Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 ml koncentratu zawiera 4,5 mg dinutuksymabu beta.

Każda fiolka zawiera 20 mg dinutuksymabu beta w 4,5 ml.

Dinutuksymab beta jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym w hodowli komórek ssaków (jajnika chomika chińskiego - CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka 4,5 ml zawiera 0,45 mg polisorbatu 20.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Płyn bezbarwny do delikatnie żółtego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Qarziba jest wskazany do leczenia nerwiaka zarodkowego wysokiego ryzyka u pacjentów w wieku 12 miesięcy i starszych, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię indukcyjną z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapię mieloablacyjną oraz przeszczepienie komórek macierzystych, a także u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie nerwiakiem zarodkowym w wywiadzie, z chorobą resztkową lub bez. Przed leczeniem nawrotowego nerwiaka zarodkowego aktywnie postępującą chorobę należy ustabilizować przy pomocy innych odpowiednich metod.

U pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie chorobą w wywiadzie oraz u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na leczenie po terapii pierwszej linii, Qarziba należy podawać w skojarzeniu z interleukiną-2 (IL-2).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Qarziba stosowany jest wyłącznie w warunkach szpitalnych i musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu terapii onkologicznych. Produkt leczniczy musi być podawany przez profesjonalny personel medyczny przygotowany do odpowiedniego postępowania w przypadku ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w środowisku zapewniającym natychmiastowy, pełny dostęp do środków resuscytacji.

Dawkowanie

Leczenie produktem Qarziba obejmuje 5 kolejnych cykli, z których każdy trwa 35 dni. Indywidualną dawkę określa się na podstawie powierzchni ciała (pc.). Dawka całkowita na cykl leczenia powinna wynosić 100 mg/m² pc.

Lek można podawać na dwa sposoby:

• ciągła infuzja przez pierwszych 10 dni każdego cyklu (łącznie 240 godzin) w dawce dobowej wynoszącej 10 mg/m² pc.
• lub pięć infuzji podawanych codziennie przez 8 godzin w dawce 20 mg/m² pc., w ciągu 5 pierwszych dni każdego cyklu.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Qarziba w skojarzeniu z IL-2, należy ją podawać w postaci wstrzyknięć podskórnych w dawce 6×10⁶ IU/m² pc./dobę, przez 2 okresy trwające 5 kolejnych dni, co daje całkowitą dawkę wynoszącą 60×10⁶ IU/m² pc. na cykl leczenia. Pierwszy trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć 7 dni przed pierwszą infuzją dinutuksymabu beta, a drugi trwający 5-dni cykl powinien się rozpocząć jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta (dni 1. do 5. każdego cyklu leczenia dinutuksymabem beta).

Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy dokonać oceny poniższych parametrów klinicznych i opóźnić leczenie do czasu uzyskania podanych wartości:

• pulsoksymetria > 94% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym

• odpowiednia czynność szpiku kostnego: bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

  ≥ 500/µl, liczba płytek krwi ≥ 20 000/µl, hemoglobina > 8,0 g/dl

• odpowiednia czynność wątroby: aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)/ aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) <5 razy górna granicy normy (GGN)

• odpowiednia czynność nerek: klirens kreatyniny lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR)

  > 60 ml/min/1,73 m² pc.

Modyfikacja dawki dinutuksymabu beta

Na podstawie oceny ciężkości działań niepożądanych dinutuksymabu beta przez lekarza u pacjentów można zastosować dawkę zmniejszoną o 50% lub tymczasowo przerwać podawanie infuzji. Wskutek tego wydłużeniu ulega okres infuzji bądź - jeśli jest to tolerowane przez pacjenta - można zwiększyć szybkość infuzji do 3 ml/h (infuzja ciągła), w celu podania całości dawki.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dinutuksymabu beta

Leczenie dinutuksymabem beta należy całkowicie odstawić w razie wystąpienia następujących objawów toksyczności:

• anafilaksja 3. lub 4. stopnia
• długotrwała obwodowa neuropatia ruchowa 2. stopnia
• neuropatia obwodowa 3. stopnia
• zaburzenia dotyczące oczu 3. stopnia
• hiponatremia 4. stopnia (<120 mEq/l) pomimo odpowiedniej podaży płynów
• zespół przesiąkania włośniczek (nawracający lub 4. stopnia) (wymagający wspomagania oddychania)
• ciężka neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracająca neurotoksyczność stopnia 1.-3. i trwały deficyt neurologiczny
• wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie ma danych dla pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i wątroby (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Qarziba u dzieci w wieku poniżej 12 miesięcy. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Qarziba jest przeznaczony do infuzji dożylnych. Roztwór należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane jednocześnie drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny (patrz punkt 6.6).

W przypadku infuzji ciągłych roztwór podaje się z szybkością 2 ml na godzinę (48 ml na dobę) z użyciem pompy infuzyjnej.

W przypadku codziennych infuzji trwających 8 godzin roztwór podaje się z szybkością około 13 ml na godzinę.

Przed rozpoczęciem każdej infuzji należy zawsze rozważyć możliwość premedykacji (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Rozległa przewlekła albo ostra 3. lub 4. stopnia choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ból

Ból neuropatyczny występuje zazwyczaj na początku leczenia i przed każdą infuzją dinutuksymabu beta wymagana jest premedykacja lekami przeciwbólowymi, w tym dożylnymi opioidami. W leczeniu bólu zalecana jest terapia potrójna, obejmująca nieopioidowe leki przeciwbólowe (zgodne z wytycznymi WHO), gabapentynę i opioidowe leki przeciwbólowe. Indywidualne dawki mogą się znacznie różnić między sobą.

Nieopioidowe leki przeciwbólowe

W trakcie leczenia należy ciągle stosować nieopioidowe leki przeciwbólowe, np. paracetamol lub ibuprofen.

Gabapentyna

U pacjenta należy zastosować premedykację w dawce 10 mg/kg mc./dobę, rozpoczynającą się 3 dni przed infuzją dinutuksymabu beta. Kolejnego dnia dawkę dobową gabapentyny należy zwiększyć do 2×10 mg/kg mc./dobę doustnie, a dzień przed rozpoczęciem infuzji dinutuksymabu beta i dalej do 3×10 mg/kg mc./dobę doustnie. Maksymalna pojedyncza dawka gabapentyny wynosi 300 mg. Taki schemat dawkowania należy kontynuować tak długo, jak jest to konieczne.

Doustną dawkę gabapentyny należy stopniowo zmniejszać po odstawieniu dożylnej infuzji morfiny, najpóźniej po zakończeniu terapii infuzyjnej dinutuksymabem beta.

Opioidy

Leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi jest standardem w trakcie leczenia dinutuksymabem beta. W pierwszym dniu i cyklu infuzji konieczna jest na ogół większa dawka niż w kolejnych dniach i cyklach.

• 2 godziny przed infuzją dinutuksymabu beta, przed rozpoczęciem ciągłej dożylnej infuzji morfiny należy zacząć podawanie morfiny od bolusa w infuzji z szybkością 0,02 do 0,05 mg/kg mc./godzinę.
• Następnie zalecana jest szybkość dawkowania wynosząca 0,03 mg/kg mc./godzinę jednocześnie z infuzją dinutuksymabu beta.
• W przypadku codziennych infuzji dinutuksymabu beta, infuzję morfiny należy kontynuować ze zmniejszoną szybkością (np. 0,01 mg/kg mc./h) przez 4 godziny po zakończeniu infuzji dinutuksymabu beta.
• W przypadku infuzji ciągłej, w zależności od bólu przez pacjenta, możliwe jest odstawienie morfiny w ciągu 5 dni poprzez stopniowe zmniejszanie szybkości dawkowania (np. do 0,02 mg/kg mc./godzinę, 0,01 mg/kg mc./godzinę, 0,005 mg/kg mc./godzinę).
• Jeżeli ciągła infuzja morfiny jest wymagana przez czas dłuższy niż 5 dni, leczenie należy stopniowo redukować o 20% na dobę po ostatnim dniu podawania infuzji dinutuksymabu beta.

Po odstawieniu dożylnej morfiny, w przypadku silnego bólu neuropatycznego można podać na żądanie doustny siarczan morfiny (0,2 do 0,4 mg/kg mc. co 4 do 6 godzin). W przypadku umiarkowanego bólu neuropatycznego można podać doustny tramadol.

Reakcje nadwrażliwości

Mimo zastosowania premedykacji mogą wystąpić ciężkie reakcje związane z infuzją, w tym zespół uwalniania cytokin (CRS), reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości. Wystąpienie ciężkiej reakcji związanej z infuzją (w tym CRS) powoduje konieczność natychmiastowego przerwania terapii dinutuksymabem beta i może wymagać włączenia leczenia ratującego.

Zespół uwalniania cytokin często objawia się w ciągu kilku minut do kilku godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji i charakteryzuje się występowaniem objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, niedociśnienie i pokrzywka.

Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut od pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i często są związane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką.

Premedykacja

Na około 20 minut przed rozpoczęciem każdej infuzji dinutuksymabu beta należy zastosować premedykację lekiem przeciwhistaminowym (np. difenhydraminą) w formie wstrzyknięcia dożylnego. Zaleca się ponowne podawanie leku przeciwhistaminowego stosownie do potrzeb co 4-6 godzin w czasie infuzji dinutuksymabu.

Pacjentów należy poddawać uważnej obserwacji w celu wykrycia reakcji anafilaktycznych i alergicznych, zwłaszcza podczas pierwszego i drugiego cyklu leczenia.

Leczenie reakcji nadwrażliwości

W czasie podawania dinutuksymabu beta należy zapewnić bezpośredni dostęp przy łóżku pacjenta do dożylnych leków przeciwhistaminowych, epinefryny (adrenaliny) oraz prednizolonu w postaci dożylnej na wypadek wystąpienia reakcji alergicznych zagrażających życiu pacjenta. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się podanie prednizolonu w formie bolusa dożylnego oraz epinefryny w formie bolusa dożylnego co 3-5 minut stosownie do potrzeb, zależnie od odpowiedzi klinicznej. W przypadku reakcji nadwrażliwości oskrzeli i (lub) płuc zaleca się podanie epinefryny (adrenaliny) w postaci wziewnej, które należy ponawiać co 2 godziny, zależnie od odpowiedzi klinicznej.

Zespół przesiąkania włośniczek

Zespół przesiąkania włośniczek charakteryzuje się spadkiem oporu naczyniowego i wynaczynieniem białek osocza i płynów do przestrzeni pozanaczyniowej. Zespół przesiąkania włośniczek na ogół rozwija się w ciągu kilku godzin po rozpoczęciu leczenia, natomiast występowanie objawów klinicznych (tzn. niedociśnienia, tachykardii) odnotowuje się po upływie 2 do 12 godzin. Konieczna jest uważna obserwacja czynności krążeniowej i oddechowej.

Neurologiczne zaburzenia oka

Z uwagi na wiązanie dinutuksymabu beta do komórek nerwu wzrokowego mogą wystąpić zaburzenia oka. W przypadku zaburzeń akomodacji wzroku, które można skorygować okularami nie jest konieczna modyfikacja dawki, dopóki oceniane są one jako akceptowalne.

Leczenie należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi toksyczne oddziaływanie na wzrok 3. stopnia (tzn. częściowa utrata wzroku według skali toksyczności). W przypadku zaburzeń dotyczących oczu pacjentów należy niezwłocznie skierować do lekarza okulisty.

Neuropatia obwodowa

W związku z leczeniem produktem Qarziba sporadycznie zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej. Należy poddać ocenie przypadki neuropatii ruchowej lub czuciowej trwające dłużej niż 4 dni i wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, zakażenia, zespoły metaboliczne i jednocześnie stosowane leki.

Leczenie należy odstawić na stałe u pacjentów, u których występuje obiektywne długotrwałe osłabienie przypisywane podawaniu dinutuksymabu beta. W przypadku pacjentów z umiarkowaną neuropatią (2. stopnia) (neuropatią ruchową z czuciową lub bez) leczenie należy przerwać i można je wznowić po ustąpieniu objawów neurologicznych.

Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego

Po leczeniu produktem Qarziba zgłaszano neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku wystąpienia neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego infuzję należy natychmiast przerwać i leczyć pacjenta objawowo, przy czym należy wykluczyć inne możliwe czynniki, takie jak czynne zakażenie, przerzuty nerwiaka zarodkowego do OUN, jednoczesne stosowanie leków neurotoksycznych.

Leczenie dinutuksymabem beta należy trwale przerwać po wystąpieniu ciężkiej neurotoksyczności, obejmującej neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia 3. lub 4. ze znacznym i długotrwałym deficytem neurologicznym bez wykrywalnej przyczyny, nawracającą neurotoksyczność stopnia 1.-3. i (lub) trwały deficyt neurologiczny oraz wszystkie stopnie zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii i poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego.

Zakażenia ogólnoustrojowe

W wyniku przebytych terapii odporność pacjentów może być obniżona. Z uwagi na to, że mają oni zazwyczaj założony centralny cewnik żylny in situ, są narażeni na ryzyko zakażenia ogólnoustrojowego. U pacjentów nie powinny występować objawy zakażenia ogólnoustrojowego, a wszelkie zaobserwowane zakażenia należy opanować przed rozpoczęciem terapii.

Toksyczność hematologiczna

W związku ze stosowaniem produktu Qarziba informowano o występowaniu toksyczności hematologicznej, jak erytropenia, trombocytopenia lub neutropenia. W przypadku toksyczności hematologicznej 4. stopnia, która przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia ulegnie złagodzeniu do co najmniej 2. stopnia lub do wartości początkowych, nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Zaleca się regularne kontrolowanie czynności wątroby i stężeń elektrolitów.

Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy

U pacjentów otrzymujących dinutuksymab beta notowano występowanie atypowego zespołu hemolityczno-mocznicowego (aHUS, ang. atypical haemolytic uraemic syndrome), w niektórych przypadkach prowadzącego do zgonu. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy aHUS. Jeśli rozpozna się aHUS, konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia, a dinutuksymab beta należy trwale odstawić.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce 4,5 ml, co odpowiada stężeniu 0,1 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć ryzyka pośredniego zmniejszenia aktywności CYP z powodu większych stężeń TNF-α i IL-6, a co za tym idzie interakcji z innymi stosowanymi równolegle produktami leczniczymi.

Kortykosteroidy

Nie zaleca się równoczesnego leczenia kortykosteroidami w okresie od 2 tygodni przed pierwszym cyklem leczenia do 1 tygodnia po ostatnim cyklu leczenia dinutuksymabem beta z uwagi na ich działanie immunosupresyjne, poza stanami zagrażającymi życiu.

Szczepienia

Należy unikać szczepień w trakcie podawania dinutuksymabu beta do 10 tygodni po ostatnim cyklu leczenia, z uwagi na stymulację układu odpornościowego przez dinutuksymab beta i możliwe ryzyko rzadkiej toksyczności neurologicznej.

Immunoglobulina podawana dożylnie

Nie zaleca się dożylnego podawania immunoglobulin, ponieważ mogą one kolidować z zależną od dinutuksymabu beta cytotoksycznością komórkową.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących działania teratogennego lub embriotoksyczności. Celem dla dinutuksymabu beta jest disialogangliozyd (GD2), który ulega ekspresji na powierzchni tkanek neuronalnych, zwłaszcza podczas rozwoju zarodkowo-płodowego, i może przenikać przez łożysko; z tego względu Qarziba podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

Produktu leczniczego Qarziba nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy dinutuksymab beta jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia produktem Qarziba i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Wpływ dinutuksymabu beta na płodność u ludzi jest nieznany. Specjalne badania wpływu na płodność na zwierzętach nie były prowadzone; jednakże w badaniach toksyczności przeprowadzonych na świnkach morskich i makakach (Cynomolgus) nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na organy rozrodcze.

Produktu Qarziba nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały antykoncepcję przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia dinutuksymabem beta.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dinutuksymab beta wywiera silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia dinutuksymabem beta pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania dinutuksymabu beta oceniano u 795 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka i nawrotowym/opornym na leczenie, którzy otrzymywali lek w formie infuzji ciągłej (379) lub w formie powtarzanych codziennych infuzji (416). U większości pacjentów stosowano go w skojarzeniu z kwasem 13-cis retynowym, a u 307 pacjentów wraz z IL-2.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach zainicjowanych przez sponsorów akademickich (ang. Investigator-Sponsored Studies, ISS) (wyłączając badanie APN311-302, w którym uwzględniono tylko ciężkie działania niepożądane) były: gorączka (86%), kaszel (60%), wymioty (52%), biegunka (48%), niedociśnienie (47%) i ból (46%), który występował pomimo podawania leków przeciwbólowych. Innymi częstymi działaniami niepożądanymi były: zaparcia (46%), świąd (46%), niedokrwistość (44%) i zespół przesiąkania włośniczek (35%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania i podsumowano w poniższej tabeli. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów zgodnie ze słownikiem MedDRA oraz częstością występowania. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym.

1: Zakażenia obejmują częste zakażenia, takie jak zapalenie oskrzeli, zapalenie czerwieni wargowej, zakażenie Clostridium difficile, zapalenie spojówek, białko C-reaktywne podwyższone, zapalenie żołądka i jelit, półpasiec, objawy grypopodobne, limfadenopatia, zapalenie błony śluzowej, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła, zapalenie płuc, nieżyt nosa, zapalenie migdałków, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego.

2: Kwasica metaboliczna obejmuje zwiększoną lukę anionową i zmniejszone stężenie wodorowęglanów we krwi.

3: Zaburzenia oka obejmują zaburzenia akomodacji, suchość oka, przekrwienie oczu, toksyczność oczną i upośledzony odruch źreniczny.

4: Oftalmoplegia obejmuje cykloplegię, opadanie powieki i porażenie tęczówki.

5: Zaburzenia oddychania obejmują dysfonię, duszność, duszność w spoczynku, zaburzenie płucne, nadciśnienie płucne i ucisk w gardle.

6: Skurcz oskrzeli obejmuje niedrożność oskrzeli i świszczący oddech.

7: Niewydolność oddechowa obejmuje zespół ostrej niewydolności oddechowej, hipowentylację, kwasicę oddechową, niewydolność oddechu i zmniejszoną częstość oddychania.

8: Krwotok z przewodu pokarmowego obejmuje krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka i obecność świeżej krwi w kale.

9: Niedrożność przewodu pokarmowego obejmuje niedrożność jelita, niedrożność jelita porażenną, upośledzone opróżnianie żołądka, niedrożność jelita cienkiego i podniedrożność jelita.

10: Zapalenie jelit obejmuje zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile, zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita grubego niedokrwienne, zapalenie jelita i zakaźne zapalenie jelit.

11: Świąd obejmuje świąd oka, świąd w jamie ustnej, świąd narządów płciowych i świąd sromu i pochwy.

12: Wysypka obejmuje wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę swędzącą.

13: Rumień obejmuje rumień odbytu, rumień w przewodzie słuchowym, rumień wielopostaciowy, rumień na powiece, rumień wargi, rumień dłoniowy, rumień prącia i rumień sromu i pochwy.

14: Zapalenie skóry obejmuje pieluszkowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wyprysk i wyprysk powiek.

15: Choroba skóry obejmuje odbarwienie skóry i hiperpigmentację skóry.

16: Niewydolność nerek obejmuje ostre uszkodzenie nerek, bezmocz i azotemię.

17: Ból obejmuje ból w jamie brzusznej, ból kończyn, ból jamy ustnej i gardła, ból pleców, ból stawów, ból w miejscu wstrzyknięcia, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości, ból w klatce piersiowej i ból szyi.

18: Obrzęk obejmuje obrzęk mózgu, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy i obrzęk miejscowy.

19: Pogorszenie stanu sprawności obejmuje astenię, zmęczenie, senność i złe samopoczucie.

20: Reakcja w miejscu wstrzyknięcia obejmuje ból w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypkę w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia.

21: Nieprawidłowe stężenie elektrolitów we krwi obejmuje hiperkaliemię, hipermagnezemię, hiperkalcemię i hipernatremię.

22: Nieprawidłowy wynik badania krwi obejmuje nieprawidłową aktywność aminotransferaz, nieprawidłowe stężenie chlorków we krwi, magnez we krwi podwyższony, mocznik we krwi obniżony, nieprawidłową liczbę bazofilów, eozynofilów i neutrofilów, nieprawidłowe średnie stężenie hemoglobiny w erytrocytach i nieprawidłową średnią objętość erytrocytu.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość

Najczęstsze reakcje nadwrażliwości obejmowały niedociśnienie (48,0%), pokrzywkę (13,3%) i skurcz oskrzeli (9,3%). U 1,6% pacjentów wystąpił zespół uwalniania cytokin, a u mniej niż 1% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne.

Ból

Ból występuje zwykle podczas pierwszej infuzji dinutuksymabu beta i zmniejsza się w kolejnych cyklach leczenia. Pacjenci najczęściej zgłaszali ból brzucha, ból kończyn, ból pleców, ból w klatce piersiowej lub ból stawów.

Zespół przesiąkania włośniczek

Ogółem w 5,2% przypadków zespół przesiąkania włośniczek był ciężki (3.-4. stopnia) i częstość jego występowania malała w kolejnych cyklach leczenia.

Zaburzenia dotyczące oczu

Obejmowały one upośledzenie akomodacji oka możliwe do skorygowania okularami, jak również rozszerzenie źrenic (5,6%), obrzęk oka, w tym obrzęk okołooczodołowy/oczodołowy i obrzęk powiek (13,3%), nieostre widzenie (4,7%) lub światłowstręt (2,1%). Działania te na ogół ustępowały po zakończeniu leczenia. U 2,5% pacjentów zgłaszano ciężkie zaburzenia oka, takie jak oftalmoplegia i tarcza zastoinowa.

Neuropatia obwodowa

Zgłaszano zarówno neuropatie ruchowe, jak i czuciowe, łącznie u 1,9% pacjentów.

Neurotoksyczność ośrodkowego układu nerwowego

Zgłaszano przypadki neurotoksyczności ośrodkowego układu nerwowego i ciężkiej neurotoksyczności, w tym u 1,6% pacjentów napady drgawkowe a u mniej niż 1% pacjentów zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.

Profil bezpieczeństwa z IL-2 i bez

Stosowanie produktu Qarziba z IL-2 zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z produktem Qarziba bez IL-2, zwłaszcza pod względem gorączki (88% vs 83%), zespołu przesiąkania włośniczek (44% vs 14%), bólu związanego z dinutuksymabem beta (46% vs 33%), niedociśnienia (51% vs 39%) i neuropatii obwodowej (2,4% vs 0,7%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadków przedawkowania dinutuksymabu beta.

W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX06

Mechanizm działania

Dinutuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, swoiście skierowanym przeciw ugrupowaniu węglowodanowemu disialogangliozydu 2 (GD2), który charakteryzuje się dużą ekspresją na powierzchni komórek nerwiaka zarodkowego.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano, że dinutuksymab beta łączy się w warunkach in vitro z liniami komórek nerwiaka zarodkowego, o których wiadomo, że wykazują ekspresję GD2 i powoduje on zarówno cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), jak i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). W obecności ludzkich komórek efektorowych, w tym jądrzastych komórek krwi obwodowej i granulocytów od zdrowych dawców ludzkich, dinutuksymab beta pośredniczył w niszczeniu linii komórkowych nerwiaka zarodkowego i czerniaka w sposób zależny od dawki. Ponadto, w badaniach in vivo wykazano, że dinutuksymab beta pozwala na zahamowanie przerzutów do wątroby na syngenicznym mysim modelu przerzutów do wątroby.

Neurotoksyczność związana z dinutuksymabem beta wynika prawdopodobnie z indukcji allodynii mechanicznej, na którą wpływać może reaktywność dinutuksymabu beta wobec antygenu GD2 występującego na powierzchni obwodowych włókien nerwowych i mieliny.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność dinutuksymabu beta oceniano w randomizowanym kontrolowanym badaniu, w którym porównywano podawanie dinutuksymabu beta z IL-2 lub bez w leczeniu pierwszej linii pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka oraz w dwóch badaniach jednoramiennych u osób z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym/opornym na leczenie.

Pacjenci z nerwiakiem zarodkowym nawrotowym i opornym na leczenie

W programie eksperymentalnego leczenia ze wskazań humanitarnych (tzw. „compassionate use”) (badanie 1), 54 pacjentów otrzymywało 10 mg/m² pc./dobę dinutuksymabu beta podawanego w formie ciągłej 10-dniowej infuzji w 5-tygodniowym cyklu leczenia, równolegle ze stosowaną podskórnie IL-2 (6x10⁶ IU/m² pc./dobę podawaną w dniach 1-5 i 8-12 każdego cyklu), po czym stosowano doustne leczenie 13-cis-RA (160 mg/m² pc./dobę przez 14 dni na cykl). Ten sam schemat leczenia zastosowano w badaniu II fazy (badanie 2), do którego zakwalifikowano 122 pacjentów.

Ogółem u tych 176 pacjentów występował pierwotny oporny na leczenie nerwiak zarodkowy (84) lub nawrotowy nerwiak zarodkowy (83), przy czym dodatkowych 9 pacjentów zakwalifikowano po terapii pierwszej linii. Było to 103 chłopców i 73 dziewczęta, w wieku od 1 do 27 lat (mediana 5,5 roku). U większości w momencie rozpoznania stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS bez amplifikacji MYCN (u 22% z tych pacjentów w IV stadium choroby występowały guzy z amplifikacją MYCN, a u 6% ta informacja była niedostępna). Większość pacjentów z chorobą nawrotową zakwalifikowano po pierwszym nawrocie choroby, a mediana czasu od rozpoznania do pierwszego nawrotu wynosiła około 14 miesięcy. Leczenie choroby przed immunoterapią obejmowało schemat intensywnej chemioterapii, a następnie autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), radioterapię i zabieg chirurgiczny. W punkcie wyjściowym u 117 pacjentów występowała mierzalna lub wykrywalna choroba, a u 59 pacjentów nie stwierdzono wykrywalnej choroby.

Wskaźniki przeżycia (przeżycie wolne od zdarzeń, przeżycie całkowite) przedstawiono według rodzajów choroby w tabeli 1. Całkowity wskaźnik odpowiedzi (odpowiedź całkowita plus odpowiedź częściowa) u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym wynosił 52% (przedział ufności 95% [42; 61]) i był korzystniejszy u pacjentów z chorobą oporną na leczenie (58% [44; 70]) niż u pacjentów z chorobą nawrotową (44% [31; 59]).

Tabela 1: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z chorobą nawrotową i oporną na leczenie

Pacjenci z terapią pierwszej linii, którzy otrzymali autologiczny przeszczep komórek macierzystych W badaniu 3 pacjentów z nerwiakiem zarodkowym wysokiego ryzyka zakwalifikowano po leczeniu za pomocą chemioterapii indukcyjnej z przynajmniej częściową odpowiedzią, a następnie terapii mieloablacyjnej oraz autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Pacjentów z progresją choroby wykluczono z badania. Dinutuksymab beta podawano w dawce wynoszącej 20 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni, w formie 8-godzinnej infuzji dożylnej w 5--tygodniowym cyklu leczenia. Stosowano go w skojarzeniu z 13-cis-RA i dodatkowo z podawaną podskórnie IL-2 lub bez, według takiego samego dawkowania jak w poprzednich badaniach.

Do badania zrandomizowanych zostało i leczenie otrzymało łącznie 370 pacjentów. Sześćdziesiąt cztery procent (64%) pacjentów stanowiły osoby płci męskiej, a 36% płci żeńskiej, z medianą wieku wynoszącą 3 lata (0,6 do 20); u 89% stwierdzono IV stadium choroby według systemu INSS, a w 44% przypadków odnotowano amplifikację MYCN. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności stanowił 3-letni wskaźnik EFS, a drugorzędowym punktem końcowym był OS. Wskaźniki EFS i OS przedstawiono w tabelach 2 i 3 według cech choroby w punkcie wyjściowym oraz w tabeli 4 dla całej populacji.

W przypadku pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym dodanie IL-2 nie wpłynęło na poprawę EFS ani OS.

Tabela 2: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów bez cech choroby w punkcie wyjściowym (całkowita odpowiedź na leczenie początkowe)

Tabela 3: Wskaźniki przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) [przedział ufności 95%] u pacjentów z cechami choroby w punkcie wyjściowym (brak całkowitej odpowiedzi na leczenie początkowe)

Tabela 1: Podsumowanie wyników dotyczących przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) i przeżycia całkowitego (OS) w leczeniu pierwszej linii

Immunogenność

W czterech badaniach powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies, ADA) stwierdzono u 52,9% (181/342) pacjentów na podstawie co najmniej jednej zmierzonej odpowiedzi ADA w trakcie leczenia DB. Spośród wszystkich pacjentów ADA-dodatnich poddanych ocenie u 64,8% (83/128) stwierdzono aktywność przeciwciał neutralizujących. Obserwowana częstość występowania ADA i przeciwciał neutralizujących w dużym stopniu zależy od czułości i swoistości testu. Z tego względu porównanie częstości występowania ADA w badaniach opisanych tutaj z częstością występowania ADA w innych badaniach może być mylące.

Obserwowano ogólną tendencję obniżania się stężenia dinutuksymabu beta wraz ze wzrostem miana ADAmax (maksymalnego miana zmierzonego u każdego pacjenta), które sklasyfikowano jako niskie, średnie i wysokie. U 15,8% (54/342) pacjentów z wysokim mianem ADAmax zmniejszenie stężenia dinutuksymabu beta miało wpływ na odpowiedzi farmakodynamiczne, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC). Na aktywację komórek NK nie ma wpływu obecność wysokiego miana ADA. Na podstawie dostępnych danych nie jest możliwe określenie ilościowego związku między mianem ADA a wpływem na skuteczność.

Nie zaobserwowano wyraźnych związków między odpowiedzią ADA a odpowiednimi wybranymi zdarzeniami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania.

Z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa nie ma uzasadnienia dla dostosowania lub zaprzestania leczenia na podstawie zmierzonych odpowiedzi ADA.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Qarziba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nerwiakiem zarodkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach.

Oznacza to, że ze względów etycznych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Dinutuksymab beta badano stosując infuzje krótkoterminowe (STI, pięć dni ośmiogodzinnych wlewów w dawce 20 mg/m²/dobę) i długoterminowe (LTI, dziesięć dni ciągłego wlewu w dawce 100 mg/m²).

Wchłanianie

Dinutuksymab beta podaje się w infuzji dożylnej. Maksymalne stężenie (średnia [± %RSD]) pod koniec długoterminowej infuzji w cyklu 1 u pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących dawkowania wynosiło 10,6 (± 23%) mg/l. Inne drogi podania nie były badane.

Dystrybucja

Średnia populacyjna (±%RSD) oszacowana dla centralnej objętości dystrybucji wynosiła 2,45 (± 27%) l/m², a dla obwodowej objętości dystrybucji 3,18 (± 36%) l/ m².

Metabolizm

Nie badano metabolizmu dinutuksymabu beta. Oczekuje się, że dinutuksymab beta jako białko będzie metabolizowany do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów przez wszechobecne enzymy proteolityczne.

Eliminacja

Klirens po infuzji długoterminowej wynosił 0,76 (± 32%) l/d/m². W trzech badaniach u pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących dawkowania stosunek wartości C_max podczas piątej infuzji długoterminowej do wartości C_max podczas pierwszej infuzji długoterminowej wynosił od 1,1 do 1,5. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) wynosił 11,4 (± 63%) dnia (średnia [± RSD]). Klirens dinutuksymabu beta zwiększał się w obecności wysokich mian przeciwciał przeciwlekowych, niezależnie od aktywności neutralizującej. (patrz Immunogenność, punkt 5.1).

Liniowość lub nieliniowość

W badaniu 2 zmiany dawki podczas pierwszej infuzji wykazywały proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji (AUC∞) do poziomu dawki zalecanej 100 mg/m² na cykl przez 10 dni.

Populacje szczególne

Wiek pacjentów wahał się od 1 roku do 27 lat (mediana 6 lat). Masa ciała wahała się od 9 do 75 kg (mediana 18,5 kg), a powierzchnia ciała od 0,44 do 1,94 m² (mediana 0,75 m²). Dwukompartmentowy model farmakokinetyki populacyjnej z eliminacją pierwszego rzędu z kompartmentu centralnego został opracowany na podstawie danych od 224 pacjentów w czterech badaniach (30 pacjentów otrzymujących STI i 194 pacjentów otrzymujących LTI). Wraz ze wzrostem wielkości ciała wzrastały parametry objętości i klirensu. Masa ciała i miano ADA były współzmiennymi dla klirensu, natomiast masa ciała, wiek i równoczesne podawanie IL-2 były współzmiennymi dla objętości dystrybucji.

Wiek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały porównywalną ekspozycję na dinutuksymab beta u pacjentów w każdym wieku po podaniu dawki 100 mg/m².

Płeć

Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 89 kobiet (40%) i 135 mężczyzn (60%) nie wykazała klinicznie znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę dinutuksymabu beta.

Rasa

Ponieważ w analizie farmakokinetycznej populacja obejmowała głównie rasę kaukaską (92,9%), rasa nie była formalnie badana jako potencjalna współzmienna farmakokinetyczna.

Masa ciała

Dawkowanie na podstawie powierzchni ciała zapewniało stałą ekspozycję w badanych populacjach.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Czynność nerek nie była istotną współzmienną w populacyjnych analizach farmakokinetycznych obejmujących pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badań farmakokinetyki były porównywalne u pacjentów z AlAT >3 x GGN i pacjentów z AlAT ≤3 x GGN.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólna toksykologia

Dinutuksymab beta podawano młodym samcom i samicom świnek morskich oraz młodym samcom i samicom małp makaków (Cynomolgus) w dawkach wielokrotnych, które przekraczały zalecaną dawkę kliniczną. Wśród istotnych wyników wymienić należy zmianę (zmniejszenie) masy grasicy oraz zmiany w szpiku kostnym (zanik obejmujący linie prekursorowych komórek mieloidalnych i erytroidalnych). Zmiany w szpiku kostnym miały nasilenie od niewielkiego do silnego i ustępowały po przerwaniu podawania leku. U małp nie stwierdzono wpływu na funkcje układu krążenia (EKG, ciśnienie tętnicze).

Inne

Nie przeprowadzono nieklinicznych badań w celu oceny potencjału rakotwórczego, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu dinutuksymabu beta na rozrodczość i rozwój. W badaniach toksyczności przewlekłej u świnek morskich i małp makaków (Cynomolgus) nie zaobserwowano niepożądanych działań dinutuksymabu beta na organy rozrodcze z ekspozycją powyżej poziomów klinicznych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Histydyna

Sacharoza

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań

Kwas chlorowodorowy (do korekty pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

4 lata

Rozcieńczony roztwór (roztwór do infuzji)

Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność leku w trakcie używania wynosi do 48 godzin w temperaturze 25°C (strzykawka 50 ml) i do 7 dni w temperaturze 37ºC (worek infuzyjny 250 ml), po łącznym przechowywaniu w lodówce (2°C – 8°C) przez 72 godziny (patrz punkt 6.6).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, za dotrzymanie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania w trakcie używania przed wykorzystaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Na ogół czas ten wynosi maksymalnie 24 godziny w temperaturze 2 - 8°C, o ile rozcieńczenia nie dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta fiolka ze szkła typu I (6 ml) z korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu Flip off, zawierająca minimalną pobieralną objętość koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wynoszącą 4,5 ml.

Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Roztwór do infuzji musi być sporządzany w warunkach aseptycznych. Roztwór należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem i działaniem ciepła.

Dawkę dobową produktu Qarziba dla danego pacjenta oblicza się na podstawie powierzchni ciała (patrz punkt 4.2).

Qarziba należy rozcieńczać w warunkach aseptycznych do stężenia/dawki ustalonej dla danego pacjenta z użyciem roztworu chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy (np. 5 ml ludzkiej albuminy 20% na 100 ml roztworu chlorku sodu).

Do infuzji ciągłych można codziennie przygotowywać świeży roztwór do infuzji lub sporządzić go w ilości wystarczającej na maksymalnie 5 dni ciągłej infuzji. Dawka dobowa wynosi 10 mg/m² pc. Ilość roztworu podawanego w postaci infuzji na dobę (w trakcie cyklu leczenia trwającego 10 kolejnych dni) powinna wynosić 48 ml; dawka 5-dniowa wynosi 240 ml. Zaleca się przygotowanie 50 ml roztworu w strzykawce 50 ml bądź 250 ml w worku infuzyjnym odpowiednim dla wykorzystywanej pompy infuzyjnej, tzn. nadmiar wynoszący 2 ml (strzykawka) lub 10 ml (worek infuzyjny) dla uwzględnienia martwej objętości systemów infuzyjnych.

Dla powtarzanych codziennych 8-godzinnych infuzji dawka dobowa wynosi 20 mg/m² pc. i obliczoną dawkę należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) zawierającego 1% ludzkiej albuminy.

Roztwór do infuzji należy podawać przez obwodowy lub centralny cewnik dożylny. Inne leki podawane równolegle drogą dożylną należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. Przed podaniem pojemnik należy poddać kontroli wzrokowej w celu wykrycia obecności cząstek stałych. Zaleca się, aby w czasie infuzji stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,22 mikrometra.

Do infuzji ciągłych można stosować dowolne urządzenie medyczne odpowiednie do infuzji z szybkością 2 ml na godzinę, np. strzykawkowe pompy infuzyjne/infuzory, elektroniczne ambulatoryjne pompy infuzyjne. Nie uznaje się za odpowiednie połączenia pomp elastomerowych z wbudowanymi filtrami.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Recordati Netherlands B.V.

Beechavenue 54,

1119PW Schiphol-Rijk

Holandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/17/1191/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 maja 2017 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06 stycznia 2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.