego badania u 16 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4 % pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po infuzji wystąpiły działania niepożadane, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych działań niepożądanych (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1 %) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanego badania u 7 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków.

W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L wystąpiło u 15 % pacjentów otrzymujących tocilizumab.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanego badania u 3 % pacjentów z grupy placebo i u 1 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10³/µL.

Na podstawie przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10³/μL wystąpiło u 3 % pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Na podstawie badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazy badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0 % pacjentów.

W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4 % pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab.

Immunoglobulina G

Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania klinicznego.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych wykonanych w dowolnym momencie trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego z grupą kontrolną (Badanie kliniczne WA18221) u odpowiednio 13,4 % i 33,3 % pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych.

W badaniu przedłużonej fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie kliniczne WA18221) odpowiednio u 13,2 % i 27,7 % pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie badanego leczenia.

Pacjenci z zespołem uwalniania cytokin (CRS)

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym w infuzji w dawce 8 mg/kg mc. (12 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała <30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pacjenci należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Produkt leczniczy Tyenne jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków; https://www.ema.europa.eu

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia osoczowego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U pacjentów leczonych stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym poziomie do końca trwania leczenia.

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc., 3 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U pacjentów z RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z COVID-19, którym podano dożylnie jedną dawkę tocilizumabu 8 mg/kg mc., już w 7 dniu obserwowano zmniejszenie stężenia CRP do wartości mieszczących się w granicach normy.

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach klinicznych I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu klinicznym I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach klinicznych II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu klinicznym IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy LMPCh do placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań klinicznych był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu klinicznym I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie kliniczne II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + MTX i ukończyli badanie kliniczne, 86 % otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu klinicznym III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie kliniczne IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w stałych dawkach.

W badaniu klinicznym V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4). W badaniu klinicznym I, dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu.

Efekt leczenia u pacjentów był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań klinicznych I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy LMPCh.

U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8. U pacjentów otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1-3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 %-34 %) w porównaniu do 1 %-12 % wśród pacjentów z grup kontrolnych. W badaniu klinicznym II, w 104. tyg. leczenia 65 % pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28<2,6 w porównaniu do 48 % w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań klinicznych II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh (p<0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28<2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh niż u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh (p<0,0001).

Tabela 4: Odpowiedzi ACR w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo / MTX / LMPCh

( % pacjentów)

ACR - kryteria American College of Rheumatology (ACR)

TCZ - tocilizumab

MTX - metotreksat

PBO - placebo

LMPCh - lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

** - p<0,01, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

*** - p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

Istotna odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14 % pacjentów osiągnęło istotną odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu klinicznym II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5).

W przedłużonej otwartej fazie badania klinicznego II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u pacjentów leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTX utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u pacjentów leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 5: Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w badaniu klinicznym

II

PB - placebo

MTX - metotreksat

TCZ - tocilizumab

JSN - zwężenie szpar stawowych

* - p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX

** - p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85 % pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67 % pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2. roku leczenia (83 %; n = 353). 93 % (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U pacjentów otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby - FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u pacjentów leczonych tocilizumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących LMPCh. W przedłużonej otwartej fazie badania klinicznego II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2. roku leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do LMPCh (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 6).

Tabela 6: Dane dotyczące skuteczności z badania klinicznego VI (WA19924)

^a wartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

^b Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm IV = dożylnie

SC = podskórnie

TCZ = tocilizumab

ADA = adalimumab

Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7 %, adalimumab 9,9 %). Rodzaj działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u pacjentów leczonych tocilizumabem (48 % vs. 42 %), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3,1 %). Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/L (25 mg/dL) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/L (7 mg/dL) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

Pacjenci dotychczas nieleczeni MTX, wczesne RZS

W trwającym przez 2 lata badaniu klinicznym VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną, uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za pomocą MTX. Około 20 % pacjentów było leczonych LMPCh innym niż metotreksat. W ramach tego badania klinicznego przez 104 tygodnie oceniano skuteczność w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania postępu uszkodzenia stawów leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. co 4 tygodnie i MTX; tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii w dawce 8 mg/kg mc. oraz metotreksatu w monoterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, którzy po 24 tygodniach osiągnęli remisję wg wskaźnika DAS28 (DAS28<2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX oraz tocilizumab w monoterapii osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy u istotnie większego odsetka pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. w monoterapii uzyskano większą liczbę odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat w monoterapii. W ramach tego badania klinicznego analizowano również parametry remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry określone eksploracyjne punkty końcowe. W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano większe odsetki odpowiedzi. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki badania klinicznego VII.

Tabela 7: Wyniki badania klinicznego VII (WA19926) dotyczące skuteczności u pacjentów z

RZS we wczesnym etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX

mTSS - zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score)

JSN - zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing)

TCZ - tocilizumab

MTX - metotreksat

ACR — kryteria American College of Rheumatology (ACR)

We wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności)

COVID-19

Skuteczność kliniczna

Badanie RECOVERY (ang. randomised evaluation of COVID-19 therapy, randomizowana ocena leczenia COVID-19) z udziałem hospitalizowanych dorosłych pacjentow z rozpoznaniem COVID-19, prowadzone w ramach grupy współpracującej.

Badanie RECOVERY było dużym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym w Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnych terapii u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 o ciężkim przebiegu. Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali zwykle stosowane leczenie i zostali poddani wstępnej (głównej) randomizacji. U pacjentów kwalifikujących się do badania klinicznego występowało kliniczne podejrzenie lub potwierdzone w badaniach laboratoryjnych zakażenie SARS-CoV-2 oraz brak przeciwwskazań medycznych do stosowania którejkolwiek terapii. Pacjenci z dowodami klinicznymi wskazującymi na progresję COVID-19 (definiowanymi jako nasycenie tlenem < 92 % przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub otrzymywanie tlenoterapii i CRP ≥ 75 mg/L) kwalifikowali się do drugiej randomizacji w celu przydziału do grupy otrzymującej tocilizumab podawany dożylnie lub do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie.

Analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) obejmującej 4116 pacjentów poddanych randomizacji, z których 2022 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie, a 2094 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w populacji ITT były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Średni wiek uczestników wynosił 63,6 roku (odchylenie standardowe [SD] 13,6 roku). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (67 %) i pacjenci rasy białej (76 %). Mediana (zakres) stężenia CRP wyniosła 143 mg/L (75-982).

W punkcie początkowym badania 0,2 % (n = 9) pacjentów nie otrzymywało uzupełniającej tlenoterapii, 45 % pacjentów wymagało niskoprzepływowej tlenoterapii, 41 % pacjentów wymagało wentylacji nieinwazyjnej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii, a 14 % pacjentów wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej; u 82 % pacjentów zgłoszono stosowanie kortykosteroidów o działaniu układowym (zdefiniowani jako pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie kortykosteroidami o działaniu układowym przed lub w czasie randomizacji). Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były cukrzyca (28,4 %), choroba serca (22,6 %) i przewlekła choroba płuc (23,3 %).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu w okresie do 28. dnia włącznie. Współczynnik ryzyka dla porównania grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie z grupą otrzymującą wyłącznie zwykle stosowane leczenie wyniósł 0,85 (95 % CI: 0,76 do 0,94), co było wynikiem istotnym statystycznie (p = 0,0028). Oszacowano, że prawdopodobieństwo zgonu do dnia 28. wyniosło 30,7 % i 34,9 % odpowiednio w grupie otrzymującej tocilizumab i w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie. Różnica dotycząca ryzyka została oszacowana na -4,1 % (95 % CI: -7,0 % do -1,3 %), co było zgodne z analizą pierwotną. Współczynnik ryzyka w uprzednio określonej podgrupie pacjentów otrzymujących w punkcie początkowym kortykosteroidy o działaniu układowym wyniósł 0,79 (95 % CI: 0,70 do 0,89), a w uprzednio określonej podgrupie nieotrzymującej wyjściowo kortykosteroidów o działaniu układowym współczynnik ryzyka wyniósł 1,16 (95 % CI: 0,91 do 1,48).

Mediana czasu do wypisania ze szpitala wyniosła 19 dni w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i >28 dni w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie (współczynnik ryzyka [95 % CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]).

Wśród pacjentów niewymagających wyjściowo inwazyjnej wentylacji mechanicznej odsetek pacjentów, którzy wymagali wentylacji mechanicznej lub zmarli do dnia 28. wyniósł 35 % (619/1754) w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i 42 % (754/1800) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek ryzyka [95 % CI] = 0,84, [0,77 do 0,92] p<0,0001).

Dzieci i młodzież z uMIZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi. Okres trwania choroby u pacjentów włączonych do badania klinicznego wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki 0,5 mg/kg mc. prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów (MAS) nie była badana.

Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (tocilizumab: placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce 8 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS. Po 12 tygodniach lub w czasie zamiany placebo na lek ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.

Odpowiedź kliniczna

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30 % (odpowiedź ACR30 dla MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez poprzedzające 7 dni). Ten punkt końcowy osiągnęło 85 % (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3 % (9/37) pacjentów leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p<0,0001).

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8: Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu ( % pacjentów)

¹ p<0,0001, tocilizumab vs. placebo

Działania ogólnoustrojowe

W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85 % osób, które na początku badania miały gorączkę z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C

w ciągu poprzedzających 14 dni) w porównaniu z grupą placebo 21 % (p < 0,0001).

W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie placebo spadek o 1 punkt (p < 0,0001).

Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu

U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 w MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U 17 (24 %) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3 %) pacjenta leczonego placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20 % bez ponownego zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 w MIZS oraz bez wystąpienia objawów ogólnoustrojowych do 12. tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w 44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR w MIZS.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik niepełnosprawności (definiowany jako spadek łącznej oceny dla danego pacjenta o ≥ 0,13), wyniósł 77 % i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19 %; p < 0,0001).

Parametry laboratoryjne

Na początku badania 50 spośród 75 (67 %) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie hemoglobiny < DGN. U 40 (80 %) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12. tygodniu; w grupie pacjentów otrzymujących placebo zwiększenie to wystąpiło u 2 z 29 (7 %) pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny < DGN (p < 0,0001).

Dzieci i młodzież z wMIZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu klinicznym WA19977 obejmującym otwartą fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n = 188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n = 163). Część III była trwającą 64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co

4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania klinicznego i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do włączenia do zaślepionej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1

i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował udział w Części II badania klinicznego aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30 dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem (taka sama dawka jak w Części I).

Odpowiedź kliniczna

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiło ono u 48,1 % (39/81) pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 25,6 % (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab. Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p = 0,0024).

Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla MIZS wynosił odpowiednio 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % i 26,1 %.

W tabeli 9 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby, wykazały, że do 40 tygodnia 95,1 % pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą.

Tabela 9: Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40. tygodniu względem stanu początkowego

(odsetek pacjentów)

*p<0,01, tocilizumab vs. placebo

U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -14,3 vs. -11,4, p = 0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p = 0,0031). Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo (różnica wysoce istotna statystycznie; p = 0,0076).

Jak przedstawiono w Tabeli 10, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u pacjentów wcześniej leczonych lekami biologicznymi.

Tabela 10: Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według wcześniejszego stosowania leków biologicznych (populacja ITT – II część badania klinicznego)

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30 dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania leków biologicznych.

CRS

Skuteczność tocilizumabu w leczeniu CRS była oceniana w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych dotyczących terapii limfocytami TCAR (tisagenlecleucel i axicabtagene ciloleucel) w leczeniu złośliwych nowotworów krwi. Pacjentów, których można było poddać ocenie leczono tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. (12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała <30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zgrażającego życiu CRS; w analizie uwzględniono tylko pierwszy epizod CRS. Populacja włączona do oceny skuteczności w kohorcie otrzymującej tisagenlecleucel obejmowała 28 mężczyzn i 23 kobiety (łącznie 51 pacjentów), których mediana wieku wynosiła 17 lat (zakres: 3-68 lat). Mediana czasu od wystąpienia CRS do pierwszej dawki tocilizumabu wynosiła 3 dni (zakres: 0–18 dni). Ustąpienie CRS zdefiniowano jako brak gorączki i konieczności stosowania wazopresorów (leków zwężających naczynia krwionośne) przez co najmniej 24 godziny. Pacjentów uznawano za pacjentów odpowiadających na leczenie, jeśli CRS ustąpił w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki tocilizumabu, jeśli potrzebne były nie więcej niż 2 dawki oraz jeśli w leczeniu nie stosowano produktów leczniczych innych niż tocilizumab i kortykosteroidy. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (76,5 %; 95 % CI: 62,5 %–87,2 %) uzyskało odpowiedź. W niezależnej kohorcie liczącej 15 pacjentów (zakres: 9–75 lat) z CRS indukowanym przez axicabtagene ciloleucel odpowiedź wystąpiła u 53 % pacjentów.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań klinicznych tocilizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu uwalniania cytokin indukowanego terapią limfocytami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR).

COVID-19

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań klinicznych tocilizumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z RZS

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej trwającej godzinę podawanej co 4 tygodnie w okresie 24 tygodni, lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie ± odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000 ± 13000 h µg/mL, stężenie minimalne C_min = 15,9 ± 13,1 μg/mL i stężenie maksymalne (C_max) = 182 ± 50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C_max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami na podstawie nieliniowego klirensu niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C_min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C_max, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C_min. Wartości AUC, C_min i C_max tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. W przypadku masy ciała ≥100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchnie pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C_min i C_max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg × h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się podczas większej ekspozycji. Skutkuje to zmniejszaniem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu. U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce >800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z COVID-19

Farmakokinetykę tocilizumabu scharakteryzowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej bazę danych pochodzących od 380 dorosłych pacjentów z COVID-19 uczestniczących w badaniu klinicznymWA42380 (COVACTA) i w badaniu klinicznym CA42481 (MARIPOSA), których leczono pojedynczym wlewem tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. lub dwoma wlewami podawanymi w odstępie co najmniej 8 godzin. Dla tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. oszacowano następujące parametry (przewidywana średnia±SD): pole powierzchni pod krzywą w okresie 28 dni (AUC_0-28) = 18312 (5184) godzin × µg/mL, stężenie w dniu 28. (C_dzień28) = 0,934 (1,93) µg/mL i stężenie maksymalne (C_max) = 154 (34,9) µg/mL. Oszacowano również AUC_0-

₂₈,C_dzień28 i C_max, po podaniu tocilizumabu w dwóch dawkach 8 mg/kg mc. w odstępach co najmniej 8 godzin (przewidywana średnia±SD): odpowiednio 42240 (11520) godzin × µg/mL i 8,94 (8,5) µg/mL i 296 (64,7) µg/mL.

Dystrybucja

U pacjentów z RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 L.

U dorosłych pacjentów z COVID-19 objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 4,52 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 4,23 L, co spowodowało, że objętość dystrybucji wyniosła 8,75 L.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 mL/h. U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 mL/h u pacjentów z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 mL/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 mL/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 mL/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ang. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku niskich stężeń tocilizumabu, główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

U pacjentów z RZS okres półtrwania (t_1/2) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t_1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C_min. Stężenie maksymalne (C_max) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C_min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta <80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych pacjentów z RZS i COVID-19 czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów z COVID-19 potwierdziły, że zarówno masa ciała, jak i nasilenie choroby są zmiennymi towarzyszącymi wywierającymi znaczny wpływ na liniowy klirens tocilizumabu.

Pacjenci z uMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 140 pacjentów z uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 12 mg/kg mc. dożylnie podawaną co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci

o masie ciała ≥30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci

o masie ciała <30 kg).

Tabela 11: Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z uMIZS

*τ = 2 tygodnie dla schematów podawania dożylnego

Po podaniu dożylnym około 90 % stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 8., zarówno w schemacie dawkowania 12 mg/kg mc. (masa ciała <30 kg), jak i 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥30 kg) w Q2W.

U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 1,87 L, a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 2,14 L, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,01 L. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 5,7 mL/h.

Okres półtrwania tocilizumabu u pacjentów z uMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu.

Pacjenci z wMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS była opisywana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci

o masie ciała <30 kg).

Tabela 12: Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z wMIZS

*τ = 4 tygodnie dla schematów podawania dożylnego, odpowiednio 2 tygodnie lub 3 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego

Po podaniu dożylnym około 90 % stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 12. w przypadku dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała <30 kg) i do tygodnia 16. w przypadku dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥30 kg).

Okres półtrwania tocilizumabu u pacjentów z wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 10 mg/kg mc. dla masy ciała <30 kg) w stanie równowagi podczas przerwy w dawkowaniu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6.

Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) podczas ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (>100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

L-arginina

L-histydyna

L-kwas mlekowy

Sodu chorek

Polisorbat 80 (E 433)

Kwas solny (E 507) i (lub) sodu wodorotlenek (E 524) (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Fiolka nieotwierana

3 lata

Fiolka może być przechowywana w temperaturze maksymalnie do 25°C przez okres do 4 tygodni. Fiolkę należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie została zużyta w ciągu 4 tygodni.

Produkt leczniczy rozcieńczony

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego roztworu do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) przez 48 godzin w temperaturze do 30ºC, a następnie 14 dni w temperaturze 2ºC - 8ºC.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C i 8 godzin w temperaturze 30°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach z zachowaniem zasad aseptyki.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Tyenne jest dostępny w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) zawierających 4 mL, 10 mL lub 20 mL koncentratu. Każde opakowanie zawiera 1 lub 4 fiolki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem

Produkty lecznicze przeznaczone do podawania drogą pozajelitową muszą zostać ocenione wzrokowo przed podaniem pod kątem występowania cząstek stałych lub przebarwień. Do rozcieńczenia nadaje się wyłącznie roztwór przezroczysty, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i pozbawiony widocznych cząstek.

Dorośli pacjenci z RZS, CRS (≥30 kg) i COVID-19

Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Dzieci i młodzież

Pacjenci z uMIZS, wMIZS i CRS ≥30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji

o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Pacjenci z uMIZS i CRS <30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,6 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Pacjenci z wMIZS < 30 kg

Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki, usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) równą objętości koncentratu wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu (0,5 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) lub 4,5 mg/mL (0,45 %) produkt leczniczy Tyenne wykazuje zgodność z workami i butelkami infuzyjnymi wykonanymi z polipropylenu (PP), polietylenu (PE) i polichlorku winylu (PVC), a także szklanymi butelkami infuzyjnymi.

Produkt leczniczy Tyenne jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kroener-Strasse 1

61352 Bad Homburg v.d.Hoehe

Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/23/1754/001

EU/1/23/1754/002

EU/1/23/1754/003

EU/1/23/1754/004

EU/1/23/1754/005

EU/1/23/1754/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.09.2023 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tyenne 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL.

Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda ampułko-strzykawka 162 mg/0,9 mL zawiera 0,18 mg (0,2 mg/mL) polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (zastrzyk).

Przezroczysty, bezbarwny do lekko żółtawego roztwór, o pH 5,7-6,3 i osmolalności 260-320 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Produkt leczniczy Tyenne, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym RZS o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX.
• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF).

U tych pacjentów produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS) Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu czynnego uMIZS dzieci od 1 roku życia i młodzieży, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS)

Produkt leczniczy Tyenne w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu wMIZS (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u dzieci w wieku od 2 lat i młodzieży, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (ang. giant cell arteritis, GCA)

Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu (GCA) u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Tyenne w postaci do podawania podskórnego (sc.) jest podawany za pomocą jednorazowej ampułko-strzykawki i igły z systemem zabezpieczającym.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA.

Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia.

Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na podskórną powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Tyenne muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta.

Należy ocenić możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub jego rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub jego rodzica/opiekuna

o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Pacjenci z RZS

Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu.

Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu leczniczego Tyenne z postaci dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Pacjenci z GCA

Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu, w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Ten produkt leczniczy może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów. Tocilizumab w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4).

W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być prowadzone na podstawie przebiegu choroby, oceny lekarza i wyboru pacjenta.

Pacjenci z RZS i GCA

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

• Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count,

  ANC)

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z ANC poniżej 2 x 10⁹/L, nieleczonych wcześniej tocilizumabem.

• Mała liczba płytek krwi

Pacjenci z RZS i GCA

Pominięcie dawki

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu.

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku > 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci pediatryczni

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tocilizumabu w postaci podskórnej u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Brak dostępnych danych.

Dawka może być zmieniana wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta. Tocilizumab może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX.

Pacjenci z uMIZS

Zalecana dawka u dzieci w wieku powyżej 1 roku życia i młodzieży wynosi 162 mg podawane podskórnie raz na tydzień u pacjentów o masie ≥30 kg, lub 162 mg podawane podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania tocilizumabu w postaci podawanej podskórnie.

Pacjenci z wMIZS

Zalecana dawka u dzieci w wieku od 2 lat i młodzieży wynosi 162 mg podawane podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ≥30 kg lub 162 mg podawane podskórnie raz na 3 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

Pacjenci z uMIZS i wMIZS

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

• Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

• Mała liczba płytek krwi

Nie przeprowadzono badań dotyczących zmniejszenia dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci tocilizumabu u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostało ustalone.

Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Tyenne. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie.

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie.

Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wykonać wstrzyknięcie, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

Pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe.

Cała zawartość (0,9 mL) ampułko-strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch w odległości co najmniej 5 cm od pępka, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona.

Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Tyenne w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapiasać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Wszystkie wskazania

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i choroba śródmiąższowa płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, takie jak tocilizumab, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci, przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy poinstruować pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tym produktem leczniczym wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u pacjentów leczonych tocilizumabem (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką muszą zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku z podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześnieszego podawania tocilizumabu, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji steroidy i leki przeciwhistaminowe. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować z podawania tocilizumabu.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hepatotoksyczność

W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U pacjentów z RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać leczenie.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count) jest niższa od 2 x 10⁹/L. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10³/µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10⁹/L lub liczbą płytek krwi < 50 x 10³/µL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U pacjentów z RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2.

U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania produktu leczniczego, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2).

Parametry gospodarki lipidowej

U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym. W chwili obecnej nie jest znany wpływ tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym.

Złośliwe procesy nowotworowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tym produktem leczniczym. W randomizowanym otwartym badaniu klinicznym, dorośli pacjenci z RZS leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciw tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS. Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Pacjenci z GCA

Tocilizumab nie powinien być stosowany w monoterapii w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

Pacjenci z uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić pacjentów z uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdej ampułko-strzykawce 162 mg/0,9 mL, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 80 (E 433)

Ten produkt leczniczy zawiera 0,18 mg polisorbatu 80 w każdej ampułko-strzykawce 162 mg/0,9 mL, co odpowiada 0,2 mg/mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć pod uwagę alergie stwierdzone u pacjentów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania kliniczne dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki wynoszącej 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metorteksat.

Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu metotreksatu, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na tociliuzumab.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów.

W badaniu klinicznym u pacjentów z RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenie symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57 %, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu terapeutycznego. Ze względu na długi okres półtrwania (t_1/2) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia tocilizumabem i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować tocilizumabu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią lub wstrzymać podawanie tocilizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych uzyskanych w badaniach klinicznych, obejmujących 4510 pacjentów eksponowanych na tocilizumab; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniu klinicznym z RZS u dorosłych pacjentów (n = 4009), natomiast pozostałe dane pochodzą z badań klinicznych w grupach pacjentów leczonych na GCA (n = 149), wMIZS (n = 240) i uMIZS (n = 112). Profil bezpieczeństwa tocilizumabu w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy noso-gardłowej, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do cięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane tocilizumabu, zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie naukowym oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów słownika MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1: Lista działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tocilizumabem

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej) ¹ Patrz punkt 4.3

² Patrz punkt 4.4

³ To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95 %, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu tocilizumabu podczas badań klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych (podanie podskórne)

Pacjenci z RZS

Profil bezpieczeństwa podskórnie podawanego tocilizumabu u pacjentów z RZS oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym SC-I, prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 pacjentów z RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa dawki 162 mg podawanej co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami LMPCh. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla tocilizumabu podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani niespodziewanych działań niepożądanych tocilizumabu (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej tocilizumab dożylnie, w której podawano podskórnie placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych SC-I częstość zgłoszonych odczynów w miejscu wstrzyknięcia dla podawanego podskórnie, cotygodniowo tociliuzmabu wynosiła 10,1 % (64/631) i placebo (dożylne podawanie) 2,4 % (15/631). Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miał nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość objawów ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 2,9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną zaobserwowano zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L.

Nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L a występowaniem ciężkich zakażeń.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u żadnego z pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10³/μL.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u odpowiednio 6,5 % i 1,4 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 19 % pacjentów wystąpiło trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/L (240 mg/dL), z czego u 9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpiło trwałe podwyższenie LDL do ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL.

Pacjenci z uMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji pediatrycznej (w wieku od 1 roku życia do 17 lat) z uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna, z częstością u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu klinicznym z podskórnym podaniem tocilizumabu (WA28118) łącznie u 41,2 % (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1. i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako niecieżkie działanie niepożądane i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L wystąpiło u 23,5 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10³/µL wystąpiło u 2 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8 % i 4,0 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej.

Parametry gospodarki lipidowej

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) u 23,4 % i 35,4 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z wMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji pediatrycznej z wMIZS. Całkowita ekspozycja na tocilizumab w populacji z wMIZS przyjmującej badane leczenie wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu wstrzyknięcia podskórnego w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna z częstością u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Łącznie u 28,8 % (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu tocilizumabu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44 % pacjentów

o masie ciała ≥30 kg w porównaniu z 14,8 % pacjentów o masie ciała <30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie działania niepożądane stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L wystąpiło u 15,4 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6 % i 3,8 % pacjentów leczonych podskórną postacią tocilizumabu. U żadnego z pacjentów leczonych tocilizumabem nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości ≤ 50 × 10³/μL.

Parametry gospodarki lipidowej

W badaniu klinicznym z postacią podskórną u 14,3 % i 12,8 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z GCA

Bezpieczeństwo podskórnego stosowania tocilizumabu oceniano w jednym badaniu klinicznym III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej tocilizumabem wyniósł 138,5 pacjentolat w trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego podwójnie zaślepionego z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach terapeutycznych był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu (patrz Tabela 1).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą tocilizumab raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 przypadków na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 przypadków na 100 pacjentolat).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6 % (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie działanie niepożądane, wymagające zakończenia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L u 4 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu. Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u jednego pacjenta (1 %, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10³/μL bez powiązanych z nim zdarzeń w postaci krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10³/μL nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, zwiększenie aktywności AlAT ≥3 x GGN wystąpiło u 3 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z 2 % pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u 34 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), przy czym u 15 % pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Opis wybranych działań niepożądanych (podanie dożylne)

Pacjenci z RZS

Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby i fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby każdego głównego badania klinicznego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego

w 4 badaniach klinicznych wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu klinicznym wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z metotreksatem/innymi lekami z grupy LMPCh, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie zaślepionej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań klinicznych. Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata.

Zakażenia

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji.

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu klinicznym, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na lek, całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wyniosła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę, która może obejmować płuca lub być zlokalizowana poza płucami, inwazyjne zakażenie płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomykozę i zakażenie Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z infuzją (wybrane działania niepożądane występujące w ciągu 24 godzin od infuzji) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Działania niepożadane zgłaszane w trakcie podawania infuzji obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania infuzji obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działania niepożadane te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 (0,2 %)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania badanego leczenia zgłoszono ogółem u 56 na 4 009 leczonych pacjentów (1,4 %) w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiej do piątej infuzji tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do < 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10⁹/L, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10⁹/L zgłoszono u 0,3 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10³/µL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do < 1 % pacjentów przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły zdarzenia w postaci krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5 % u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh.

Dołączenie produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych (np. MTX) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych pacjentów na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie zaślepioną próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2 % u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8 %, natomiast u 0,4 % pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/L, a u 15 % pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/L. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych.

Reakcje skórne

Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Pacjenci należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Produkt leczniczy Tyenne jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków, https://www.ema.europa.eu

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych dotyczących RZS nad stosowaniem tocilizumabu, obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia surowiczego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U pacjentów leczonych, stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162 mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki.

U pacjentów z RZS i GCA zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

Podanie podskórne

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Do udziału w badaniu klinicznym I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków LMPCh. Do udziału w badaniu klinicznym II (SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

Przejście z dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie na podawaną podskórnie dawkę 162 mg raz w tygodniu zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem podawanym dożylnie.

Odpowiedź kliniczna

Badanie kliniczne SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym lub więcej lekami z grupy LMPCh, gdzie u około 20 % pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I 1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub tocilizumabw dawce 8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki z badania klinicznego SC-I pokazano w Tabeli 2.

Tabela 2: Odpowiedzi ACR w badaniu klinicznym SC-I w 24. tygodniu ( % pacjentów)

LMPCh = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby TCZ = tocilizumab

IV = dożylnie

SC = podskórnie

^a – populacja zgodnie z protokołem

U pacjentów w badaniu klinicznym SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28) wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek podskórnie (38,4 %) i dożylnie (36,9 %) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika DAS28 (DAS28<2,6).

Odpowiedź radiologiczna

Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie tocilizumabie oceniano w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu klinicznym SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh, gdzie u około 20 % pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy LMPCh.

W badaniu klinicznym SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym zmniejszeniu progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących podskórnie tocilizumab w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren). Wyniki te są spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie.

W 24. tygodniu badania klinicznego SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9 %, ACR50 wynoszące 39,8 % i ACR70 wynoszące 19,7 % dla pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie odsetki odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5 %, ACR50: 12,3 % i ACR70: 5,0 %. Średnia wartość początkowa wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28<2,6 wynosił 32,0 % w grupie otrzymującej lek podskórnie i 4,0 % w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W badaniu klinicznym SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2 %) i dożylnie (67,4 %), z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3 % (95 % CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65.

W badaniu klinicznym SC-II po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco wyższy dla pacjentów otrzymujących tocilizumab co drugi tydzień podskórnie (0,4) w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej leczenie podskórnie co drugi tydzień (58 %) w porównaniu z grupą placebo (46,8 %). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej tocilizumab podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9).

Podanie podskórne

Pacjenci z uMIZS

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania (WA28118) z udziałem populacji dzieci i młodzieży pacjentów z uMIZS w wieku od 1 do 17 lat, w celu określenia odpowiedniej podskórnej dawki tocilizumabu umożliwiającej osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący ≥30 kg (n = 26) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu podawaną co tydzień (QW), a pacjenci ważący <30 kg (n = 25) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu co 10 dni (Q10D; n = 8) lub co 2 tygodnie (Q2W; n = 17) przez 52 tygodnie. Spośród tych 51 pacjentów 26 (51 %) nie było wcześniej leczonych, a 25 (49 %) otrzymywało wcześniej tocilizumab dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na tocilizumab w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że tocilizumab w postaci podskórnej powodował poprawę wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności, w tym wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał wartość wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną tocilizumabu, przez cały czas trwania badania klinicznego w obu grupach względem masy ciała (<30 kg i ≥30 kg).

Podanie podskórne

Pacjenci z wMIZS

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania z udziałem populacji dzieci i młodzieży pacjentów z wMIZS w wieku od 1 do 17 lat, aby określić odpowiednią podskórną dawkę tocilizumabu umożliwiającą osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący ≥30 kg (n = 25) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu podawaną co 2 tygodnie (Q2W), a pacjenci ważący <30 kg (n = 27) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu co 3 tygodnie (Q3W) przez 52 tygodnie. Spośród tych 52 pacjentów 37 (71 %) nie było wcześniej leczonych, a 15 (29 %) otrzymywało wcześniej leczenie dożylne, po czym zmienili oni leczenie na postać podskórną w chwili rozpoczynania udziału w badaniu.

Schematy dawkowania tocilizumabu w postaci podskórnej podawania dawki 162 mg Q3W u pacjentów ważących mniej niż 30 kg oraz dawki 162 mg Q2W u pacjentów ważących ≥30 kg skutkują ekspozycją farmakokinetyczną oraz odpowiedziami farmakodynamicznymi podobnymi do tych wyników uzyskanych w zaakceptownej postaci dożylnej tocilizumabu w leczeniu wMIZS.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że tocilizumab w postaci podskórnej powodował poprawę mediany wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał medianę wartości JADAS-71 u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną, przez cały czas trwania badania klinicznego w obu grupach wyznaczonych ze względu na masę ciała (<30 kg i ≥30 kg).

Podanie podskórne

Pacjenci z GCA

Skuteczność kliniczna

Badanie kliniczne WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu u pacjentów z GCA.

Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało włączonych do badania klinicznego i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia, zbadanie odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia tocilizumabem po upływie 52 tygodni oraz sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii produktem leczniczym.

Dwie podskórne dawki tocilizumabu (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1.

Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda z grup leczonych tocilizumabem i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej praktyce.

Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem tocilizumabu (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 3).

Tabela 3: Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu klinicznym WA28119

SC = podskórnie

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania steroidów, przyjmując tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4).

Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4).

Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść tocilizumabu względem placebo w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52. tygodniu badania obserwowano podczas leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 4.

Drugorzędowe punkty końcowe

Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie tocilizumab raz na tydzień w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie tocilizumab co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01). Tocilizumab podawany podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania z nawracającym GCA, jak również u pacjentów z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (Tabela 4).

Skumulowana dawka glikokortykosteroidów

Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach otrzymujących tocilizumab, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 4). W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg. Obie te wartości były znacząco niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu klinicznym WA28119

* p<0,0001

** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego

***Opisowa wartość p <0,005

**** Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki prednizonu

Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP

Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu redukcji dawek prednizonu

¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby ² wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych

^§ analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone

N/A = Nie dotyczy

HR = Współczynnik ryzyka

CI = Przedział ufności

SC = podskórnie

Wyniki w zakresie oceny jakości życia

W badaniu klinicznym WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS). Średnia zmiana w PCS do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy tocilizumabem podawanym raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99 % CI: 8,6; 10,32) wykazało statystycznie istotną różnicę (p = 0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu, jak i w grupie otrzymującej tocilizumab raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu [2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p = 0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu, p = 0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej (VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca tocilizumab co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p = 0,0059 i placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p = 0,0081].

We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości początkowych do tygodnia 52. Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: tocilizumab raz w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], tocilizumab raz na dwa tygodnie plus 26 tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52 tygodnie prednizonu -1,63 [6,753].

Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej tocilizumab co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu.

Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

Podanie dożylne

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach klinicznych I–V wzięli udział pacjenci w wieku ≥ 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu klinicznym I tocilizumab podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach klinicznych II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia z placebo w skojarzeniu z metotreksatem. W badaniu klinicznym IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem z grupy LMPCh do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań klinicznych był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu klinicznym I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie kliniczne II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86 % otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu klinicznym III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie kliniczne IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w stałych dawkach.

W badaniu klinicznym V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5). W badaniu klinicznym I dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym – metotreksatem.

Efekt leczenia u pacjentów był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań klinicznych I – V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy LMPCh.

U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U pacjentów otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28<2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 %–34 %) w porównaniu do 1 %–12 % wśród pacjentów z grup kontrolnych. W badaniu klinicznym II, w 104. tygodniu leczenia 65 % pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28<2,6 w porównaniu do 48 % w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań klinicznych II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh (p<0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28<2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs. 16 %) wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh niż u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh (p < 0,0001).

Tabela 5. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem

placebo/metotreksatu/leków LMPCh ( % pacjentów)

TCZ – tocilizumab

MTX – metotreksat

PBO – placebo

LMPCh – lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

** – p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

*** – p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

Istotna odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 14 % pacjentów osiągnęło istotną odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu klinicznym II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 6).

W przedłużonej otwartej fazie badania klinicznego II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 6: Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu klinicznym II

PBO – placebo

MTX – metotreksat

TCZ – tocilizumab

JSN – Zwężenie szpar stawowych

* – p≤0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** – p<0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 85 % pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67 % pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p≤0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83 %; n = 353). 93 % (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U pacjentów otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby (FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u pacjentów leczonych tocilizumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy LMPCh. W otwartej fazie badania klinicznego II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumabw dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy LMPCh (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab vs. adalimumab w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w.

W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 7).

Tabela 7: Wyniki skuteczności dla badania klinicznego VI (WA19924)

^a – wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

^b – w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Mnogość kontrolowano za pomocą metody Bonferroniego-Holma

IV = dożylnie

SC = podskórnie

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7 %, adalimumab 9,9 %). Rodzaj działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu, działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u pacjentów leczonych tocilizumabem (48 % vs. 42 %), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1 %). Oba leki stosowane w ramach badania klinicznego powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/L (25 mg/dL) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/L (7 mg/dL) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę tocilizumabu charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym do dawki. Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na zależność klirensu całkowitego od stężenia tocilizumabu w surowicy, okres półtrwania tocilizumabu jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy. Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

Podanie dożylne

Pacjenci z RZS

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej trwającej godzinę, podawanej co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie ± odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000 ± 13000 h × µg/mL, stężenie minimalne C_min = 15,9 ± 13,1 μg/mL i stężenie maksymalne (C_max) = 182 ± 50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C_max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C_min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C_max, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C_min. Wartości AUC, C_min i C_max tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C_min i C_max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg × h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji, co skutkuje mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz z zwiększaniem się stężenia. U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce >800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

U pacjentów z RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 L.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce podczas wyższych stężeń tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

Okres półtrwania (t_1/2) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t_1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C_min. Stężenie maksymalne (C_max) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C_min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Podanie podskórne

Pacjenci z RZS

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni.

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC_1week, C_min oraz C_max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432 μg × h/mL, 43,0 ± 19,8 μg/mL i 49,8 ± 21,0 μg/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C_min i C_max wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, C_min i C_max osiągnięto po 12 tygodniach.

W przypadku dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC_2week, C_min oraz C_max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 3430 ± 2660 μg × h/mL, 5,7 ± 6,8 μg/mL i 13,2 ± 8,8 μg/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C_min i C_max wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i C_min osiągnięto po 12 tygodniach, a dla C_max – po 10 tygodniach.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym leku pacjentom z RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (t_max) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła 79 %.

Eliminacja

W przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia pozorny okres półtrwania t_1/2 wynosi do 13 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień pacjentom z RZS w stanie równowagi.

Podanie podskórne

Pacjenci z uMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z uMIZS była określona na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem danych od 140 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 12 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące ekspozycji na lek po podskórnym podaniu tocilizumabu pacjentom z uMIZS w wieku poniżej 2 lat o masie ciała <10 kg.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania tocilizumabu w postaci podawanej podskórnie (patrz punkt 4.2).

Tabela 8: Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym w uMIZS

*τ = 1 tydzień lub 2 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego

Po podaniu podskórnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z uMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z uMIZS wyniosła 95 %.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z uMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,87 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,14 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,01 L.

Eliminacja

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 5,7 mL/h w populacji dzieci i młodzieży z uMIZS. Po podaniu podskórnym efektywny t_1/2 tocilizumabu u pacjentów z uMIZS wynosi do 14 dni zarówno dla schematu dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W w odstępie pomiędzy podaniem dawek w stanie stacjonarnym.

Podanie podskórne

Pacjenci z wMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS została opisana metodą analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący ≥ 30 kg), 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący <30 kg), 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci ważący ≥30 kg) lub 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci ważący <30 kg).

Tabela 9: Przewidywane średnie wartości ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki leku pacjentom z wMIZS

*τ = 2 tygodnie lub 3 tygodnie odpowiednio dla dwóch schematów podskórnych

Po podaniu dożylnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12. dla dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała <30 kg) i do tygodnia 16. dla dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥30 kg). Po podaniu podskórnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg Q2W, jak i Q3W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z wMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z wMIZS wyniosła 96 %.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z wMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,97 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,03 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,0 L.

Eliminacja

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z wMIZS wykazała zależność klirensu liniowego od wielkości ciała, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabela 9).

Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania t_1/2 tocilizumabu u pacjentów z wMIZS wynosi do 10 dni dla pacjentów o masie ciała < 30 kg (162 mg podskórnie Q3W) i do 7 dni dla pacjentów

o masie ciała ≥ 30 kg (162 mg podskórnie Q2W) podczas odstępu między dawkami w stanie stacjonarnym. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,25 mL/h. Nieliniowy klirens zależny od stężenia odgrywa ważną rolę przy małych stężeniach tocilizumabu. Po wysyceniu szlaku klirensu nieliniowego, przy większych stężeniach tocilizumabu klirens zależy głównie od klirensu liniowego.

Podanie podskórne

Pacjenci z GCA

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu u pacjentów z GCA określano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od pacjentów z RZS (patrz Tabela 10).

Tabela 10: Przewidywane wartości średnie ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

*τ = 2 tydzień lub 1 tydzień dla dwóch schematów podawania podskórnego

Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek tocilizumabu z częstością raz w tygodniu był niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki tocilizumabu podawanej raz na dwa tygodnie. Około 90 % stanu stacjonarnego (AUC_τ) było osiągane do tygodnia 14. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na tydzień.

Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50 % większe stężenia tocilizumabu są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym zbiorze danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51 % wyższe u pacjentów o masie ciała <60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 129 % wyższe u pacjentów o masie ciała <60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie >100 kg są ograniczone (n = 7).

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni. Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości T_max wyniosła 3 dni po podaniu dawki tocilizumabu raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na dwa tygodnie.

Dystrybucja

U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,37 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 L.

Eliminacja

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA.

U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ tocilizumabu wahał się od 18,3 do 18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity tocilizumabu odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań klinicznych nad wpływem zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej badań z RZS i GCA czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na tocilizumab.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad wpływem zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z RZS i GCA czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej pacjentów z uMIZS i wMIZS potwierdziły, że wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę tocilizumabu,włączając fazę eliminacji i absorbcji, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabele 8 i 9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych IL-6.

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno-płodowej podczas ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (>100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa tocilizumabu u małp Cynomolgus nie wskazuje na różnice pomiędzy dożylną i podskórną drogą podawania.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

L-arginina

L-histydyna

L-kwas mlekowy

Sodu chlorek

Polisorbat 80 (E 433)

Kwas solny (E 507) i (lub) sodu wodorotlenek (E 524) (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Ampułko-strzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Ampułko-strzykawki mogą być jednorazowo przechowywane w temperaturze pokojowej do 30°C przez okres do 14 dni. Ampułko-strzykawki należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostały zużyte w ciągu 14 dni przechowywania w temperaturze pokojowej (do 30°C) lub przed końcem okresu ważności - w zależności od tego, który z tych terminów upływa wcześniej .

Datę i godzinę wyjęcia opakowania z lodówki należy zanotować na pudełku tekturowym. Ampułko-strzykawkę należy wyrzucić, jeśli była przechowywana poza lodówką przez ponad 14 dni. Do ogrzewania ampułko-strzykawki nie należy używać zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną cienkościenną igłą ze stali nierdzewnej 27G, ½ cala, nasadką na igłę niezawierającą lateksu, ogranicznikiem tłoka (guma bromobutylowa), szerokim uchwytem na palce i pasywną osłoną igły.

Wielkości opakowania: 1, 4 i 12 ampułko-strzykawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Tyenne dostępny jest w postaci jednorazowej ampułko-strzykawki wyposażonej w zabezpieczenie igły i szeroki uchwyt na palce. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy pozwolić, by ogrzała się do temperatury pokojowej, odczekując przynajmniej 30 minut przed wstrzyknięciem. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką.

Zastrzyk musi być wykonany zaraz po zdjęciu nasadki, aby zapobiec wysychaniu produktu leczniczego i zablokowaniu igły. W przypadku niewykonania zastrzyku zaraz po zdjęciu nasadki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika na ostre odpady i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Jeśli po wkłuciu igły nie jest możliwe naciśnięcie tłoczka strzykawki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika na ostre odpady i użyć nowej ampułko-strzykawki.

Nie używać produktu leczniczego, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne do bladożółtego lub jeśli którakolwiek część ampułko-strzykawki jest uszkodzona.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Tyenne w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kroener-Strasse 1

61352 Bad Homburg v.d.Hoehe

Niemcy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/23/1754/007

EU/1/23/1754/008

EU/1/23/1754/009

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.09.2023 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Tyenne 162 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy wstrzykiwacz zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL.

Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy wstrzykiwacz 162 mg/0,9 mL zawiera 0,18 mg (0,2 mg/mL) polisorbatu 80.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (zastrzyk).

Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, o pH 5,7-6,3 i osmolalności 260-320 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Produkt leczniczy Tyenne, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany:

• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym RZS o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX.
• w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF).

U tych pacjentów produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

Wykazano, że tocilizumab zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej podczas podawania w skojarzeniu z metotreksatem.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS) Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu czynnego uMIZS u młodzieży w wieku od 12 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami ogólnoustrojowymi. Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS)

Produkt leczniczy Tyenne w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu wMIZS (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u młodzieży w wieku od 12 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.

Produkt leczniczy Tyenne może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub jeśli kontynuacja leczenia MTX nie jest wskazana.

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (ang. giant cell arteritis, GCA)

Produkt leczniczy Tyenne jest wskazany w leczeniu GCA u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego jest podawany za pomocą jednorazowego wstrzykiwacza.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA.

Wstrzykiwacz nie może być stosowany u dzieci w wieku <12 lat ze względu na potencjalne ryzyko wykonania wstrzyknięcia domięśniowego ze względu na cieńszą tkankę podskórną u tej grupy pacjentów.

Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia.

Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na podskórną, powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Tyenne muszą otrzymać Kartę dla Pacjenta.

Należy ocenić możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub jego rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Pacjenci z RZS

Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu.

Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania tocilizumabu z postaci dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

Pacjenci z GCA

Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Ten produkt leczniczy może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów.

Tocilizumab w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4).

W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być prowadzone na podstawie przebiegu choroby, oceny lekarza i wyboru pacjenta.

Pacjenci z RZS i GCA

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

• Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count,

  ANC)

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia pacjentów z ANC poniżej 2 x 10⁹/L, nieleczonych wcześniej tocilizumabem.

• Mała liczba płytek krwi

Pacjenci z RZS i GCA

Pominięcie dawki

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu.

Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku > 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Tocilizumab nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci pediatryczni

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tocilizumabu w postaci podskórnej u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Brak dostępnych danych.

Dawka może być zmieniana wyłącznie na podstawie zaistniałych zmian masy ciała pacjenta. Tocilizumab może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX.

Pacjenci z uMIZS

Zalecana dawka u młodzieży w wieku powyżej 12 lat wynosi 162 mg podawane podskórnie raz na tydzień u pacjentów o masie ciała ≥30 kg, lub 162 mg podawane podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

U dzieci w wieku <12 lat nie należy stosować wstrzykiwacza.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania tocilizumabu w postaci podawanej podskórnie.

Pacjenci z wMIZS

Zalecana dawka u młodzieży w wieku powyżej 12 roku życia wynosi 162 mg podawane podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała ≥30 kg lub 162 mg podawane podskórnie raz na 3 tygodnie u pacjentów o masie ciała <30 kg.

U dzieci w wieku <12 lat nie należy stosować wstrzykiwacza.

Pacjenci z uMIZS i wMIZS

Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych.

Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego jednocześnie MTX i (lub) innych produktów leczniczych powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna być podjęta na podstawie badania lekarskiego danego pacjenta.

• Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

• Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC)

• Mała liczba płytek krwi

Nie przeprowadzono badań dotyczących zmniejszenia dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci tocilizumabu u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostało ustalone.

Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia tocilizumabem. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany, by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany, by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie.

Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę tocilizumabu podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub nie jest pewien, kiedy należy ją wstrzyknąć, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

Pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie ten produkt leczniczy po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL) wstrzykiwacza musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch w odległości co najmniej 5 cm od pępka, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona.

Nie należy wstrząsać wstrzykiwaczem.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Tyenne we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Tocilizumab w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi poniżej 10 kg.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapiasać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu leczniczego.

Wszystkie wskazania

Zakażenia

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym tocilizumab, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie tocilizumabu należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami, lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc), które mogą predysponować do zakażeń.

Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leczenie biologiczne, takie jak tocilizumab, gdyż przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

Gruźlica

Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania tocilizumabu powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności.

Należy poinstruować pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii tym produktem leczniczym wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

Reaktywacja zakażenia wirusowego

W trakcie leczenia biologicznego pacjentów z RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

Powikłania zapalenia uchyłków jelita

Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u pacjentów leczonych tociliuzmabem (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką muszą zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku z podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być duży i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego podawania tocilizumabu, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji steroidy i leki przeciwhistaminowe. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości, podawanie tocilizumabu należy natychmiast przerwać, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe odstawić tocilizumab.

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia tocilizumabem, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Hepatotoksyczność

W trakcie leczenia tocilizumabem zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz, gdy jednocześnie z tocilizumabem podawano produkty lecznicze potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

U pacjentów otrzymujących tocilizumab obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu leczenia. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia tocilizumabem pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

U pacjentów z RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania tocilizumabu, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać leczenie.

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF.

U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej tocilizumabu, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count) jest niższa od 2 x 10⁹/L. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10³/µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10⁹/L lub liczbą płytek krwi < 50 x 10³/µL.

Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż u pacjentów otrzymujących tocilizumab w badaniach klinicznych dotychczas nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

U pacjentów z RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2.

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania produktu leczniczego, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2).

Parametry gospodarki lipidowej

U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów.

U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii.

Zaburzenia neurologiczne

Lekarze powinni zachować czujność w celu wykrycia wszelkich objawów mogących wskazywać na wystąpienie nowopowstałych zmian demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym. W chwili obecnej nie jest znana zdolność tocilizumabu na powstawanie zmian demielinizacji w ośrodkowym układzie nerwowym.

Nowotwór złośliwy

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo.

Szczepienia

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych, atenuowanych (pozbawionych zjadliwości) podczas leczenia tym produktem leczniczym. W randomizowanym otwartym badaniu klinicznym, dorośli z RZS leczeni tocilizumabem i metotreksatem uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23-walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką przeciw tężcowi, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko metotreksatem. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia tocilizumabem u wszystkich pacjentów, a szczególnie należących do populacji dzieci i młodzieży oraz u pacjentów w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień ochronnych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem terapii powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień ochronnych w odniesieniu do stosowania leków immunosupresyjnych.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich ustabilizować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię).

Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS. Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi.

Pacjenci z GCA

Tocilizumab nie powinien być stosowany w monoterapii w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona. Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej.

Pacjenci z uMIZS

Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w każdym wstrzykiwaczu 162 mg/0,9 mL, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Polisorbat 80 (E 433)

Ten produkt leczniczy zawiera 0,18 mg polisorbatu 80 w każdym wstrzykiwaczu 162 mg/0,9 mL, co odpowiada 0,2 mg/mL. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Należy wziąć pod uwagę alergie stwierdzone u pacjentów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania kliniczne dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wynoszącej 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na metotreksat.

Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała wpływu MTX, NLPZ lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na tocilizumab.

Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów.

W badaniu u pacjentów z RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57 %, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować pacjentów przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego efektu teraputycznego. Ze względu na długi okres półtrwania (t_1/2) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia tocilizumabem i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. Badanie na zwierzętach wykazało zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane.

Nie należy stosować tocilizuambu u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka ludzkiego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią bądź przerwać lub wstrzymać podawanie tocilizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.

Płodność

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, np. zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych uzyskanych w badaniach klinicznych, obejmujących 4510 pacjentów eksponowanych na tocilizumab; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniu z RZS u dorosłych pacjentów (n = 4009), natomiast pozostałe dane pochodzą z badań w grupach pacjentów leczonych na GCA (n = 149), wMIZS (n = 240) i uMIZS (n = 112). Profil bezpieczeństwa tocilizumabu w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy noso-gardłowej, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie naukowym oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów słownika MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

Tabela 1: Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych tocilizumabem

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej) ¹ Patrz punkt 4.3

² Patrz punkt 4.4

³ To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95 %, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu tocilizumabu podczas badań klinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych (stosowanie podskórne)

Pacjenci z RZS

Profil bezpieczeństwa podskórnie podawanego tocilizumabu u pacjentów z RZS oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym SC-I, prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 pacjentów z RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami LMPCh. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla tocilizumabu podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani niespodziewanych działań niepożądanych tocilizumabu (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej tocilizumab dożylnie, w której podawano podskórnie placebo.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych SC-I częstość zgłoszonych odczynów w miejscu wstrzyknięcia dla podawanego podskórnie, cotygodniowo tociliuzmabu wynosiła 10,1 % (64/631) i placebo (dożylne podawanie) 2,4 % (15/631). Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miał nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość objawów ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 2,9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną zaobserwowano zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/L.

Nie stwierdzono jednoznacznego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 109/L a występowaniem ciężkich zakażeń.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u żadnego z pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10³/μL.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u odpowiednio 6,5 % i 1,4 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN.

Parametry gospodarki lipidowej

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych, w trwającym 6 miesięcy badaniu klinicznym SC-I z grupą kontrolną otrzymującą tocilizumab, u 19 % pacjentów wystąpiło trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/L (240 mg/dL), z czego u 9 % pacjentów otrzymujących cotygodniową dawkę podskórną wystąpiło trwałe podwyższenie LDL do ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Pacjenci z uMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji pediatrycznej (w wieku od 1 roku życia do 17 lat) z uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt 4.8).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniu klinicznym z podskórnym podaniem tocilizumabu (WA28118) łącznie u 41,2 % (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1. i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie działanie niepożądane i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1× 10⁹/L wystąpiło u 23,5 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100×10³/µL wystąpiło u 2 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8 % i 4,0 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej.

Parametry gospodarki lipidowej

W 52-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym (WA28118) u 23,4 % i 35,4 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z wMIZS

Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji pediatrycznej z wMIZS. Całkowita ekspozycja na tocilizumab w populacji z wMIZS przyjmującej badane leczenie wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zasadniczo zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu wstrzyknięcia podskórnego w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS.

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej była porównywalna z częstością u pacjentów z wMIZS leczonych tocilizumabem w postaci dożylnej.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Łącznie u 28,8 % (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu tocilizumabu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44 % pacjentów

o masie ciała ≥30 kg w porównaniu z 14,8 % pacjentów o masie ciała <30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie działania niepożądane stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych

Na postawie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10⁹/L wystąpiło u 15,4 % pacjentów leczonych tocilizumabem w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6 % i 3,8 % pacjentów leczonych podskórną postacią tocilizumabu. U żadnego z pacjentów leczonych tocilizumabem nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości ≤ 50 × 10³ / μL.

Parametry gospodarki lipidowej

W badaniu klinicznym z postacią podskórną u 14,3 % i 12,8 % pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości ≥ 130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości ≥ 200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania względem wartości wyjściowych.

Pacjenci z GCA

Bezpieczeństwo podskórnego stosowania tocilizumabu oceniano w jednym badaniu klinicznym III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej tocilizumabem wyniósł 138,5 pacjentolat w trwającej 12 tygodni fazie badania klinicznego podwójnie zaślepionego z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących tocilizumab był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu (patrz Tabela 1).

Zakażenia

Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą tocilizumab raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 przypadków na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 przypadków na 100 pacjentolat).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W grupie otrzymującej tocilizumab podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6 % (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie działanie niepożądane, wymagające zakończenia badanego leczenia.

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości <1 × 10⁹/L u 4 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu. Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Płytki krwi

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u jednego pacjenta (1 %, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10³/μL bez powiązanych z nim zdarzeń w postaci krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości <100 × 10³/μL nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Podczas rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, zwiększenie aktywności AlAT ≥3 x GGN wystąpiło u 3 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z 2 % pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności AspAT >3 GGN wystąpiło u 1 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu.

Parametry gospodarki lipidowej

W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w kontrolowanym, trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym, u 34 % pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie tocilizumab raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego >6,2 mmol/L (240 mg/dL), przy czym u 15 % pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do ≥4,1 mmol/L (160 mg/dL).

Opis wybranych działań niepożądanych (podanie dożylne)

Pacjenci z RZS

Profil bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu oceniono w 5 kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1).

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów z faz prowadzonych metodą podwójnie zaślepionej próby w każdym z tych głównych badań od randomizacji do pierwszej zmiany schematu leczenia lub upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach klinicznych oraz do 2 lat w jednym badaniu klinicznym. W kontrolowanych badaniach z podwójnie zaślepioną próbą 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami LMPCh, a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania kontrolowanego z podwójnie zaślepioną próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów w tej populacji 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 – przez co najmniej jeden rok, 2806 – przez co najmniej 2 lata, a 1222 – przez 3 lata.

Zakażenia

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh wynosiła 127 przypadków na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 przypadków na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia tocilizumabem wynosiła 108 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji.

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy LMPCh wynosiła 5,3 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 przyadków na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh. W badaniu klinicznym, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 przypadków na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat.

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wyniosła 4,7 przypadków na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę, która może obejmować płuca lub być zlokalizowana poza płucami, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomykozę i zakażenie pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych.

Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu tocilizumabu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem.

Perforacja przewodu pokarmowego

W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 przypadków na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 przypadków na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

Reakcje związane z infuzją

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące podczas lub w ciągu 24 godzin od wlewu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Działania niepożądane zgłaszane w trakcie podawania infuzji obejmowały głównie epizody nadciśnienia tętniczego; działania niepożądane zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania infuzji obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Działania niepożądane te nie wymagały zmiany leczenia.

Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania badanego leczenia zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiej do piątej infuzji tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu (patrz punkt 4.4).

Immunogenność

Podczas leczenia tocilizumabem mogą powstawać przeciwciała przeciwko tocilizumabowi. Można zaobserwować związek pomiędzy rozwojem przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

Granulocyty obojętnochłonne

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10⁹/L wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy LMPCh. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10⁹/L, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10⁹/l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Płytki krwi

W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10³/µL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh w porównaniu do < 1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy LMPCh. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh w porównaniu do 1,5 % u pacjentów przyjmujących placebo w skojarzeniu z LMPCh.

Dołączenie produktów leczniczych potencjalnie hepatotoksycznych (np. MTX) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z LMPCh, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2 % u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z LMPCh. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8 %, natomiast u 0,4 % pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Parametry gospodarki lipidowej

W trwających 6 miesięcy kontrolowanych badaniach klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/ L, a u 15 % pacjentów obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/ L. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie zaślepioną próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

Reakcje skórne

Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu tocilizumabu do obrotu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07.

Produkt leczniczy Tyenne jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków, https://www.ema.europa.eu

Mechanizm działania

Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych nad stosowaniem tocilizumabu w RZS obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia surowiczego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U pacjentów leczonych tocilizumabem stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162 mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U pacjentów zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8).

Podanie podskórne

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Do udziału w badaniu klinicznym I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków LMPCh. Do udziału w badaniu II klinicznym (SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

Przejście z dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie na podawaną podskórnie dawkę 162 mg raz w tygodniu zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem podawanym dożylnie.

Odpowiedź kliniczna

Badanie kliniczne SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym lub więcej lekami z grupy LMPCh, gdzie u około 20 % pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I 1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki z badania klinicznego SC-I pokazano w Tabeli 2.

Tabela 2: Odpowiedzi ACR w badaniu klinicznym SC-I w 24. tygodniu ( % pacjentów)

LMPCh = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

TCZ = tocilizumab

IV = dożylnie

SC = podskórmie

^a = populacja zgodnie z protokołem

U pacjentów w badaniu klinicznym SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28) wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek podskórnie (38,4 %) i dożylnie (36,9 %) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika DAS28 (DAS28<2,6).

Odpowiedź radiologiczna

Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie tocilizumabie oceniano w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu klinicznym SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh, gdzie u około 20 % pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących tocilizumab w dawce 162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy LMPCh.

W badaniu klinicznym SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym zmniejszeniu progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących podskórnie tocilizumab w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren). Wyniki te są spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie.

W 24. tygodniu badania klinicznego SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9 %, ACR50 wynoszące 39,8 % i ACR70 wynoszące 19,7 % dla pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, gdzie odsetki odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5 %, ACR50: 12,3 % i ACR70: 5,0 %. Średnia wartość początkowa wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28 < 2,6 wynosił 32,0 % w grupie otrzymującej lek podskórnie i 4,0 % w grupie otrzymującej placebo.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

W badaniu klinicznym SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2 %) i dożylnie (67,4 %), z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3 % (95 % CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65.

W badaniu klinicznym SC-II po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco wyższy dla pacjentów otrzymujących tocilizumab co drugi tydzień podskórnie (0,4) w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej leczenie podskórnie co drugi tydzień (58 %) w porównaniu z grupą placebo (46,8 %). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej tocilizumab podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9).

Podanie podskórne

Pacjenci z uMIZS,

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania (WA28118) z udziałem populacji dzieci i młodzieży pacjentów z uMIZS w wieku od 1 do 17 lat, w celu określenia odpowiedniej podskórnej dawki tocilizumabu umożliwiającej osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący ≥30 kg (n = 26) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu podawaną co tydzień (QW), a pacjenci ważący <30 kg (n = 25) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu co 10 dni (Q10D; n = 8) lub co 2 tygodnie (Q2W; n = 17) przez 52 tygodnie. Spośród tych 51 pacjentów 26 (51 %) nie było wcześniej leczonych, a 25 (49 %) otrzymywało wcześniej tocilizumab dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na tocilizumab w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że tocilizumab w postaci podskórnej powodował poprawę wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności, w tym wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał wartość wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną, przez cały czas trwania badania w obu grupach względem masy ciała (<30 kg i ≥30 kg).

Podanie podskórne

Pacjenci z wMIZS,

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania z udziałem populacji dzieci i młodzieży pacjentów z wMIZS w wieku od 1 do 17 lat, aby określić odpowiednią podskórną dawkę tocilizumabu umożliwiającą osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący ≥30 kg (n = 25) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu podawaną co 2 tygodnie (Q2W), a pacjenci ważący <30 kg (n = 27) otrzymywali dawkę 162 mg tocilizumabu co 3 tygodnie (Q3W) przez 52 tygodnie. Spośród tych 52 pacjentów 37 (71 %) nie było wcześniej leczonych, a 15 (29 %) otrzymywało wcześniej leczenie dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na postać podskórną w chwili rozpoczynania udziału w badaniu.

Schematy dawkowania tocilizumabu w postaci podskórnej podawania dawki 162 mg Q3W u pacjentów ważących <30 kg oraz dawki 162 mg Q2W u pacjentów ważących ≥30 kg skutkują ekspozycją farmakokinetyczną oraz odpowiedziami farmakodynamicznymi podobnymi do tych wyników uzyskanych w zaakceptownej postaci dożylnej tocilizumabu w leczeniu wMIZS.

Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że tocilizumab w postaci podskórnej powodował poprawę mediany wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej oraz utrzymywał medianę wartości JADAS-71 u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną, przez cały czas trwania badania klinicznego w obu grupach wyznaczonych ze względu na masę ciała (<30 kg i ≥30 kg).

Podanie podskórne

Pacjenci z GCA

Skuteczność kliniczna

Badanie kliniczne WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu u pacjentów z GCA.

Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało włączonych do badania i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia tocilizumabem, zbadanie odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia po upływie 52 tygodni oraz sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii produktem leczniczym.

Dwie podskórne dawki tocilizumabu (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1.

Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda z grup leczonych tocilizumabem i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej praktyce.

Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem tocilizumabu (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 3).

Tabela 3: Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu klinicznym WA28119

SC = podskórnie

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania steroidów, przyjmując tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4).

Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4).

Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść tocilizumabu względem placebo w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52. tygodniu badania obserwowano podczas leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 4.

Drugorzędowe punkty końcowe

Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie tocilizumab raz na tydzień w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie tocilizumab co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01). Tocilizumab podawany podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania klinicznego z nawracającym GCA, jak również u pacjentów z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (Tabela 4).

Skumulowana dawka glikokortykosteroidów

Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach otrzymujących tocilizumab, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 4). W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg. Obie te wartości były znacząco niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg.

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu klinicznym WA28119

* p<0,0001

** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego

***Opisowa wartość p<0,005

**** Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki prednizonu

Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP

Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu redukcji dawek prednizonu

¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby ² wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych

^§ analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone

N/A = Nie dotyczy

HR = Współczynnik ryzyka

CI = Przedział ufności

SC = podskórnie

Wyniki w zakresie oceny jakości życia

W badaniu klinicznym WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS). Średnia zmiana w PCS do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy tocilizumabem podawanym raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99 % CI: 8,6; 10,32) wykazało statystycznie istotną różnicę (p = 0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu, jak i w grupie otrzymującej tocilizumab raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu [2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p = 0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu, p = 0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej (VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących tocilizumab raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca tocilizumab co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p = 0,0059 i placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p = 0,0081].

We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości początkowych do tygodnia 52. Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: tocilizumab raz w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], tocilizumab raz na dwa tygodnie plus 26 tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52 tygodnie prednizonu -1,63 [6,753].

Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie otrzymującej tocilizumab raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej tocilizumab co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu.

Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

Podanie dożylne

Pacjenci z RZS

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach klinicznych I–V wzięli udział pacjenci w wieku ≥18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

W badaniu klinicznym I tocilizumab podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach klinicznych II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia z placebo w skojarzeniu z metotreksatem. W badaniu klinicznym IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem z grupy LMPCh do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań klinicznych był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu.

W badaniu klinicznym I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni).

Badanie kliniczne II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86 % otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej.

W badaniu klinicznym III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień).

Badanie klinicznym IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy LMPCh. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy LMPCh w stałych dawkach.

W badaniu klinicznym V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

Odpowiedź kliniczna

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5). W badaniu klinicznym I dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym – metotreksatem.

Efekt leczenia u pacjentów był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań klinicznych I – V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata.

We wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy LMPCh.

U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U pacjentów otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28<2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 %–34 %) w porównaniu do 1 %–12 % wśród pacjentów z grup kontrolnych. W badaniu klinicznym II, w 104. tygodniu leczenia 65 % pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28<2,6 w porównaniu do 48 % w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia.

W analizie zbiorczej badań klinicznych II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy LMPCh (p<0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28<2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs. 16 %) wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh niż u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy LMPCh (p<0,0001).

Tabela 5. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem

placebo/metotreksatu/leków LMPCh (% pacjentów)

TCZ – tocilizumab

MTX – metotreksat

PBO – placebo

LMPCh – lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby

** – p<0,01, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

*** – p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/LMPCh

Istotna odpowiedź kliniczna

Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 14 % pacjentów osiągnęło istotną odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie).

Odpowiedź radiologiczna

W badaniu klinicznym II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u pacjentów otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 6).

W przedłużonej otwartej fazie badania klinicznego II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u pacjentów leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX.

Tabela 6: Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu klinicznym II

PBO – placebo

MTX – metotreksat

TCZ – tocilizumab

JSN – Zwężenie szpar stawowych

* – p≤0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** – p<0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX 85 % pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67 % pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p≤0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83 %; n = 353). 93 % (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia.

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia

U pacjentów otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby (FACIT). Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u pacjentów leczonych tocilizumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy LMPCh. W otwartej fazie badania klinicznego II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61).

Stężenie hemoglobiny

W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy LMPCh (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

Tocilizumab vs. adalimumab w monoterapii

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w.

W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 7).

Tabela 7: Wyniki skuteczności dla badania klinicznego VI (WA19924)

^a – wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych.

^b – w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Mnogość kontrolowano za pomocą metody Bonferroniego-Holma

IV = dożylnie

SC = podskórnie

ADA = adalimumab

TCZ = tocilizumab

Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7 %, adalimumab 9,9 %). Rodzaj działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu, działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u pacjentów leczonych tocilizumabem (48 % vs. 42 %), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1 %). Obydwa badane leki powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8 %) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1 %) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/L (25 mg/dL) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/L (7 mg/dL) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę tocilizumabu charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym do dawki. Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na zależność klirensu całkowitego od stężenia tocilizumabu w surowicy, okres półtrwania tocilizumabu jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy. Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

Podanie dożylne

Pacjenci z RZS

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej trwającej godzinę, podawanej co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie.

Następujące parametry (przewidywane średnie ± odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000 ± 13000 h × µg/mL, stężenie minimalne C_min = 15,9 ± 13,1 μg/mL i stężenie maksymalne (C_max) = 182 ± 50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C_max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09. Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C_min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C_max, oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C_min. Wartości AUC, C_min i C_max tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C_min i C_max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg × h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji, co skutkuje mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz z zwiększaniem się stężenia tocilizumabu. U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce >800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia.

Dlatego nie zaleca się podawania dawek przekraczających 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

U pacjentów z RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 L.

Eliminacja

Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce podczas wyższych stężeń tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

Okres półtrwania (t_1/2) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t_1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni.

Liniowość

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C_min. Stężenie maksymalne (C_max) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C_min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

Podanie podskórne

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni.

Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC_1week, C_min oraz C_max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432 μg × h/mL, 43,0 ± 19,8 μg/mL i 49,8 ± 21,0 μg/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C_min i C_max wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, C_min i C_max osiągnięto po 12 tygodniach.

W przypadku dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC_2week, C_min oraz C_max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio 3430 ± 2660 μg × h/mL, 5,7 ± 6,8 μg/mL i 13,2 ± 8,8 μg/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C_min i C_max wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i C_min osiągnięto po 12 tygodniach, a dla C_max – po 10 tygodniach.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym leku pacjentom z RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (t_max) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła 79 %.

Eliminacja

W przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia jawny okres półtrwania t_1/2 wynosi do 13 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień pacjentom z RZS w stanie równowagi.

Podanie podskórne

Pacjenci z uMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z uMIZS była określona na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem danych od 140 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 12 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała <30 kg).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące ekspozycji na lek po podskórnym podaniu tocilizumabu pacjentom z uMIZS w wieku poniżej 2 lat o masie ciała <10 kg.

Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania tocilizumabu w postaci podawanej podskórnie (patrz punkt 4.2).

Tabela 8: Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym w uMIZS

*τ = 1 tydzień lub 2 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego

Po podaniu podskórnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z uMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z uMIZS wyniosła 95 %.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z uMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,87 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,14 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,01 L.

Eliminacja

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 5,7 mL/h w populacji dzieci i młodzieży z uMIZS. Po podaniu podskórnym efektywny t_1/2 tocilizumabu u pacjentów z uMIZS wynosi do 14 dni zarówno dla schematu dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W w odstępie pomiędzy podaniem dawek w stanie stacjonarnym. Podanie podskórne

Pacjenci z wMIZS

Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS została opisana metodą analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący ≥ 30 kg), 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący <30 kg), 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci ważący ≥30 kg) lub 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci ważący <30 kg).

Tabela 9: Przewidywane średnie wartości ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki leku pacjentom z wMIZS

*τ = 2 tygodnie lub 3 tygodnie odpowiednio dla dwóch schematów podskórnych

Po podaniu dożylnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12. dla dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. dla dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Po podaniu podskórnym około 90 % stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg Q2W, jak i Q3W.

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z wMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z wMIZS wyniosła 96 %.

Dystrybucja

U dzieci i młodzieży z wMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,97 L, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,03 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,0 L.

Eliminacja

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z wMIZS wykazała zależność klirensu liniowego od wielkości ciała, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabela 9).

Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania t_1/2 tocilizumabu u pacjentów z wMIZS wynosi do 10 dni dla pacjentów o masie ciała < 30 kg (162 mg podskórnie Q3W) i do 7 dni dla pacjentów

o masie ciała ≥ 30 kg (162 mg podskórnie Q2W) podczas odstępu między dawkami w stanie stacjonarnym. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,25 mL/h. Nieliniowy klirens zależny od stężenia odgrywa ważną rolę przy małych stężeniach tocilizumabu. Po wysyceniu szlaku klirensu nieliniowego, przy większych stężeniach tocilizumabu klirens zależy głównie od klirensu liniowego.

Podanie podskórne

Pacjenci z GCA

Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu u pacjentów z GCA określano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od pacjentów z RZS (patrz Tabela 10).

Tabela 10. Przewidywane wartości średnie ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

*τ = 2 tydzień lub 1 tydzień dla dwóch schematów podawania podskórnego

Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek tocilizumabu z częstością raz w tygodniu był niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki tocilizumabu podawanej raz na dwa tygodnie. Około 90 % stanu stacjonarnego (AUC_τ) było osiągane do tygodnia 14. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na tydzień.

Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50 % większe stężenia tocilizumabu są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym zbiorze danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51 % wyższe u pacjentów o masie ciała <60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 129 % wyższe u pacjentów o masie ciała <60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie >100 kg są ograniczone (n = 7).

Wchłanianie

Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni. Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości T_max wyniosła 3 dni po podaniu dawki tocilizumabu raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na dwa tygodnie.

Dystrybucja

U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 L, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,37 L, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 L.

Eliminacja

Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA.

U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ tocilizumabu wahał się od 18,3 do 18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity tocilizumabu odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań klinicznych nad wpływem zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej badań z RZS i GCA czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu.

U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu klinicznym z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na tocilizumab.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad wpływem zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wiek, płeć i rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u pacjentów z RZS i GCA czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej pacjentów z uMIZS i wMIZS potwierdziły, że wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę tocilizumabu,włączając fazę eliminacji i absorbcji, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabele 8 i 9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne.

Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych IL-6.

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno-płodowej podczas ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (>100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

Przedkliniczny profil bezpieczeństwa tocilizumabu u małp Cynomolgus nie wskazuje na różnice pomiędzy dożylną i podskórną drogą podawania.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

L-arginina

L-histydyna

L-kwas mlekowy

Sodu chlorek

Polisorbat 80 (E 433)

Kwas solny (E 507) i (lub) sodu wodorotlenek (E 524) (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać.

Wstrzykiwacze przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Wstrzykiwacze mogą być jednorazowo przechowywane w temperaturze pokojowej do 30°C przez okres do 14 dni. Wstrzykiwacze należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostały zużyte w ciągu 14 dni przechowywania w temperaturze pokojowej (do 30°C) lub przed końcem okresu ważności - w zależności od tego, który z tych terminów upływa wcześniej.

Datę i godzinę wyjęcia opakowania z lodówki należy zanotować na pudełku tekturowym. Wstrzykiwacz należy wyrzucić, jeśli był przechowywany poza lodówką przez ponad 14 dni. Do ogrzewania wstrzykiwacza nie należy używać zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną igłą ze stali nierdzewnej 27G ½, z nasadką niezawierającą lateksu i ogranicznikiem tłoka (guma bromobutylowa), zawierającej 162 mg tocilizumabu,stanowiącej element wstrzykiwacza.

Wielkość opakowania to 1, 4 i 12 wstrzykiwaczy.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Tyenne dostępny jest w postaci jednorazowego wstrzykiwacza. Po wyjęciu wstrzykiwacza z lodówki należy pozwolić, by ogrzał się do temperatury pokojowej, odczekując 45 minut przed wstrzyknięciem. Nie należy wstrząsać wstrzykiwaczem.

Zastrzyk musi być wykonany zaraz po zdjęciu nasadki, aby zapobiec wysychaniu produktu leczniczego i zablokowaniu igły. W przypadku niewykonania zastrzyku zaraz po zdjęciu nasadki, należy wyrzucić wstrzykiwacz do pojemnika na ostre odpady i użyć nowego wstrzykiwacza.

Jeśli po naciśnięciu przycisku aktywacyjnego pomarańczowy tłok nie porusza się, należy wyrzucić wstrzykiwacz do pojemnika na ostre odpady. Nie należy podejmować prób ponownego użycia tego wstrzykiwacza. Nie należy powtarzać wstrzyknięcia przy użyciu innego wstrzykiwacza. Należy zwrócić się do lekarza po pomoc.

Nie używać produktu leczniczego, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne do bladożółtego lub jeśli którakolwiek część wstrzykiwacza wydaje się uszkodzona.

Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego Tyenne we wstrzykiwaczu podano w ulotce dołączonej do opakowania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kroener-Strasse 1

61352 Bad Homburg v.d.Hoehe

Niemcy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/23/1754/010

EU/1/23/1754/011

EU/1/23/1754/012

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.09.2023 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu