Posaconazole Zentiva 100 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Posaconazole Zentiva, 100 mg, tabletki dojelitowe.

2. skład jakościowy i ilościowy

Jedna tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu (Posaconazolum).

3. postać farmaceutyczna

Tabletka dojelitowa.

Tabletka w kształcie kapsułki, pokryta żółtą otoczką, o długości około 17,5 mm i szerokości około 6,7 mm, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100P”, po drugiej stronie gładka.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Posaconazole Zentiva jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

– inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta;

– fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta;

– chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta;

– kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta.

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

Posaconazole Zentiva jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom

grzybiczym u następujących pacjentów:

– z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

– po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant – HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

Informacje dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego w postaci zawiesiny.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Brak zamienności między pozakonazolem w postaci tabletek, a pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej

Tabletek i zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci produktu leczniczego, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo.

Dawkowanie

Pozakonazol dostępny jest także w postaci zawiesiny doustnej 40 mg/ml i w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg. W celu uzyskania optymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu lepiej jest zastosować pozakonazol w tabletkach, który na ogół zapewnia wyższe stężenie leku w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej.

Zalecane dawkowanie przedstawia Tabela 1.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przypuszcza się, żeby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności pozakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania u tej grupy pacjentów.

Brak dostępnych danych dotyczących leku w postaci tabletki.

Sposób podawania

Podanie doustne

Tabletki dojelitowe można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgniatać, żuć ani dzielić.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może to powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Toksyczność dla wątroby

W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby z obrazem klinicznym). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

Monitorowanie czynności wątroby

Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny).

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy:

Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W związku z ryzykiem przedłużenia działania uspokajającego i możliwej depresji oddechowej, jednoczesnej przyjmowanie pozakonazolu z jakąkolwiek pochodną benzodiazepiny metabolizowaną przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), powinno być rozważane jedynie gdy jest to zupełnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie winkrystyny z azolowymi pochodnymi przeciwgrzybiczymi, w tym z pozakonazolem, jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, pacjentom przyjmującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5).

Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Stężenia pozakonazolu w osoczu są zazwyczaj wyższe po przyjęciu pozakonazolu w tabletkach niż po przyjęciu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie (patrz punkt 5.2).

Dane dotyczące bezpieczeństwa ze względu na wyższe poziomy stężenia w osoczu wynikające z zastosowania pozakonazolu w tabletkach są obecnie ograniczone.

Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol

Pozakonazol jest metabolizowany przez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna itp.) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe itp.) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.

Ryfabutyna

Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Efawirenz

Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Fosamprenawir

Stosowanie fosamprenawiru z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany.

Fenytoina

Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Antagoniści receptora H 2 i inhibitory pompy protonowej

Nie obserwowano istotnych klinicznie efektów jednoczesnego podawania pozakonazolu w postaci tabletki z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej. Zmiana dawkowania pozakonazolu w czasie podawania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej, nie jest wymagane.

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji.

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną lub chinidyną jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Pozakonazol może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotamina i dihydroergo­tamina), prowadzące do zatrucia. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna)

Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy bawrinka

Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) jest substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

Ryfabutyna

Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).

Syrolimus

U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5– krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych, dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

Cyklosporyna

W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Takrolimus

Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnych klinicznie interakcji prowadzących do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV

Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1 -krotnie).

Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2– i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3–4 godzin do 8–10 godzin.Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina)

W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe.

Możebyć konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych.

Digoksyna

Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika

U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Pozakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba, że korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg (powodujących 3,4-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg (powodujących 2,6-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura. Brak doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i/lub obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z badań, w których stosowano zawiesiną doustną.

Wpływ produktu leczniczego w postaci tabletek badano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u osób po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia tej choroby. Maksymalny czas stosowania tabletek był krótszy niż czas przyjmowania zawiesiny doustnej. Stężenie osoczowe po podaniu produktu leczniczego w tabletkach było wyższe niż stężenie obserwowane w przypadku przyjmowania zawiesiny doustnej. Nie można wykluczyć częstszego występowania działań niepożądanych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Pozakonazol w postaci tabletek

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 230 pacjentów włączonych do kluczowego badania klinicznego. Pacjenci wzięli udział w nieporównawczym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w postaci tabletek podawanego w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej. U pacjentów stwierdzono upośledzenie odporności w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku. Leczenie pozakonazolem prowadzono średnio przez 28 dni. Dwudziestu pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce wynoszącej 200 mg na dobę, a 210 pacjentów w dawce wynoszącej 300 mg na dobę (po podaniu produktu leczniczego w każdej kohorcie dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia).

Pozakonazol w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u ponad 2400 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych, związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 336 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był zbliżony do profilu zawiesiny doustnej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono przedstawione według układów i częstości występowania*

* W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

§ Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych zdarzeń niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.:+ 48 22 49–21–301, fax: + 48 22 49–21–309, strona internetowa: Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 przedawkowanie

Brak doświadczeń związanych z przedawkowaniem pozakonazolu w postaci tabletki.

W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych.

Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Pozakonazol hamuje enzym 14-alfa-demetylazę lanosterolu (CYP51), który katalizuje kluczowy etap w biosyntezie ergosterolu.

Mikrobiologia

W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus ), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis , Fonsecaea pedrosoi , i gatunki z rodzaju Fusarium , Rhizomucor , Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor , Mucor i Rhizopus ; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

Oporność

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51.

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp.

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Wartości ECOFF wg EUCAST:

Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.

Wartości graniczne

Definicje: (S) wrażliwy, standardowy schemat dawkowania; (I): wrażliwy, zwiększona ekspozycja; ® oporny; (ATU): Obszar Niepewności Technicznej (ang. Area of Technical Uncertainty ).

Kategoria (I) nie jest wymieniona, ale jest interpretowana jako wartości między wartościami granicznymi (S) i ®. Jeśli wartości graniczne (S) i ® mają tę samą wartość, wówczas nie występuje kategoria I.

Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol (kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości ustalone przez EUCAST dla grzybów v10.0).

1 Zaleca się monitorowanie minimalnych stężeń azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażeń grzybiczych

Obecnie brak wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzajów Candida lub Aspergillus.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność.

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie danych z badania pomostowego pozakonazolu w postaci tabletek

Badanie 5615 było nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w celu oceny właściwości farmakokinetyc­znych, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pozakonazolu w tabletkach. Badanie 5615 prowadzono w populacji pacjentów podobnej do tej, jaką włączono do programu klinicznego kluczowych badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Dane z badania 5615 dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania ekstrapolowano na istniejące dane (również dane dotyczące skuteczności) zebrane w związku z oceną zawiesiny doustnej.

W skład populacji uczestników badania wchodzili: 1) pacjenci z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastyc­znym, u których niedawno stosowano chemioterapię i u których wystąpiła znacząca neutropenia lub można było spodziewać się jej wystąpienia albo 2) pacjenci po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku stosujący leczenie immunosupresyjne z powodu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub w ramach profilaktyki tej choroby. Ocenę przeprowadzono w grupach przyjmujących dwie różne dawki: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 200 mg raz na dobę (część 1A) i 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2).

Serię próbek w celu określenia farmakokinetyki pozakonazolu pobrano w pierwszym dniu leczenia oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego w ósmym dniu od wszystkich pacjentów w części 1 i podgrupy pacjentów w części 2. Ponadto kilka próbek do oceny PK pobrano od większej liczby osób w stanie stacjonarnym w ciągu kilku dni przed podaniem następnej dawki (Cmin). Bazując na wartości stężenia minimalnego Cmin, możliwe było wyliczenie przewidywanej wartości stężenia (Cav) dla 186 pacjentów, którzy przyjmowali pozakonazol w dawce 300 mg. Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała, że 81% pacjentów przyjmujących pozakonazol w dawce 300 mg raz na dobę, osiągało średnie stężenie stanu stacjonarnego wynoszące pomiędzy 500 – 2500 ng/mL.

Jeden pacjent (<1%) miał przewidywaną wartość Cav poniżej 500 ng/mL, a 19% pacjentów miało przewidywaną wartość Cav powyżej 2500 ng/mL. Przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wyniosło przeciętnie 1970 ng/mL.

W Tabeli 3 porównano ekspozycję (Cav) po podaniu pozakonazolu w tabletce z ekspozycją na pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawkach terapeutycznych, wyrażoną w odniesieniu do kwartyli. Ekspozycja po podaniu pozakonazolu w tabletce jest zwykle większa, ale pokrywająca się z ekspozycją po podaniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej.

Tabela 3. Analiza kwartylowa wartości Cav po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci

zawiesiny doustnej u pacjentów uczestniczących w badaniach kluczowych

Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej

Inwazyjna aspergiloza

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w Tabeli 4 dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną, i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie.

Tabela 4. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniana na zakończenie leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną

1W tym mniej znane oraz nieznane gatunki.

Fusarium spp.

11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.

Chromoblastomi­koza/Grzybniak

9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi , natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza

11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections – IFIs) (Badania 316 i 1899)

Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów.

Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GvHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GvHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastyc­znego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrokonazolu.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.

Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.

d: Wszyscy randomizowani.

e: Wszyscy leczeni.

Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.

d: Wszystkie osoby randomizowane.

e: Wszystkie osoby leczone.

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P= 0,0209).

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P= 0,0413).

Dzieci i młodzież

Brak doświadczeń z zastosowaniem pozakonazolu w postaci tabletek w populacji pediatrycznej.

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szesnastu pacjentów w wieku od 8 do 17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku > 18 lat.

Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13 do 17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku poniżej 18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku > 18 lat.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Ocena badania EKG

Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zaobserwowano związek pomiędzy stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC) do MIC (AUC/MIC), a rezultatem klinicznym. Wskaźnik krytyczny wynosił około 200 dla pacjentów z infekcjami wywołanymi przez gatunki z rodzaju Aspergillus. Szczególnie ważne jest podjęcie próby zapewnienia maksymalnych poziomów w osoczu u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez gatunki z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2 w zalecanych schematach dawkowania).

Wchłanianie

Mediana wartości Tmax dla wchłaniania pozakonazolu w postaci tabletki wynosi od 4 do 5 godzin, a farmakokinetyka leku po podaniu w dawce jednorazowej i w dawkach wielokrotnych wynoszących nie więcej niż 300 mg jest proporcjonalna do dawki.

U zdrowych ochotników po podaniu pozakonazolu w tabletkach w dawce jednorazowej wynoszącej 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC0–72 hours i Cmax były wyższe niż po podaniu leku na czczo (odpowiednio 51% i 16% dla wartości AUC0–72 hours i Cmax).

U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Powód zależności czasowej nie jest do końca poznany.

Dystrybucja

Po podaniu tabletki pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (42%).

W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się w zakresie od 294 do 583 l.

Pozakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminą.

Metabolizm

W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

Eliminacja

Po podaniu pozakonazolu w tabletkach lek jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (f/2) wynosi 29 godzin (od 26 do 31 godzin), a średni klirens waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/godzinę.

Po podaniu radioizpotopu 14C-pozakonazolu, aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% dawki znakowanej radioizpotopem), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% dawki znakowanej radioizpotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (<0,2% dawki znakowanej stanowi związek macierzysty). Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągane jest w okresie do 6 dni w przypadku stosowania dawki wynoszącej 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia).

Farmakokinetyka w szczególnych grupach

Dzieci (w wieku poniżej 18 lat)

Brak doświadczeń z zastosowaniem pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży.

U dzieci i młodzieży przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/mL) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/mL). Nie ma danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 8 lat. Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (> 18 lat).

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletce jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku. Nie obserwowano różnic bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych osób; dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Rasa

Ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest niewystarczająca.

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup.

Masa ciała

Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci tabletek wskazują na to, że poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być niższy u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia.

Pacjenci, a w szczególności pacjenci po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, o małej masie ciała (<60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu i powinni być szczególnie monitorowani w celu wykrycia wystąpienia działań niepożądanych.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, CL > 20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy.

Podobne zalecenia odnoszą się do pozakonazolu w tabletakch; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletce.

Zaburzenia czynności wątroby

Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3– do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (tL) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

Podobne zalecenia stosuje się w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok.

W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardio­graficznych (w tym na odstęp

QT i QTc), dla stężeń 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiogra­ficznym dla stężeń 2,1 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) (typ B)

Trietylu cytrynian

Ksylitol

Hydroksypropy­loceluloza

Propylu galusan

Celuloza mikrokrystaliczna

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kroskarmeloza sodowa

Sodu stearylofumaran

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry Aluminium/Aluminium zawierające 24 lub 96 tabletek dojelitowych lub blistry jednodawkowe zawierające 24 × 1 i 96 × 1 tabletek w tekturowym pudełku.

Białe, nieprzezroczyste, blistry PVC/PCTFE/Aluminium zawierające 24 lub 96 tabletek dojelitowych lub blistry jednodawkowe zawierające 24 × 1 i 96 × 1 tabletek w tekturowym pudełku.

Białe, nieprzezroczyste, blistry PVC/PE/PVDC/A­luminium zawierające 24 lub 96 tabletek dojelitowych lub blistry jednodawkowe zawierające 24 × 1 i 96 × 1 tabletek w tekturowym pudełku.

Butelka HDPE z zamknięciem z polipropylenu (PP) – 60 tabletek dojelitowych w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Zentiva k.s., U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 25682

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.12.2019

Więcej informacji o leku Posaconazole Zentiva 100 mg

Sposób podawania Posaconazole Zentiva 100 mg : tabletki dojelitowe
Opakowanie: 96 tabl. w blistrze perforowanym\n24 tabl. w blistrze\n96 tabl. w blistrze\n24 tabl. w blistrze perforowanym\n60 tabl.
Numer GTIN: 05909991420925\n05909991420888\n05909991420918\n05909991420895\n05909991420901
Numer pozwolenia: 25682
Data ważności pozwolenia: 2024-12-19
Wytwórca:
Zentiva, k.s.