Pemetrexed Adamed 25 mg/ml - charakterystyka produktu leczniczego

Pemetrexed Adamed, 25 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

Jeden ml koncentratu zawiera 25 mg pemetreksedu (Pemetrexedum) w postaci pemetreksedu diargininy.

Jedna fiolka (4 ml koncentratu) zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu diargininy).

Jedna fiolka (20 ml koncentratu) zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu diargininy).

Jedna fiolka (40 ml koncentratu) zawiera 1000 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu diargininy).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Lek ten zawiera 140 mg glicolu propylenowego w fiolce 4 ml co odpowiada 35 mg/ml.

Lek ten zawiera 700 mg glicolu propylenowego w fiolce 20 ml co odpowiada 35 mg/ml.

Lek ten zawiera 1400 mg glicolu propylenowego w fiolce 40 co odpowiada to 35 mg/ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Przezroczysty roztwór, który może być bezbarwny, lekko zabarwiony na kolor żółty lub brązowy, żółto-brązowy lub żółto-zielony.

pH koncentratu wynosi między 8,3 a 9,0.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Pemetrexed Adamed w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, nieleczonych wcześniej chemioterapią.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Pemetrexed Adamed w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

Pemetrexed Adamed jest wskazany do stosowania w monoterapii jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

Pemetrexed Adamed jest wskazany do stosowania w monoterapii jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pemetrexed Adamed należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotwo­rowej.

Pemetrexed Adamed w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu Pemetrexed Adamed wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) podawane we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21 dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. podawane we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny, podawana około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu, pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny_ (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

Pemetrexed Adamed w monoterapii

W przypadku leczenia pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m2 pc., podawane we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21 dniowego cyklu leczenia.

Premedykacja

W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia, pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Należy codziennie podawać doustnie kwas foliowy lub produkt wielowitaminowy zawierający kwas foliowy w dawce od 350 do 1000 mikrogramów. W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B12 w jednorazowej dawce 1000 mikrogramów. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

Kontrola stanu pacjenta

Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) >1500 komórek/mm3, liczba płytek krwi >100 000 komó­rek/mm3.

Klirens kreatyniny powinien wynosić >45 ml/min.

Oznaczone stężenie bilirubiny całkowitej powinno mieć wartość <1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. Stężenia fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) powinny wynosić <3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe.

U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszcza się wartości oznaczenia fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT wynoszące <5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe.

Dostosowanie dawki

Decyzję o dostosowaniu dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi lub na podstawie największego nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej z poprzedniego cy­klu.

Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Adamed w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria , CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności >3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Adamed aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Leczenie ponowne należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

Dawka pemetreksedu (mg/m2)

Dawka cisplatyny (mg/m2)

Jakiekolwiek objawy

75% poprzedniej dawki

75% poprzedniej dawki

b bez objawów toksyczności neurologicznej

W tabeli 3 znajdują się zalecenia dotyczące dostosowania dawki pemetreksedu i cisplatyny, w przypadku wystąpienia objawów toksyczności neurologicznej. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

Nasilenie objawów wg CTC a

Dawka pemetreksedu (mg/m2)

Dawka cisplatyny (mg/m2)

0 – 1

100% poprzedniej dawki

100% poprzedniej dawki

2

100% poprzedniej dawki

50% poprzedniej dawki

a CTC -Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria , CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

Leczenie produktem Pemetrexed Adamed należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki lub jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na wystąpienie działań niepożądanych, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 roku życia. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Adamed u dzieci i młodzieży nie jest zalecane w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnoko­mórkowego raka płuca.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy: pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >45 ml/min, z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min, dlatego nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Adamed, patrz punkt 6.6.

Pemetrexed Adamed należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pemetreksed może hamować czynność szpiku kostnego, co może objawiać się w postaci neutropenii, małopłytkowości i niedokrwistości (lub pancytopenii) (patrz punkt 4.8). Zahamowanie czynności szpiku oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia pacjentów należy monitorować w kierunku objawów mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm3. Decyzję o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

U osób, którym przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem podawano kwas foliowy i witaminę B12 stwierdzono mniej nasilone objawy toksyczności hematologicznej i niehematolo­gicznej, takie jak: neutropenia, gorączka neutropeniczna i zakażenia z neutropenią stopnia 3. lub 4 lub 4. Dlatego wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia objawów toksyczności związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano reakcje skórne. Częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych można ograniczyć podając deksametazon (lub inny równoważny lek) przed zastosowaniem pemetreksedu (patrz punkt 4.2).

W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeu­tycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę._Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeu­tycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia).

Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni płynowej, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu II fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie, w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, chociaż może nie być to konieczne.

Ze względu na toksyczne działanie pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy obserwowano przypadki znacznego odwodnienia. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości, przed i (lub) po ich podaniu.

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu niezbyt często obserwowano ciężkie zdarzenia ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia, występowały już wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6).

U pacjentów poddawanych radioterapii, przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażli­wiajacych.

U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki w wyniku wydzielania kanalikowego, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, leków moczopędnych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z tymi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (>1,3 g na dobę) może zmniejszyć wydalanie pemetreksedu a w konsekwencji zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) jak również podawania kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

Ze względu na brak danych dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.

Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy spodziewać się klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu usuwania leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych.

Ze względu na zwiększone zagrożenie wystąpienia zakrzepów u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterape­utyków przeciwnowotwo­rowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio ), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrze­powych.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce ze wzgledu na ryzyko wystąpienia uogólnionego odczynu poszczepiennego prowadzącego do zgonu (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) -możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz punkt 4.4).

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, może powodować poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to niezbędnie konieczne (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki i nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dziecka karmionego piersią. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w przechowywaniu nasienia.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak u osób leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie zmęczenia. Dlatego należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu zarówno w monoterapii i w leczeniu skojarzonym, należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy niepożądane ze strony układu żołądkowo-jelitowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli poniżej przedstawiono częstość występowania oraz ciężkości działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 pacjentów z międzybłoniakiem opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii. W obydwu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonych wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.

Działania niepożądane

Ocena częstości: bardzo często (>1/10), często (>1/100 i <1/10), niezbyt często (>1/1000 i <1/100), rzadko (>1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych).

W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono począwszy od najcięższych.

Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute , z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny” ** wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.

Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

Na potrzeby powyższego zestawienia jako wartość progową przyjęto 5% częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u >1% i <5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.

W tabeli poniżej przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute

Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

Na potrzeby powyższego zestawienia jako wartość progową przyjęto 5% częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.

Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u >1% i <5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pemetreksed: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha.

Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe.

Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obser­wowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n=164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio 12,8% i 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% i 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań.

W tabeli poniżej przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomór­kowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.

* Wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań pomiędzy terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną

* * Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)

* ** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

Na potrzeby powyższego zestawienia przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny.

Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u >1% i <5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę i pemetreksed: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny.

Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę i pemetreksed: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.

Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do tych obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.

W tabeli poniżej przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo, w badaniu oceniającym leczenie podtrzymujące z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomór­kowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIb lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.

Użyte skróty: AlAT=aminotran­sferaza alaninowa, AspAT=aminotran­sferaza asparaginowa, CTCAE=ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI=ang. National Cancer Institute ; SGOT=aminotran­sferaza glutaminianowo-szczawiooctowa, SGPT=aminotran­sferaza glutaminopiro­gronianowa.

* Określenie częstości występowania: bardzo często > 10%; często > 5% i < 10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. ** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości występowania są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCA­E.

* ** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N=539).

* *** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub we krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u > 1% i < 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy otrzymującej pemetreksed: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna.

Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali < 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281). Obserwowano zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (<6 cykli: 3,3%, > 6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu.

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu odnotowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia.

Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię.

W trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego).

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu.

U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu.

Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące działania niepożądane:

Często zgłaszano hiperpigmentację.

Niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeu­tycznymi, (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu notowano również przypadki nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych o nieznanej częstości występowania.

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4).

U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4).

Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny.

Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym Zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.

Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem, zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym.

Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego.

Z nieznaną częstością zgłaszano przypadki obrzęku z rumieniem, głównie kończyn dolnych. Zgłaszano występowanie zakaźnych i niezkaźnych zaburzeń skóry właściwej i (lub) tkanki podskórnej, o nieznanej częstości (np. ostre bakteryjne zapalenie skóry i tkanki podskórnej, rzekome zapelenie tkanki łącznej, zapalenie skóry).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail:.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

4.9 przedawkowanie

Odnotowane objawy przedawkowania obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. W przypadku podejrzenia przedawkowania leku, należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

5. właściwości farmakologiczne

5.1.   właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące foliniany niezbędne dla podziału komórek.

W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotran­sferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących foliniany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folinianów i białka błonowego wiążącego foliniany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoligluta­minianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

Skuteczność kliniczna :

Złośliwy międzybłoniak opłucnej:

Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie 3 fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie), w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

Podczas badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:

Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

Użyte skróty: CI – przedział ufności

* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami

* * w podgrupie pemetreksed+cis­platyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167)

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii

(218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu.

Dostępnych jest niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie pemetreksedu w dawce 500 mg/m2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu:

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej pemetreksed (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n=283) i 7,9 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel (populacja ITT n=288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomór­kowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=399, 9,3 w porównaniu do 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR)=0,78; 95% CI=0,61–1,00, p=0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n=172, 6,2 w porównaniu do. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR)=1,56; 95% CI=1,08–2,26, p=0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.

Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej – PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).

Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca -populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

Użyte skróty: CI=przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n=całkowita liczebność populacji

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu:

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n=862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n=863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI=0,84–1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG.

Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified – PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.

Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival -PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI=0,94–1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI=27,3– 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI=25,0–31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów).

Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomór­kowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.

Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomór­kowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

Użyte skróty: CI=przedział ufności, ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N=całkowita liczebność populacji

a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność, przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001).

Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego

PC – Pemetreksed + Cisplatyna

GC – Gemcytabina + Cisplatyna

W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną.

Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<.001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021).

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące:

JMEN

W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care ) (n=441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n=222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIb) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło > 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło > 10 cykli leczenia pemetreksedem.

Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n=581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka=0,60; 95% CI=0,49–0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n=663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka=0,79 (95% CI=0,65–0,95; p=0,01192).

Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomór­kowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka=0,47; 95% CI=0,37–0,60; p=0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n=481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka=0,70; 95% CI=0,56–0,88; p=0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI=0,56–0,88; p=0,002).

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo.

W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.

JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnoko­mórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo:

s'sezyta woiyod z'oz'es

ncvKvicfcves – PF 5 (me sace}

Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (PFS)

Czas całkowitego przeżycia

1.0

0.9

D.B

0.7

0.fi

0.5

O.J

0.3

0.2

C.1

0.0

■■Te?ete:

Pace cc

PARAMOUNT

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n=359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n=180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIb) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało >6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem.

Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n=472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka=0,64; 95% CI=0,51–0,81; p=0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka=0,59 95% CI=0,47–0,74).

Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka=0,78; 95% CI=0,64–0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka=0,78; 95% CI= 0,64–0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.

PARAMOUNT: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomór­kowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)

Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (PFS)

Czas całkowitego przeżycia

Profil bezpieczeństwa pemetreksedu był podobny w obydwóch badaniach JMAN i PARAMOUNT.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych, po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym trwającym 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 l/m2. Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% – 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.

Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B12 (domięśniowo).

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie pemetreksedu ciężarnym samicom myszy powodowało zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia.

Podanie pemetreksedu samcom myszy wiązało się ze szkodliwym wpływem na reprodukcję, objawiającym się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic.

Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu.

Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

L-Arginina

L-Cysteina

Glikol propylenowy

Kwas cytrynowy

Woda do wstrzykiwań

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Pemetreksed powoduje fizyczną niezgodność z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Pemetrexed Adamed zawiera L-argininę jako substancję pomocniczą. L-arginina wykazuje niezgodności z cisplatyną powodując rozpad cisplatyny. Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Linie do wlewów dożylnych należy przepłukać po podaniu produktu leczniczego Pemetrexed Adamed.

6.3 okres ważności

24 miesiące (100 mg/4 ml)

36 miesięcy (500 mg/20 ml)

36 miesięcy (1000 mg/40 ml)

Rozcieńczony roztwór

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przygotowanego do użycia roztworu do infuzji, przechowywanego w lodówce (temperatura od 2°C do 8°C) przez 24 godziny. Z mikrobiologic­znego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2°C do 8°C przez okres nie dłuższy niż 24 godziny.

Chronić przed światłem podczas przechowywania.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Pemetrexed Adamed dostarczany jest w fiolkach ze szkła typu I, zawierających 4 ml, 20 ml lub 40 ml koncentratu. Fiolki są zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej i wieczkiem typu flip-top, umieszczone w tekturowym pudełlku.

W jednej fiolce zawierającej 4 ml koncentratu (wieczko typu flip-off w kolorze kości słoniowej) znajduje się 100 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu diargininy).

W jednej fiolce zawierającej 20 ml koncentratu (wieczko typu flip-off w kolorze niebieskim) znajduje się 500 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu diargininy).

W jednej fiolce zawierającej 40 ml koncentratu (wieczko typu flip-off w kolorze zielonym) znajduje się 1000 mg pemetreksedu (w postaci pemetreksedu diargininy).

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

1. Rozcieńczanie roztworu pemetreksedu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych.

2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek pemetreksedu, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera pewien nadmiar pemetreksedu, ab y ułatwić pobranie podanej objętości. W każdej fiolce znajduje się roztwór zawierający pemetreksed w ilości 25 mg/ml.

3. Odpowiednią objętość koncentratu pemetreksedu należy rozcieńczyć do 100 ml używając 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań i podawać we wlewie dożylnym trwającym 10 minut.

4. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń wykonanych z polichlorku winylu i poliolefiny.

5. Przed podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać.

6. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami dotyczącymi substancji szkodliwych.

Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku: podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotwo­rowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się użycie rękawic. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania oparzeń.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie naadamed pharma s.a.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A

05–152 Czosnów

8. numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Pozwolenie nr: 24567

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

19.02.2018

Więcej informacji o leku Pemetrexed Adamed 25 mg/ml

Sposób podawania Pemetrexed Adamed 25 mg/ml : koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Opakowanie: 1 fiol. 40 ml\n1 fiol. 4 ml\n1 fiol. 20 ml
Numer GTIN: 05909991362270\n05909991362294\n05909991362287
Numer pozwolenia: 24567
Data ważności pozwolenia: 2020-04-30
Wytwórca:
Adamed Pharma S.A.