Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g 4 g + 0,5 g - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g

4 g + 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka lub butelka zawiera 4 g piperacyliny (Piperacillinum ) w postaci piperacyliny sodowej

i 0,5 g tazobaktamu (Tazobactamum ) w postaci tazobaktamu sodowego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka lub butelka zawiera 9,44 mmol/l (217 mg) sodu.

3. postać farmaceutyczna

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji.

Proszek barwy białej lub prawie białej.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1):

■ Ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne zapalenie płuc i zapalenie płuc związane ze stosowaniem respiratora.

■ Powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek).

■ Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej.

■ Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zakażenia stopy cukrzycowej).

Leczenie pacjentów z bakteremią, której związek z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń jest potwierdzony lub podejrzewany.

Produkt Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią oraz gorączką, którą prawdopodobnie spowodowało zakażenie bakteryjne.

■ Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej.

Produkt Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g można stosować w leczeniu dzieci z neutropenią oraz gorączką, którą prawdopodobnie spowodowało zakażenie bakteryjne.

Należy uwzględnić oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryj­nych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka i częstość podawania produktu Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g zależy od ciężkości i lokalizacji zakażenia oraz przewidywanych patogenów.

Dorośli i młodzież

Zakażenia

Zwykle stosowana dawka wynosi 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu, podawana co 8 godzin.

W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc i zakażeń bakteryjnych u pacjentów z neutropenią zalecana dawka wynosi 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu, podawana co 6 godzin. Ten sposób dawkowania można również stosować w innych wymienionych wskazaniach, jeśli nasilenie zakażenia jest szczególnie ciężkie.

W poniższej tabeli podsumowano częstości podawania oraz zalecane dawki dla dorosłych i młodzieży, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta:

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawkę dożylną należy dostosować do aktualnego zaburzenia czynności nerek wg poniższych wskazówek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie występują u niego objawy toksyczności substancji czynnych oraz odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego i przerwy między kolejnymi dawkami):

Pacjentom poddawanym hemodializie należy podać po każdej sesji dializy jedną dodatkową dawkę piperacyliny z tazobaktamem 2 g + 0,25 g, gdyż hemodializa usuwa z organizmu 30–50% dawki piperacyliny w ciągu 4 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek i klirensem kreatyniny powyżej 40 mg/min modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Dzieci (w wieku od 2 do 12 lat)

Zakażenia

W poniższej tabeli podsumowano częstość podawania oraz dawki zależnie od masy ciała dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat, w zależności od wskazania lub stanu pacjenta:

Nie należy przekraczać dawki maksymalnej 4 g + 0,5 g w ciągu 30 minut.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawkę dożylną należy dostosować do aktualnego zaburzenia czynności nerek wg poniższych wskazówek (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie występują u niego objawy toksyczności substancji czynnych oraz odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego oraz przerwy miedzy kolejnymi dawkami):

Dzieciom poddawanym hemodializie należy podać po każdej sesji dializy jedną dodatkową dawkę 40 mg piperacyliny + 5 mg tazobaktamu na kg masy ciała.

Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 2 lat

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g u dzieci w wieku od 0 do 2 lat.

Nie są dostępne dane z kontrolowanych badań klinicznych.

Leczenie w większości wskazań trwa zazwyczaj od 5 do 14 dni, jednak czas ten należy ustalać w zależności od ciężkości zakażenia, rodzaju patogenu(ów) oraz klinicznego i bakteriologic­znego przebiegu choroby u danego pacjenta.

Sposób podania

Produkt Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g podaje się w infuzji dożylnej trwającej 30 minut.

Sposób przygotowania roztworu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub jakikolwiek inny lek przeciwbakteryjny z grupy penicylin.

Ostra, ciężka reakcja alergiczna na jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy (np. cefalosporyny, monobaktam lub karbapenem) w wywiadzie.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przy wyborze piperacyliny z tazobaktamem do leczenia danego pacjenta należy brać pod uwagę zasadność zastosowania półsyntetycznej penicyliny o szerokim zakresie działania i uwzględniać takie czynniki, jak ciężkość zakażenia i rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący występujących u pacjenta wcześniej reakcji nadwrażliwości na penicyliny, inne leki beta-laktamowe (np. cefalosporyny, monobaktam lub karbapenem) i na inne alergeny. U pacjentów leczonych penicylinami, w tym również piperacyliną z tazobaktamem, opisywano ciężkie i w sporadycznych przypadkach zakończone zgonem reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne lub rzekomoanafilak­tyczne, w tym wstrząs). Wystąpienie tego typu reakcji jest bardziej prawdopodobne u osób z nadwrażliwością na wiele alergenów w wywiadzie.

W razie wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy odstawić antybiotyk; może być konieczne podanie adrenaliny i innych środków stosowanych w stanach nagłych.

Piperacylina z tazobaktamem może wywoływać ciężkie skórne działania niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta pojawi się wysypka skórna, należy uważnie monitorować jego stan i w razie postępowania zmian przerwać stosowanie piperacyliny z tazobaktamem.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane przez antybiotyki może objawiać się ciężką, uporczywą biegunką, potencjalnie zagrażającą życiu. Objawy rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy mogą wystąpić w trakcie leczenia przeciwbakteryjnego lub po jego zakończeniu. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie produktu Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz.

Leczenie produktem Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g może spowodować pojawienie się szczepów opornych, mogących wywoływać nadkażenia.

U niektórych pacjentów otrzymujących antybiotyki beta-laktamowe występowały krwawienia. Objawy te wiązały się niekiedy z nieprawidłowymi parametrami krzepliwości krwi, takimi jak czas krzepnięcia, agregacja płytek i czas protrombinowy. Występują one częściej u pacjentów z niewydolnością nerek. W razie wystąpienia objawów krwawienia należy przerwać stosowanie antybiotyku i podjąć właściwe leczenie.

Może wystąpić leukopenia i neutropenia, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia. Dlatego należy okresowo badać czynność krwiotwórczą.

Tak jak podczas stosowania innych penicylin, podawanie dużych dawek produktu leczniczego może spowodować powikłania neurologiczne w postaci drgawek, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Ten produkt leczniczy zawiera 217 mg sodu na każdą fiolkę lub butelkę, co odpowiada 11% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

U pacjentów z małymi zasobami potasu lub pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie potasu, może wystąpić hipokaliemia. U tych pacjentów zaleca się okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów.

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na możliwość działania nefrotoksycznego (patrz punkt 4.8), piperacylinę z tazobaktamem należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów poddawanych hemodializie. Dawkę dożylną oraz przerwy miedzy kolejnymi dawkami należy dostosować do stopnia zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wtórna analiza danych z dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania, w którym oceniano przesączanie kłębuszkowe (GFR) u krytycznie chorych pacjentów po podaniu często stosowanych antybiotyków, wykazała, że w porównaniu z innymi antybiotykami, leczenie piperacyliną z tazobaktamem wiązało się z mniejszą częstością odwracalnej poprawy wartości GFR. Wnioskiem z tej analizy było stwierdzenie, że piperacylina z tazobaktamem powoduje opóźniony powrót prawidłowej czynności nerek u tych pacjentów.

Jednoczesne stosowanie pipieracyliny z tazobaktamem i wankomycyny może wiązać się ze zwiększoną częstością ostrego uszkodzenia nerek (patrz punkt 4.5).

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem notowano przypadki HLH, często po leczeniu trwającym ponad 10 dni. Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, odznaczający się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np. gorączka, hepatosplenome­galia, hipertriglice­rydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Jeśli u pacjenta wystąpią wczesne objawy nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, należy niezwłocznie rozpocząć diagnozowanie. W razie ustalenia rozpoznania HLH należy przerwać leczenie.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Piperacylina stosowana jednocześnie z wekuronium wydłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej, wywołanej przez wekuronium. Ze względu na podobny mechanizm działania niedepolaryzujących leków zwiotczających można się spodziewać, że piperacylina będzie wydłużała czas blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez którykolwiek lek z tej grupy.

Podczas jednoczesnego podawania heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych i innych leków, które mogą wpływać na układ krzepnięcia krwi, w tym również na czynność płytek, należy częściej badać parametry układu krzepnięcia i regularnie kontrolować wyniki.

Piperacylina może zmniejszać wydalanie metotreksatu, dlatego należy kontrolować stężenie metotreksatu w surowicy, aby uniknąć jego toksycznego działania.

Tak jak w przypadku innych penicylin, jednoczesne podawanie probenecydu i piperacyliny z tazobaktamem wydłuża okres półtrwania i zmniejsza klirens nerkowy zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu, ale nie zmienia ich stężeń maksymalnych.

Piperacylina podawana w monoterapii lub w skojarzeniu z tazobaktamem nie zmieniała znacząco właściwości farmakokinetycznych tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Podawanie tobramycyny również nie zmieniało znacząco właściwości farmakokinetycznych piperacyliny, tazobaktamu i metabolitu M1.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano unieczynnienie tobramycyny i gentamycyny przez piperacylinę.

Informacje dotyczące podawania piperacyliny i tazobaktamu z aminoglikozydami, patrz punkty 6.2 i 6.6.

Badania wykazały, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie piperacylinę z tazobaktamem i wankomycynę częściej występuje ostre uszkodzenie nerek niż po podaniu samej wankomycyny (patrz punkt 4.4). Niektóre z tych badań wskazują, że interakcja ta zależy od dawki wankomycyny. Nie notowano interakcji farmakokinetycznych między piperacyliną z tazobaktamem a wankomycyną.

Podobnie jak inne penicyliny, piperacylina z tazobaktamem może powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczenia glukozy w moczu metodami nieenzymatycznymi. Dlatego podczas leczenia produktem Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g należy stosować metody enzymatyczne do oznaczenia glukozy w moczu.

Wyniki szeregu chemicznych metod oznaczania białka w moczu mogą być fałszywie dodatnie. Brak wpływu na oznaczanie białka w moczu za pomocą pasków.

Bezpośredni test Coombsa może być dodatni.

U pacjentów otrzymujących produkt Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g wyniki testów Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mogą być fałszywie dodatnie. Odnotowano reakcje krzyżowe polisacharydów i polifuranoz niepochodzących z grzybów Aspergillus z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Dodatnie wyniki powyższych testów u pacjentów otrzymujących produkt Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g należy potwierdzać innymi metodami diagnostycznymi.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma lub istnieje ograniczona ilość danych dotyczących stosowania produktu Piperacillin/Ta­zobactam Sandoz 4 g/0,5 g u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój, ale nie dowiedziono działania teratogennego w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3).

Piperacylina i tazobaktam przenikają przez łożysko. Piperacylinę z tazobaktamem można stosować w czasie ciąży wyłącznie w przypadku ścisłych wskazań, tzn. wtedy, gdy spodziewana korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem dla kobiety w ciąży i płodu.

Karmienie piersią

Piperacylina przenika w małych ilościach do mleka kobiecego. Nie badano stężenia tazobaktamu w mleku kobiecym. Kobiety karmiące piersią powinny być leczone wyłącznie wtedy, gdy spodziewana korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem dla matki i dziecka.

Płodność

Badanie na szczurach nie wykazało wpływu na płodność ani na kojarzenie się w pary po podaniu dootrzewnowym tazobaktamu lub złożonego produktu zawierającego piperacylinę z tazobaktamem (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym (u 1 na 10 pacjentów) jest biegunka.

Do najcięższych działań niepożądanych należy rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, występujące u 1 do 10 na 10 000 pacjentów. Częstości pancytopenii, wstrząsu anafilaktycznego i zespołu Stevensa-Johnsona nie można określić na podstawie dostępnych danych.

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz terminologią wg MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

* Działanie niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu piperacyliny z tazobaktamem do obrotu.

Leczenie piperacyliną wiąże się ze zwiększoną częstością gorączki i wysypki u pacjentów z mukowiscydozą.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowaniepo wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu donoszono o przypadkach przedawkowania piperacyliny z tazobaktamem. w większości tych doniesień opisywano nudności, wymioty i biegunkę, które notowano również po stosowaniu produktu leczniczego w zalecanej dawce. jeśli pacjent otrzymuje dożylnie dawki większe niż zalecane, może u niego wystąpić zwiększona pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek).

W razie przedawkowania należy przerwać leczenie produktem złożonym zawierającym piperacylinę z tazobaktamem. Nie jest znana swoista odtrutka.

W zależności od stanu klinicznego pacjenta należy zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe.

Nadmierne stężenia piperacyliny lub tazobaktamu w surowicy można zmniejszyć metodą hemodializy (patrz punkt 5.2).

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania wewnętrznego, antybiotyki beta-laktamowe, penicyliny, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy. Kod ATC: J01CR05

Mechanizm działania

Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum, działa bakteriobójczo, hamując syntezę przegrody poprzecznej i ściany komórkowej.

Tazobaktam, beta-laktam strukturalnie powiązany z penicylinami, jest inhibitorem wielu beta-laktamaz, które często powodują oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny na wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Czas, w którym stężenie piperacyliny utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznany za główny farmakodynamiczny wyznacznik jej skuteczności.

Mechanizm powstawania oporności

Dwoma głównymi mechanizmami powstawania oporności na piperacylinę z tazobaktamem są:

Ponadto zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki może spowodować lub przyczynić się do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem. Dotyczy to zwłaszcza bakterii Gram-ujemnych.

Stężenia graniczne

Wartości graniczn e MIC piperacyliny z tazobaktamem wg Europejskiego Komitetu Badania Wrażliwości Drobnoustrojów EUCAST (wersja 7.1, 2017–03–10).

1 Dla celów zbadania wrażliwości stężenie tazobaktamu ustalono na 4 mg/l.

2 Stężenia graniczne oznaczono na podstawie leczenia z zastosowaniem dużej dawki 4 g x 4 (z tazobaktamem lub bez tazobaktamu).

3 Większość gronkowców wytwarza penicylinazę, co powoduje, że są one oporne na działanie penicyliny benzylowej, fenoksymetylo­penicyliny, ampicyliny, amoksycyliny, piperacyliny i tykarcyliny. Jeśli testy wykażą wrażliwość szczepów gronkowca na penicylinę benzylową i cefoksytynę, można je określać jako wrażliwe na wymienione leki. Jednak skuteczność doustnych produktów leczniczych, zwłaszcza fenoksymetylo­penicyliny, nie jest pewna. Jeśli wyizolowane szczepy są oporne na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, są one wrażliwe na połączenia z inhibitorem beta-laktamazy, penicyliny izoksazolowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę i flukloksacylinę), nafcylinę i szereg cefalosporyn. Z wyjątkiem ceftaroliny i ceftobiprolu, izolaty oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie leki beta-laktamowe.

4 Wrażliwe na ampicylinę szczepy S. saprophyticus są mec-A-ujemne i wrażliwe na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (w połączeniu lub bez połączenia z inhibitorem beta-laktamazy).

5 Wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (w połączeniu lub bez połączenia z inhibitorem beta-laktamazy) można przewidywać na podstawie oznaczenia wrażliwości na ampicylinę.

6 Szczepy Streptococcus grup A, B, C i G nie wytwarzają beta-laktamazy. Dodanie inhibitora beta-laktamazy nie wiąże się z dodatkową korzyścią kliniczną.

7 Wrażliwość szczepów Streptococcus grup A, B, C i G na penicyliny określa się na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową (z wyjątkiem fenoksymetylo­penicyliny i penicylin izoksazolowych wobec paciorkowców grupy B).

8 Stężenia graniczne penicylin innych niż penicylina benzylowa odnoszą się tylko do izolowanych szczepów niezwiązanych z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Izolaty całkowicie wrażliwe na penicylinę benzylową (MIC <0,06 mg/l i (lub) wrażliwe w teście dyfUzyjno-krążkowym z oksacyliną) można określać jako wrażliwe na leki beta-laktamowe, których stężenia graniczne zostały wymienione (włącznie z tymi, dla których dane zawiera „Komentarz”).

9 Wrażliwość określono na podstawie MIC ampicyliny.

10 Dla izolatów wrażliwych na penicylinę benzylową wrażliwość wnioskowana na podstawie wyniku oznaczania wrażliwości na penicylinę benzylową lub ampicylinę. Dla izolatów opornych na penicylinę benzylową wrażliwość wnioskowana na podstawie wyniku oznaczania wrażliwości na ampicylinę.

11 Stężenia graniczne na podstawie podania dożylnego.

12 Wrażliwość można określić na podstawie danych dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym.

„IE” oznacza, że istnieje zbyt mało dowodów potwierdzających, że lek wykazuje aktywność wobec tego drobnoustroju (grupy drobnoustrojów). W wyniku oznaczania lekowrażliwości możliwe jest podanie wartości MIC bez interpretacji, jako wrażliwy, średniowrażliwy lub oporny.

Wrażliwość

Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu; do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) jest wątpliwa, należy zasięgnąć porady specjalistycznej.

_____ Zestawienie gatunków bakterii według wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem GATUNKI ZWYKLE WRAŻLIWE _____________­___________________

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę£

Staphylococcus spp. (koagulazo-ujemne, wrażliwe na metycylinę)

Streptococcus pyogenes

Paciorkowce z grupy B

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis _____________­________________________­________________________­________________

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne

Grupa Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp. _____________­________________________­________________________­________________________

GATUNKI, U KTÓRYCH MOŻE WYSTĘPOWAĆ PROBLEM OPORNOŚCI NABYTEJ

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Enterococcus faecium $,+

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus z grupy viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Acinetobacter baumanii $

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp. _____________­________________________­________________________­________________________­__

GATUNKI O OPORNOŚCI WRODZONEJ _____________­_______________

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Corynebacterium jeikeium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia + $

Inne drobnoustroje

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

$ Gatunki wykazujące naturalną umiarkowaną wrażliwość.

+ Gatunki, w których duży odsetek oporności (ponad 50%) obserwowano w jednym lub więcej obszarach (krajach, regionach) UE.

£ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na piperacylinę z tazobaktamem.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej 30 minut wynoszą odpowiednio 298 ^ig/ml i 34 ^g/ml.

Dystrybucja

Zarówno piperacylina, jak i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%, a na wiązanie to nie ma wpływu obecność innych związków. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały.

Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenia w tkankach stanowią na ogół od 50 do 100% stężenia w osoczu. Tak jak w przypadku innych penicylin, dystrybucja produktu leczniczego do płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów bez stanu zapalnego opon mózgowych jest mała.

Metabolizm

Piperacylina jest przekształcana do metabolitu deetylowego o słabszej aktywności mikrobiologicznej. Tazobaktam metabolizowany jest do jednego związku, niewykazującego aktywności mikrobiologicznej.

Wydalanie

Piperacylina i tazobaktam są wydalane przez nerki w procesach przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

Piperacylina jest wydalana szybko w postaci niezmienionej, a 68% podanej dawki wykrywane jest w moczu. Tazobaktam i jego metabolit wydalane są głównie przez nerki: 80% dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej, a pozostała część w postaci jednego metabolitu. Piperacylina, tazobaktam i deetylopipe­racylina są wydzielane również do żółci.

Po podaniu zdrowym osobom dawek pojedynczych lub wielokrotnych produktu złożonego piperacyliny z tazobaktamem okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wynosił od 0,7 do 1,2 godziny i nie zależał od dawki ani czasu trwania infuzji. Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu w fazie eliminacji zwiększają się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.

Tazobaktam nie zmienia istotnie farmakokinetyki piperacyliny. Piperacylina prawdopodobnie zmniejsza szybkość wydalania tazobaktamu.

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu zwiększa się odpowiednio o około 25% i 18% w porównaniu z osobami zdrowymi.

Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 20 ml/min okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy dwukrotnie, a tazobaktamu czterokrotnie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Zabieg hemodializy usuwa 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Podczas dializy otrzewnowej usuwane jest około 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.

Dzieci i młodzież

W populacyjnej analizie farmakokinetyki szacunkowy klirens u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do obserwowanego u dorosłych. Średnia wartość dla badanej populacji wynosiła 5,64 (0,34) ml/min/kg mc. U dzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny stanowi 80% tej wartości. Średnia objętość dystrybucji piperacyliny w populacji wynosi 0,243 (0,011) l/kg mc. i nie zależy od wieku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu u pacjentów w podeszłym wieku jest dłuższy o odpowiednio 32% i 55% niż u osób młodszych. Ta różnica może być spowodowana zmianami klirensu kreatyniny związanymi z wiekiem.

Rasa

Nie obserwowano różnicy w farmakokinetyce piperacyliny lub tazobaktamu u zdrowych ochotników razy azjatyckiej (n=9) i kaukaskiej (n=9), otrzymującym pojedynczą dawkę 4 g + 0,5 g.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego piperacyliny z tazobaktamem.

W badaniu wpływu na płodność i rozród u szczurów po dootrzewnowym podaniu tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem opisywano zmniejszenie liczebności miotów oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym procesem kostnienia i wadami żeber, a także toksyczne działanie na matki. Płodność pokolenia F1 i rozwój zarodkowy w pokoleniu F2 nie były zaburzone.

Przeprowadzone na myszach i szczurach badania działania teratogennego tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem po podaniu dożylnym wykazały, że dawki toksyczne dla matek powodowały nieznaczne zmniejszenie masy ciała płodów, ale nie wykazywały działania teratogennego.

U szczurów obserwowano zaburzenia rozwoju około- i poporodowego (zmniejszenie masy ciała płodów, zwiększenie częstości martwych urodzeń, zwiększenie śmiertelności noworodków), połączone z działaniem toksycznym u matki, po dootrzewnowym podaniu tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Nie ma.

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, poza wymienionymi w punkcie 6.6.

Nie mieszać tego produktu ani nie stosować jednocześnie z żadnym aminoglikozydem. Mieszanie in vitro antybiotyków beta-laktamowych z aminoglikozydami może powodować istotną dezaktywację aminoglikozydu.

Piperacyliny z tazobaktamem nie należy mieszać z innymi substancjami w strzykawce ani w pojemniku do infuzji, gdyż nie ustalono zgodności.

Piperacylinę z tazobaktamem należy podawać przez osobny zestaw do infuzji, z wyjątkiem leków, których zgodność została potwierdzona.

Ze względu na niestabilność chemiczną, piperacyliny z tazobaktamem nie należy stosować w roztworach zawierających tylko sodu wodorowęglan.

Mleczanowy roztwór Ringera (Hartmanna) nie jest zgodny z produktem złożonym zawierającym piperacylinę z tazobaktamem.

Produktu złożonego zawierającego piperacylinę z tazobaktamem nie należy dodawać do preparatów krwi lub hydrolizatów albumin.

6.3 okres ważności2 lata

Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną produktu przez 24 godziny w temperaturze 20–25°C i przez 48 godzin w temperaturze 2–8°C.

Z mikrobiologic­znego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Zasadniczo produktu nie należy przechowywać przez okres dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2–8°C, chyba że rozpuszczanie (rozcieńczenie) przeprowadzano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przed otwarciem

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Butelka o pojemności 100 ml ze szkła typu II z korkiem z gumy halogenobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off , w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 1, 5, 10, 12 i 50 butelek.

Butelka o pojemności 50 ml ze szkła typu II z korkiem z gumy halogenobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off , w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 1, 5, 10, 12 i 50 butelek.

Fiolka o pojemności 50 ml ze szkła typu III z korkiem z gumy halogenobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off , w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 1, 5, 10, 12 i 50 fiolek.

Fiolka o pojemności 50 ml ze szkła typu II z korkiem z gumy halogenobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 1, 5, 10, 12 i 50 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Rozpuszczanie i rozcieńczanie należy wykonywać w warunkach aseptycznych. Przed podaniem roztwór należy obejrzeć w celu wykrycia cząstek lub zmiany zabarwienia. Roztwór można zastosować tylko w przypadku, gdy jest przejrzysty i nie zawiera widocznych cząstek.

Zawartość każdej butelki/fiolki należy rozpuścić we wskazanej w tabeli objętości jednego ze zgodnych rozpuszczalników. Mieszać ruchem okrężnym aż do rozpuszczenia. Następuje to zwykle w ciągu 3 minut ciągłego mieszania (szczegółowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym znajdują się niżej).

* Zgodne rozpuszczalniki :

Przygotowany roztwór należy pobrać z butelki/fiolki strzykawką. Po rozpuszczeniu proszku w zalecany sposób zawartość butelki/fiolki pobrana za pomocą strzykawki będzie zawierać podaną na etykiecie ilość piperacyliny i tazobaktamu.

Przygotowany roztwór można dalej rozcieńczać do potrzebnej objętości (np. 50 ml do 150 ml) jednym z następujących zgodnych rozcieńczalników:

– 9 mg/ml (0,9%) roztwór sodu chlorku w wodzie do wstrzykiwań,

– 50 mg/ml (5%) roztwór glukozy w wodzie do wstrzykiwań,

– 60 mg/ml (6%) roztwór dekstranu 40 w 9 mg/ml (0,9%) roztworze sodu chlorku.

Niezgodności, patrz punkt 6.2.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Produkt jest przeznaczony wyłącznie do użytku jednorazowego. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse10

6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 15569

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.05.2009 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 25.07.2014 r.

Więcej informacji o leku Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g 4 g + 0,5 g

Sposób podawania Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g 4 g + 0,5 g : proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Opakowanie: 50 butelek 100 ml\n50 fiol. 50 ml\n5 butelek 100 ml\n1 fiol. 50 ml\n10 butelek 100 ml\n12 fiol. 50 ml\n1 butelka 100 ml\n12 butelek 100 ml\n10 fiol. 50 ml\n5 fiol. 50 ml
Numer GTIN: 05909990708284\n05907626702439\n05909990708253\n05907626702392\n05909990708260\n05907626702422\n05909990708246\n05909990708277\n05907626702415\n05907626702408
Numer pozwolenia: 15569
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Sandoz GmbH