Daybu 200 mg/ml roztwór doustny – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Daybu 200 mg/ml roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 200 mg trofinetydu.

Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 30 mg maltytolu, 1,12 mg metylu parahydroksybenzoesanu sodowy, 0,25 mg propylu parahydroksybenzoesanu sodowy, 4,9 mg glikolu propylenowego i 0,02 mg czerwieni Allura AC.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Roztwór doustny w kolorze od różowego do czerwonego, pH 4.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Daybu jest wskazany do stosowania w leczeniu objawów neurobehawioralnych zespołu Retta u dorosłych i dzieci w wieku 5 lat i starszych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Trofinetyd należy przyjmować dwa razy na dobę, rano i wieczorem, w dawce określonej na podstawie masy ciała pacjenta, jak pokazano w Tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane dawkowanie trofinetydu u pacjentów w wieku 5 lat i starszych

Należy regularnie oceniać, czy leczenie nadal przynosi korzyści.

Modyfikacja dawki w przypadku wybranych działań niepożądanych

Wpływ zmniejszenia dawki na skuteczność trofinetydu jest niejasny. Po zmniejszeniu dawki w celu leczenia działań niepożądanych należy rozważyć przywrócenie zalecanej dawki, na podstawie oceny klinicznej.

Biegunka

Pacjentom należy zalecić przerwanie przyjmowania środków przeczyszczających przed rozpoczęciem stosowania trofinetydu. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki lub podejrzenia odwodnienia należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.4).

trofinetydu nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

trofinetydu, jeśli wymioty są ciężkie lub wystepują pomimo

(patrz punkt 4.4).

Utrata masy ciała

W razie wystąpienia znaczącej utraty masy ciała należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.4).

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki trofinetydu należy ją przyjąć jak najszybciej. Jeżeli nadszedł czas przyjęcia kolejnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zamiast tego należy przyjąć następną zaplanowaną dawkę. W żadnym wypadku nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne dotyczące trofinetydu nie obejmowały pacjentów w wieku 65 lat i starszych, nie ustalono, czy odpowiadają oni na leczenie inaczej niż pacjenci w młodszym wieku. Wiadomo, że ten produkt leczniczy jest głównie wydalany przez nerki. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo pogorszenia czynności nerek, monitorowanie czynności nerek może być u nich przydatne.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] od 60 do 89 ml/min/1,73 m²⁾. Zalecane dawkowanie trofinetydu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m²) opisano w Tabeli 2:

Tabela 2 Zalecane dawkowanie trofinetydu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

Nie zaleca się podawania trofinetydu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 15 do 29 ml/min/1,73 m²⁾ (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 5 lat (patrz punkt 5.1).

Dorośli

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa rozpoczęcia leczenia trofinetydem u pacjentów w wieku powyżej 20 lat. W przypadku pacjentów, u których wykazano wyraźne korzyści z leczenia, leczenie można kontynuować po 20. roku życia.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Daybu jest przeznaczony do podania doustnego lub przez zgłębnik żołądkowy (G). Można go przyjmować z posiłkiem lub bez.

Używając miarki do odmierzania dawki (30 ml lub 110 ml) dostarczonej z produktem leczniczym, należy odmierzyć odpowiednią objętość (ml) roztworu doustnego odpowiadającą przepisanej dawce produktu leczniczego Daybu.

Całą zawartość miarki do odmierzania dawki należy podać doustnie. Po podaniu należy przepłukać miarkę do odmierzania dawki pod bieżącą zimną wodą i pozostawić do wyschnięcia na powietrzu. Oczyszczoną miarkę do odmierzania dawki należy przechowywać razem z butelką do następnego użycia.

Podawanie roztworu doustnego leku Daybu przez zgłębnik do żywienia żołądkowego

Produkt leczniczy Daybu można podawać przez zgłębnik żołądkowy (G); dawki podawane przez zgłębniki żołądkowo-jelitowe (GJ) należy podawać przez port G (patrz punkt 6.6).

Nie podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Biegunka

Pacjentom należy zalecić przerwanie przyjmowania środków przeczyszczających przed rozpoczęciem stosowania trofinetydu. Pacjentów, u których wystąpi biegunka podczas leczenia trofinetydem, należy leczyć za pomocą leków przeciwbiegunkowych i monitorować pod kątem stanu nawodnienia i w razie potrzeby zwiększyć ilość płynów doustnych. W razie wystąpienia ciężkiej biegunki lub podejrzenia odwodnienia należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.2).

Wymioty

trofinetydu, jeśli wymioty są ciężkie lub występują

(patrz punkt 4.2). Utrata masy ciała

Należy monitorować masę ciała pacjenta. W razie wystąpienia znaczącej utraty masy ciała należy rozważyć przerwanie podawania, zmniejszenie dawki lub odstawienie trofinetydu (patrz punkt 4.2).

Interakcje z wrażliwymi substratami CYP3A4 i/lub P-gp

Zaleca się ścisłe monitorowanie, gdy trofinetyd jest stosowany w skojarzeniu z podawanymi doustnie wrażliwymi substratami CYP3A4 i/lub P-gp (np. cyklosporyną, digoksyną), w przypadku których niewielka zmiana stężenia substratu w osoczu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg maltytolu w każdym ml. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera 4,9 mg glikolu propylenowego w każdym ml.

Ten produkt leczniczy zawiera 1,12 mg metylu parahydroksybenzoesanu sodowego i 0,25 mg propylu parahydroksybenzoesanu sodowego w każdym ml. Te substancje pomocnicze mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Ten produkt leczniczy zawiera czerwień Allura AC. Ta substancja pomocnicza może powodować reakcje alergiczne.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ trofinetydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Trofinetyd jest słabym inhibitorem CYP3A4 i P-gp; dlatego stężenia substratów CYP3A4 i/lub P-gp w osoczu mogą się zwiększyć, jeśli są one podawane jednocześnie z trofinetydem. Kliniczne badanie interakcji leków z udziałem zdrowych uczestników oceniające wpływ trofinetydu na farmakokinetykę loperamidu, substratu zarówno CYP3A4, jak i P-gp, wykazało, że jednoczesne podawanie powodowało wzrost wartości C_max loperamidu o 1,95 raza i AUC 1,73 raza.

Zaleca się ścisłe monitorowanie, gdy trofinetyd jest stosowany w skojarzeniu z podawanymi doustnie wrażliwymi substratami CYP3A4 i/lub P-gp (np. cyklosporyną, digoksyną), w przypadku których niewielka zmiana stężenia substratu w osoczu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych.

Na podstawie danych in vitro nie można wykluczyć możliwości hamowania przez trofinetyd MATE1 i MATE2-K, co może zwiększyć stężenie substratów MATE1 i MATE2-K (np. metforminy).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania trofinetydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Trofinetyd nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy trofinetyd przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania trofinetydu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu trofinetydu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach dotyczące ryzyka związanego z płodnością są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Trofinetyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w 12-tygodniowym, randomizowanym badaniu ACP-2566-003 (Badanie 1), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, były biegunka (80,6%) i wymioty (26,9%) (patrz punkt 4.4).

W Badaniu 1 i badaniach kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby trwających do 144 tygodni 43,3% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były biegunka (25,8%), wymioty (6,7%), napady drgawkowe (2,8%), utrata masy ciała (2,2%) i zmniejszenie apetytu (2,2%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 3 poniżej podano działania niepożądane u pacjentów otrzymujących trofinetyd, stwierdzone w Badaniu 1 przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz grupy częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10).

Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zespołem Retta

^a w tym napady częściowe ^b w tym odruchy wymiotne

Opis wybranych działań niepożądanych

Biegunka

Biegunka wystąpiła u 80,6% pacjentów otrzymujących trofinetyd w Badaniu 1. Średni czas początku wystąpienia biegunki wynosił 7 dni, a średni czas trwania wynosił 51 dni. Nasilenie biegunki było łagodne w 52% przypadków, umiarkowane w 45,3% przypadków, a ciężkie w 2,7% przypadków. W Badaniu 1 i badaniach kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby u 53,3% pacjentów wystąpiła albo uporczywa biegunka lub nawrót po ustąpieniu mimo przerwania dawkowania, zmniejszenia dawki lub jednoczesnego leczenia przeciwbiegunkowego.

Wymioty

Wymioty wystąpiły u 26,9% pacjentów otrzymujących trofinetyd w Badaniu 1. Średni czas początku wystąpienia wymiotów wynosił 20 dni, a średni czas trwania wynosił 26 dni. Nasilenie wymiotów było łagodne w 72% przypadków, umiarkowane w 24% przypadków, a ciężkie w 4% przypadków. W Badaniu 1 i badaniach kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby u 36,4% pacjentów po ustąpieniu objawów wystąpił nawrót wymiotów.

Utrata masy ciała

W Badaniu 1 u 12,9% pacjentów otrzymujących trofinetydem doszło do utraty masy ciała o ponad 7% względem punktu wyjściowego w porównaniu z 4,7% u pacjentów otrzymujących placebo.

Napady drgawkowe

W Badaniu 1. napady drgawkowe zgłoszono u 8,6% pacjentów otrzymujących trofinetyd, a u 6,4% pacjentów otrzymujących placebo zgłoszono napad drgawkowy lub częściowy napad drgawkowy. Nasilenie napadów drgawkowych było łagodne u 37,5% i umiarkowane u 62,5% pacjentów otrzymujących trofinetyd.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych największe zgłoszone przedawkowanie odpowiadało dwukrotności zalecanej dawki. Jeden pacjent biorący udział w Badaniu 1 o masie ciała w zakresie od 35 kg do 50 kg otrzymywał podwójną dawkę wieczorną i zgłaszał wymioty związane z przedawkowaniem.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

W razie przedawkowania lub podejrzenia przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i w razie potrzeby zaproponować leczenie wspomagające.

Nie ma swoistego antidotum zalecanego w przypadku przedawkowania trofinetydu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki na układ nerwowy, kod ATC: N07XX24

Mechanizm działania

Trofinetyd jest syntetycznym analogiem N-końcowego tripeptydu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1. Dokładny mechanizm molekularny aktywności trofinetydu w leczeniu objawów neurobehawioralnych w zespole Retta nie jest znany.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność trofinetydu w leczeniu objawów neurobehawioralnych zespołu Retta oceniano w trwającym 12-tygodni randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ACP-2566-003 (Badanie 1) z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentek (N=187) z zespołem Retta w wieku od 5 do 20 lat. Ogółem średni wiek wynosił 10,9 roku (zakres od 5 do 20 lat). Około połowa uczestników (58,2%) znajdowała się w kategorii wiekowej od 5 do <12 lat, 24,5% w kategorii wiekowej od 12 do <17 lat i 17,4% w kategorii wiekowej ≥17 lat. Średnia masa ciała wynosiła 29,7 kg (zakres od 13 do 78 kg).

Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej trofinetyd (N=93) lub placebo (dopasowane do badanego leku) (N=94) przez 12 tygodni. Dawkę trofinetydu wyznaczono na podstawie masy ciała pacjenta, aby uzyskać podobną ekspozycję u wszystkich pacjentów (punkt 4.2).

Równorzędnymi głównymi miarami skuteczności były zmiany w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia w łącznym wyniku kwestionariusza zachowań w zespole Retta (RSBQ) i wyniku skali ogólnego wrażenia klinicznego w zakresie poprawy (CGI-I). RSBQ to 45-punktowa skala oceny wypełniana przez opiekuna, która ocenia szereg objawów zespołu Retta (oddychanie, ruchy rąk lub stereotypie, powtarzające się zachowania, zachowania nocne, wokalizację, mimikę twarzy, fiksację wzroku i nastrój). Każda pozycja jest oceniana jako 0 (nieprawda), 1 (częściowo lub czasami prawda) lub 2 (zdecydowanie prawda lub często prawda) z maksymalnym możliwym wynikiem 90 punktów. Niższe wyniki odzwierciedlają mniejsze nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu Retta. Pozycje wchodzące w skład łącznego wyniku RSBQ są podzielone na 8 podskali dotyczących ogólnego nastroju, problemów z oddychaniem, ruchów rąk, powtarzających się ruchów twarzy, kołysania się / brak emocji na twarzy, zachowań nocnych, strachu/lęku, chodzenia/stania i siedmiu elementów niepogrupowanych. W przypadku skali CGI-I wypełnia ją lekarz (korzystając z charakterystycznych dla zespołu Retta punktów zaczepienia) do oceny, czy stan pacjenta uległ poprawie, czy pogorszeniu w 7-punktowej skali (1=bardzo duża poprawa do 7=bardzo duże pogorszenie), gdzie zmniejszenie wyniku wskazuje na poprawę.

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku między punktem wyjściowym a w Tygodniu 12 w skali dotyczącej umiejętności komunikacyjnych i symbolicznych zachowań w ramach profilu rozwoju dla niemowląt i małych dzieci – złożony wynik oceny zachowań społecznych (Communication and Symbolic Behaviour Scales Development Profile Infant-Toddler Checklist – Social Composite Score CSBS-DP-IT Social). Lista kontrolna CSBS-DP-IT ocenia komunikację i umiejętności przedjęzykowe u małych dzieci oraz starszych dzieci z opóźnieniem rozwojowym. Skala CSBS-DP-IT Social składa się z 13 pozycji z możliwym wynikiem od 0 do 26. Złożony wynik oceny zachowań społecznych ocenia wiele metod komunikacji niewerbalnej powszechnie stosowanych przez pacjentów z zespołem Retta, a zwiększenie się wyniku wskazuje na poprawę.

Leczenie trofinetydem wykazało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo w odniesieniu do równorzędnych głównych punktów końcowych skuteczności, zmiany w stosunku do punktu wyjściowego w zakresie łącznego wyniku oceny RSBQ oraz wyniku w skali CGI-I w tygodniu 12. (Tabela 4 i Rycina 1). W Tygodniu 12. zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo w złożonym wyniku w skali CSBS-DP-IT-Social.

Tabela 4 Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności u pacjentów, którzy ukończyli

Badanie 1

CI = przedział ufności; średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; SE = błąd standardowy

Spośród 187 pacjentów 82% (n=154) zostało włączonych do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (open-label extension, OLE) i otrzymywało trofinetyd przez okres do 40 tygodni. 54% pacjentów (n=84) ukończyło badanie OLE.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań trofinetydu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat z zespołem Retta (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dla pacjentów w wieku od 2 do 4 lat dostępne są ograniczone dane.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość

Trofinetyd wykazuje kinetykę liniową bez wpływu na parametry farmakokinetyczne w zależności od czasu lub dawki. Ekspozycja ogólnoustrojowa na trofinetyd była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek klinicznych (do 12 g na dobę). Po podaniu wielokrotnym obserwowano minimalną akumulację lub brak akumulacji.

Tabela 5 Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych trofinetydu w stanie stacjonarnym, oszacowane na podstawie modeli PK populacji w populacji ogólnej z zespołem Retta

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (t_max) wynosi około 2 do 3 godzin po podaniu. Na podstawie badania bilansu masy co najmniej 84% podanej dawki zostało wchłonięte po doustnym podaniu 12 g trofinetydu.

Dystrybucja

Po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji trofinetydu wynosiła około 60 l. Wiązanie białka trofinetydu w ludzkim osoczu jest na poziomie poniżej 6%.

Metabolizm

Trofinetyd nie jest znacząco metabolizowany przez enzymy CYP450 lub UGT. Metabolizm wątrobowy nie jest istotną drogą eliminacji trofinetydu.

Eliminacja

Eliminacja podawanego doustnie trofinetydu u ludzi charakteryzowała się początkową fazą szybkiej eliminacji (okres półtrwania początkowej fazy 1,5 godziny), a następnie stosunkowo powolną fazą eliminacji (okres półtrwania końcowej fazy 30 godzin). Ponad 80% podanej dawki odzyskano w postaci niezmienionej w moczu, z niewielkim wydalaniem z kałem.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań klinicznych, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m²⁾ nie stwierdzono istotnego wpływu na ekspozycję na trofinetyd w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono, że umiarkowane upośledzenie czynności nerek (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m²) zwiększa ekspozycję na trofinetyd (AUC_0-inf) o około 80% w porównaniu do osiąganego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, którym podano tę samą dawkę (patrz punkt 4.2). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m²) na ekspozycję na trofinetyd.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się jednak, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na ekspozycję na trofinetyd, ponieważ metabolizm wątrobowy nie jest istotną drogą eliminacji trofinetydu (patrz punkt 4.2).

Wpływ wieku, masy ciała, płci i pochodzenia etnicznego

Wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na trofinetyd w zakresie zalecanej dawki trofinetydu. Analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmowały uczestników z zespołem Retta (wiek: 2 do 4 lat [n=13], >4 do 12 lat [n=46], >12 do 17 lat [n=98] i ≥18 lat (n=41)).

Mediana ekspozycji (AUC_0-12,ss) mieściła się w docelowym przedziale (od 800 do 1200 µg·h/ml) we wszystkich grupach według masy ciała z wyjątkiem osób o masie ciała >100 kg, wśród których u 71% ekspozycja była poniżej docelowego przedziału.

W populacyjnych analizach farmakokinetycznych obejmujących 196 mężczyzn i 259 kobiet nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu płci na ogólnoustrojową ekspozycję na trofinetyd.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na trofinetyd pomiędzy pacjentami pochodzenia hiszpańskiego/latynoskiego (n=58) i niehiszpańskiego/latynoskiego (n=397) w analizach farmakokinetyki populacyjnej.

Badania interakcji pomiędzy lekami

In vitro

Trofinetyd hamuje enzymy UGT, UGT1A9, 2B7 i 2B15. Nie oczekuje się istotnego klinicznie hamowania UGT.

Nie oczekuje się hamowania enzymów CYP450, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6 przy terapeutycznych stężeniach ogólnoustrojowych.

Trofinetyd jest słabym inhibitorem OATP1B1 i OATP1B3. Nie przewiduje się klinicznie istotnego hamowania transporterów OATP1B1 i OATP1B3.

Nie obserwowano hamowania przy terapeutycznych stężeniach ogólnoustrojowych P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3 i OCT2.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikają z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. W danych nieklinicznych ekspozycja osocza (AUC) przy najwyższych badanych dawkach była mniejsza niż ekspozycja kliniczna u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD) wynoszącej 12 g dwa razy na dobę (24 g/dobę).

Działanie rakotwórcze

Badanie rakotwórczości u myszy transgenicznych z doustnym podawaniem trofinetydu przez 26 tygodni nie wykazało wzrostu częstości występowania guza w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Prowadzone jest trwające 2 lata badanie rakotwórczości u szczurów. Obecnie nieznany jest rakotwórczy potencjał trofinetydu.

Genotoksyczność

Nie przeprowadzono badań genotoksyczności zgodnych z GLP. Jednakże, biorąc pod uwagę minimalną modyfikację metylowanej proliny, która nie zawiera strukturalnego fragmentu sugerującego genotoksyczność, oraz brak dowodów na działanie rakotwórcze w badaniu na myszach transgenicznych, można stwierdzić, że trofinetyd nie wykazuje potencjału genotoksycznego.

Płodność

Doustne podawanie trofinetydu samcom i samicom szczurów przed i przez cały okres krycia oraz kontynuowanie u samic do dnia 7. ciąży nie powodowało niepożądanego wpływu na płodność ani na funkcje rozrodcze. Badania na zwierzętach dotyczące płodności mogą być niewystarczające, aby można było odpowiednio ocenić płodność i ryzyko związane z rozrodczością.

Rozwój zarodkowo-płodowy oraz rozwój przed- i pourodzeniowy

Doustne podawanie trofinetydu ciężarnym królikom, w okresie organogenezy oraz ciężarnym szczurom przez cały okres organogenezy, ciąży i laktacji nie powodowało żadnych działań niepożądanych. Badania rozwojowe na zwierzętach mogą być niewystarczające do odpowiedniej oceny ryzyka rozwojowego.

Toksyczność u zwierząt ciężarnych i karmiących

Badania na szczurach w okresie laktacji i ciąży potwierdziły ekspozycję na trofinetyd u matki po podaniu doustnym, przy czym ekspozycja zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub w wyższym stopniu i nie występował potencjał akumulacji. U ciężarnych królików ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu doustnym również zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub w wyższym stopniu, jednak w okresie ciąży obserwowano akumulację (około 4- do 9-krotną); narażenie królików było ogólnie znacznie niższe niż narażenie uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u innych gatunków. Ta akumulacja wydaje się swoista dla ciężarnych królików. Badania na zwierzętach mogą być niewystarczające do odpowiedniej oceny ryzyka wystąpienia toksyczności w ciąży i w okresie laktacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Maltytol (E965)

Metylu parahydroksybenzoesan sodowy (E219)

Propylu parahydroksybenzoesan sodowy

Sukraloza (E955)

Czerwień Allura AC (E129)

Aromat truskawkowy: sztuczne aromaty, glikol propylenowy (E1520)

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Nie ustalono zgodności trofinetydu ze zgłębnikiem G lub portem G zgłębników GJ wykonanych z innych materiałów niż materiały określonew punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Przed otwarciem

3 lata.

Po pierwszym otwarciu

Produkt leczniczy Daybu należy wyrzucić po 30 dniach.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Produkt leczniczy Daybu należy przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać. Nakrętka zabezpieczająca przed otwarciem przez dzieci powinna być szczelnie zamknięta.

Po pierwszym otwarciu

Produkt leczniczy Daybu należy przechowywać w pozycji pionowej.

Dopuszczalne jest przekroczenie dopuszczalnego zakresu temperatur do wartości temperatury pokojowej.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta butelka wielodawkowa z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 450 ml roztworu doustnego z białym, polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

Każde opakowanie zawiera 1 butelkę z 450 ml roztworu doustnego produktu leczniczego Daybu i 2 miarki do odmierzania dawki (30 ml i 110 ml).

Miarka do odmierzania dawki o pojemności 30 ml ma podziałkę od 5 ml do 30 ml, co 2,5 ml. Miarka do odmierzania dawki o pojemności 110 ml ma podziałkę od 10 ml do 110 ml, co 10 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Miarki do odmierzania dawki dostarczone z produktem leczniczym Daybu należy wyrzucić po 30 dniach.

Podawanie przez zgłębnik żołądkowy

• Po odmierzeniu przepisanej dawki za pomocą otrzymanej miarki do odmierzania dawki należy pobrać cały roztwór doustny produktu leczniczego Daybu z miarki do odmierzania dawki za pomocą strzykawki zgodnej ze zgłębnikiem żołądkowym lub portem G zgłębników żołądkowo-jelitowych (GJ).
• Podawać roztwór doustny do zgłębnika żołądkowego (12–24 fr) lub portu G zgłębników GJ, wykonanych z silikonu medycznego i poliuretanu, zgodnie z instrukcjami producenta. Nie podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG).

• Po podaniu produktu leczniczego Daybu przepłukać zgłębnik G lub port G zgłębników GJ

  25 ml wody.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051

1077 ZX Amsterdam

Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/26/2045/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 sierpnia 2026

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.