Charakterystyka produktu leczniczego - Nevirapine Accord 200 mg
1. nazwa produktu leczniczego
Nevirapine Accord, 200 mg, tabletki
2. skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka zawiera 200 mg newirapiny (w postaci newirapiny bezwodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. postać farmaceutyczna
Tabletka.
Nevirapine Accord to prawie białe do bladożółtych, obustronnie wypukłe tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „7” na drugiej oraz linią podziału po obu stronach.
Linia podziału służy wyłącznie do ułatwienia przełamania tabletki na dwie połowy w celu łatwiejszego jej połknięcia; nie służy do podziału tabletki na równe dawki.
4. szczegółowe dane kliniczne
4.1 wskazania do stosowania
Produkt Nevirapine Accord jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u zakażonych wirusem HIV-1 dorosłych, młodzieży i dzieci bez względu na wiek (patrz punkt 4.2).
W większości przypadków newirapinę stosowano z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu newirapiny powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).
4.2 dawkowanie i sposób podawania
Produkt Nevirapine Accord powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.
Dawkowanie
Pacjenci w wieku 16 lat i starsi
Zaleca się podawanie jednej tabletki (200 mg) Nevirapine Accord raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę (200 mg) dwa razy na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi.
W przypadku, gdy od pominięcia dawki upłynęło nie więcej niż 8 godzin, należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze.
Uwagi dotyczące dawkowania
U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia dawką 200 mg na dobę stwierdzono wysypkę, nie należy zwiększać dawki newirapiny do momentu ustąpienia wysypki.
Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania produktu 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.
Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej.
Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania newirapiny (patrz punkt 4.4).
Szczególne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny po każdej dializie. Pacjenci z Clkr > 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2.
Zaburzenia czynności wątroby
Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Tabletki Nevirapine Accord 200 mg, stosowane zgodnie z opisanym powyżej schematem dawkowania, są odpowiednie do stosowania u starszych dzieci, szczególnie młodzieży, w wieku poniżej 16 lat, o masie ciała większej niż 50 kg lub powierzchni ciała większej niż 1,25 m2, wyliczonej według wzoru Mostellera. Dla dzieci z tej grupy wiekowej o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub powierzchni ciała mniejszej niż 1,25 m2 należy sprawdzić dostępność zawiesiny doustnej, która może być stosowana w zależności od masy ciała lub powierzchni ciała.
Dzieci w wieku poniżej 3 lat
Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i wszystkich pozostałych grup wiekowych należy sprawdzić dostępność newirapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, tj. w postaci zawiesiny doustnej.
Sposób podawania
Tabletki należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Nevirapine Accord można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
4.3 przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny.
Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub pacjenci, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy.
Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5-krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).
Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Newirapinę należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).
Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, newirapiny nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego.
Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapinąstanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6. tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i należy utrzymać kontrolę w regularnych odstępach czasu. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm3 u dorosłych kobiet i >400/mm3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu >50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm3, u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.
W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci, u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).
Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2).
Reakcje skórne
Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6. tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18. tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4.
Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
U pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby zgłaszano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych (rabdomioliza).
Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną.
Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny.
Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka.
Należy poinstruować pacjentów, by do momentu ustąpienia zmian skórnych nie zwiększali dawki, jeżeli w pierwszych dwóch tygodniach fazy wstępnej pojawiła się wysypka. Schematu dawkowania newirapiny w dawce 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.
Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną.
U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub A1AT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.
W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofdię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3).
Reakcje ze strony wątroby
U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru. Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.
Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby.
Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.
Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci zwykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną są narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny.
W retrospektywnej analizie przeważającej liczby pacjentów z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm3 (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm3).
Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml).
Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny, wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.
Kontrola czynności wątroby
Kliniczne testy chemiczne, w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia.
Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia.
Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.
Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.
Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa lub równa 2,5-krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3).
Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.
Jeżeli aktywność AspAT lub A1AT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny. Jeśli wartości AspAT lub A1AT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie 200 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny.
W przypadku stwierdzonego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzującego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP)), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania newirapiny u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną.
Choroba wątroby
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Nevirapine Accord nie zostały ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie Newirapine Accord jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych.
U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Pozostałe ostrzeżenia
Profilaktyka po ekspozycji: u osób niezakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki Nevirapine Accord w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotyczącego stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.
Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV-1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV-1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu (DMPA) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących newirapinę , gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu.
Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDLcholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dodatkowo nie wykazano aby newirapina powodowała zaburzenia stężenia glukozy.
Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania newirapiny z następującymi lekami: efawirenz, ketokonazol, delawirdyna, etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), boceprewir; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5).
Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.
4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego.
Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich jednoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną.
Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny.
Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, t = zwiększone, ^ = zmniejszone, -o- = brak działania.
| Produkty lecznicze według obszarów terapeutycznych | Interakcja | Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania |
| LEKI PRZECIWZAKAŹNE | ||
| Leki przeciwretrowirusowe | ||
| NRTI (nuldnfszydowz hihiaitf)ry ejwronnej transkiyptayy) | ||
| Dydanozyna 100–150 mg dwa razy na dobę | AUC dydanozyny <H> 1,08 (0,92 –1,27) Cmm dydanozyny NW Cmax dydanozyny ↔ 0,98 (0,79– 1,21) | Dydanozynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Emtrycytabina | Emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów ludzkiego CYP 450. | Emtrycytabinę i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Abakawir | W mikrosomach wątroby ludzkiej abakawir nie hamował aktywności izoenzymów cytochromu P450. | Abakawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę | Nie stwierdzono zmian pozornego klirensu i objętości dystrybucji lamiwudyny, co sugeruje brak działania newirapiny indukującego klirens lamiwudyny. | Lamiwudynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Stawudyna: 30/40 mg dwa razy na dobę | AUC stawudyny <H> 0,96 (0,89–1,03) Cmm stawudyny NW Cmax stawudyny <H> 0,94(0,86–1,03) Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych. | Stawudynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Tenofowir 300 mg na dobę | Podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostają niezmienione. Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu. | Tenofowir i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Zydowudyna 100–200 mg trzy razy na dobę | AUC zydowudyny ^ 0,72 (0,60–0,96) Cmin zydowudyny NW Cmax zydowudyny ^ 0,70 (0,49–1,04) | Zydowudynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Newirapina: zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny. | Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne. | |
| NNRTI (nienuOlnojyrane inhibitorn odwrotnej transkryptazy) | ||
| Efawirenz 600 mg na dobę | AUC efawirenzu J, 0,72 (0,66–0,86) Cminefawirenzu J, 0,68 (0,65–0,81) Cmaxefawirenzu J, 0,88 (0,77–1,01) | Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i newirapiny (patrz punkt 4.4), ponieważ j ednocze sne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii. (wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1). |
| Delawirdyna | Nie badano interakcji. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i NNRTI (patrz punkt 4.4). |
| Etrawiryna | Jednoczesne stosowanie etrawiryny i newirapiny może powodować znaczące zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu oraz utratę terapeutycznego działania etrawiryny. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i NNRTI (patrz punkt 4.4). |
| Rylpiwiryna | Nie badano interakcji. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania newirapiny i NNRTI (patrz punkt 4.4). |
| PI (inhibitory proteazy) | ||
| Atazanawir z rytonawirem 300 mg ze 100 mg na dobę 400 mg ze 100 mg na dobę | Atazanawir/r 300/100mg: AUC atazanawiru/r ^ 0,58 (0,48–0,71) Cmin atazanawiru/r ^ 0,28 (0,20–0,40) Cmax atazanawiru/r ^ 0,72 (0,60–0,86) Atazanawir/r 400/100 mg: AUC atazanawiru/r ^ 0,81 (0,65– 1,02) Cmin atazanawiru/r ^ 0,41 (0,27–0,60) Cmax atazanawiru/r -o- 1,02 (0,85–1,24) (w porównaniu do dawki 300 mg ze 100 mg bez newirapiny) AUC newirapiny $ 1,25 (1,17–1,34) | Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i newirapiną (patrz punkt 4.4). |
| Cmin newirapiny ( 1,32(1,22–1,43) Cmaxnewirapiny T 1,17 (1,09–1,25) | ||
| Darunawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę | AUC darunawiru t 1,24 (0,97–1,57) Omińdarunawiru «→ 1,02 (0,79–1,32) Cmax darunawiru t 1,40 (1,14–1,73) AUC newirapiny j1 1,27 (1,12–1,44) Omiń newirapiny j1 1,47 (1,20–1,82) Cmax newirapiny f 1,18 (1,02–1,37) | Darunawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Fosamprenawir 1400 mg dwa razy na dobę | AUC amprenawiru J, 0,67 (0,550,80) Omiń amprenawiru J, 0,65 (0,49–0,85) Cmax amprenawiru J, 0,75 (0,63–0,89) AUC newirapiny tl,29 (1,19–1,40) Cmm newirapiny t 1,34 (1,21–1,49) Cmax newirapiny f 1,25 (1,14–1,37) | Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i newirapiny, jeśli fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem (patrz punkt 4.4). |
| Fosamprenawir z rytonawirem 700 mg ze 100 mg dwa razy na dobę | AUC amprenawiru «→ 0,89 (0,771,03) Omiń amprenawiru J, 0,81 (0,69–0,96) Cmax amprenawiru «→ 0,97 (0,85–1,10) AUC newirapiny j1 1,14 (1,05–1,24) Cmm newirapiny t 1,22 (1,10–1,35) Cmax newirapiny f 1,13 (1,03–1,24) | Fosamprenawir z rytonawirem i newirapiną można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Lopinawir z rytonawirem (kapsułki) 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę | Dorośli pacjenci: AUC lopinawiru j, 0,73 (0,53–0,98) Omińlopinawiru J, 0,54 (0,28–0,74) Cmax lopinawiru J, 0,81 (0,62–0,95) | Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru z rytonawirem do 533 mg ze 133 mg (4 kapsułki) lub 500 mg ze 125 mg (5 tabletek z 100 mg z 25 mg każda) dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Nie jest konieczna korekta dawkowania newirapiny jeśli jest podawany jednocześnie z lopinawirem. |
| Lopinawi z rytonawirem (zawiesina doustna) 300 mg/m2 pc. z 75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę | Dzieci: AUC lopinawiru J, 0,78 (0,56–1,09) Cmin lopinawiru J, 0,45 (0,25–0,82) Cmax lopinawiru J, 0,86 (0,64–1,16) | U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru z rytonawirem do 300 mg/m2pc. z 75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir z rytonawirem. |
| Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę | AUC rytonawiru ^ 0,92 (0,79–1,07) Cmin rytonawiru ^ 0,93 (0,76–1,14) Cmax rytonawiru ^ 0,93 (0,78–1,070 Newirapina: Jednoczesne podawanie rytonawiru prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia | Rytonawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| rytonawiru lub newirapiny w osoczu. | ||
| Sakwinawir z rytonawirem | Dane dostępne w ograniczonym zakresie na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji między sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem a newirapiną. | Sakwinawir z rytonawirem i newirapiną można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Typranawir z rytonawirem 500 mg z 200 mg dwa razy na dobę | Nie przeprowadzono specyficznego badania dotyczącego interakcji leków. Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy Ila obejmującego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV Cmm o 20%. | Typranawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| INHIBITORY WEJŚCIA | ||
| Enfuwirtyd | Ze względu na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfuwirtydem a newirapiną. | Enfuwirtyd i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Marawirok 300 mg na dobę | AUC marawiroku «→ 1,01 (0,6–1,55) Cmm marawiroku NW Cmax marawiroku «→ 1,54 (0,942,52) w porównaniu do kontroli Historycznych Nie mierzono stężenia newirapiny; nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany. | Marawirok i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| INHIBITORY INTEGRAZY | ||
| Elwitegrawir z Kobicystatem | Nie badano interakcji. Kobicystat, inhibitor 3A cytochromu P450 istotnie hamuje aktywność enzymów wątrobowych oraz innych szlaków przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i newirapiny. | Nie zaleca się stosowania newirapiny z elwitegrawirem jednocześnie z kobicystatem (patrz punkt 4.4). |
| Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę | Brak danych klinicznych. Ze względu na szlak przemian metabolicznych raltegrawiru nie powinny występować interakcje. | Raltegrawir i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| ANTYBIOTYKI | ||
| Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę | AUC klarytromycyny j 0,69 (0,620,76) Cmm klarytromycyny j 0,44 (0,300,64) Cmax klarytromycyny j 0,77 (0,690,86) | Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit |
| AUC metabolitu 14-OH klarytromycyny f 1,42 (1,16–1,73) Cmin metabolitu 14-OH klarytromycyny «→ 0 (0,68–1,49) Cmax metabolitu 14-OH klarytromycyny j1 1,47 (1,21–1,80) AUC newirapiny f 1,26 Cmin newirapiny f 1,28 Cmax newirapiny j1 1,24 w porównaniu do kontroli historycznych. | klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium-intracellulare mtmplex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny, takich jak azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu kontroli zaburzeń czynności wątroby. | |
| Ryfabutyna 150 lub 300 mg na dobę | AUC ryfabutyny $ 1,17 (0,98–1,40) Cmin ryfabutyny «→ 1,07 (0,84–1,37) Cmax ryfabutyny f 1,28 (1,09–1,51) AUC metabolitu 25 -O-dezacetyloryfabutyny $ 1,24 (0,84– 1,84) Cmin metabolitu 25 -O-dezacetyloryfabutyny $ 1,22 (0,86–1,74) Cmax metabolitu 25 -O-dezacetyloryfabutyny $ 1,29 (0,98–1,68) Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danych farmakokinetycznych. | Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i newirapiny. Ryfabutynę i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może dochodzić do znacznego zwiększenia całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. |
| Ryfampicyna 600 mg na dobę | AUC ryfampicyny «→ 1,11 (0,96–1,28) Cmin ryfampicyny NW Cmax ryfampicyny «→ 1,06 (0,91–1,22) AUC newirapiny J, 0,42 Cmin newirapiny J, 0,32 Cmax newirapiny J, 0,50 w porównaniu do kontroli historycznych. | Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i newirapiny (patrz punkt 4.4). Lekarze zamierzający leczyć pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem gruźlicą, którzy stosują schemat obejmujący podawanie newirapiny, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfabutyny. |
| LEKI PRZECIWGRZYBICZE | ||
| Flukonazol 200 mg na dobę | AUC flukonazolu 0,94 (0,88–1,01) Cmin flukonazolu «→ 0,93 (0,86–1,01) Cmax flukonazolu «→ 0,92 (0,85–0,99) Newirapina: ekspozycja: ‚1‘100% w porównaniu do danych historycznych dotyczących podawania newirapiny w monoterapii. | Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na newirapinę należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów. |
| Itrakonazol 200 mg na dobę | AUC itrakonazolu ^ 0,39 | Należy rozważyć zwiększenie |
| Cmin itrakonazolu J, 0,13 Cmax itrakonazolu J, 0,62 Newirapina: Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów farmakokinetycznych newirapiny. | dawki itrakonazolu w przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch leków. | |
| Ketokonazol 400 mg na dobę | AUC ketokonazolu J, 0,28 (0,20–0,40) Cmin ketokonazolu NW Cmax ketokonazolu J, 0,56 (0,42–0,73) Stężenia newirapiny w osoczu: t 1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych. | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketokonazolu i newirapiny (patrz punkt 4.4). |
| LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁ YI WĄTROBY TYPU B I C | VI ZAPALENIU | |
| Adefowir | Wyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i adefowiru (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności. Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP, o których wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami. | Adefowir i newirapinę można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. |
| Boceprewir | Boceprewir jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4/5. Jednoczesne podanie boceprewiru i leków, które indukują lub hamują CYP3A4/5, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję. Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszały się po podaniu razem z NNRTI o podobnym szlaku metabolicznym, jak newirapina. Kliniczne skutki tego zaobserwowanego zmniejszenia minimalnych stężeń boceprewiru w osoczu nie zostały bezpośrednio ocenione. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania bocepreviru i newirapiny (patrz punkt 4.4). |
| Entekawir | Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym entekawiru | Entekawir i newirapinę można jednocześnie stosować bez zmiany dawkowania. |
| Interferony (pegylowany interferon alfa 2a i alfa 2b) | Interferony nie wykazują znanego wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami. | Interferony i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania. |
| Rybawiryna | Wyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania | Rybawirynę i newirapinę można jednocześnie stosować |
| newirapiny i rybawiryny (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności. Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami. | bez modyfikacji dawkowania. | |
| Telaprewir | Telaprewir jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A. Lek ten jest substrátem glikoproteiny P. Inne enzymy także mogą brać udział w metabolizmie. Jednoczesne podanie telaprewiru i produktów leczniczych, które indukują CYP 3A i (lub) glikoproteinę P, może zmniejszać stężenie telaprewiru w osoczu. Nie przeprowadzono badania dotyczącego interakcji między lekami: telaprewirem i nawirapiną, jednak badania dotyczące interakcji telaprewiru i NNTRI z podobnym do newirapiny szlakiem metabolicznym wykazały zmniejszone stężenia obu substancji. Wyniki badań DDI telaprewiru z efawirenzem wykazały, że należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania telaprewiru i induktorów P450. | Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru i newirapiny. Jeśli telaprewir jest podawany jednocześnie z newirapiną, należy rozważyć dostosowanie dawki telaprewiru. |
| Telbiwudyna | Telbiwudyna nie jest substrátem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym telbiwudyny | Telbiwudynę i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania. |
| LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY | ||
| Cymetydyna | Cymetydyna: Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. Cmin newirapiny f 1,07 | Cymetydynę i newirapinę można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania. |
| LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE | ||
| Warfaryna | Interakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas jednoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia. | Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego. |
| LEKI ANTYKONCEPCYJb | ÍE | |
| Octan medroksyprogesteronu w postaci depo (DMPA) 150 mg co 3 miesiące | AUC DMPA — Cmin DMPA > Cmax DMPA — AUC newirapiny j' 1,20 Cmax newirapiny j' 1,20 | Jednoczesne stosowanie newirapiny nie powodowało zmian działania DMPA hamuj ącego j aj eczkowanie. DMPA i newirapinę można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania. |
| Etynyloestradiol (EE) 0,035 mg | AUC EE ; 0,80 (0,67–0,97) CmmEENW Cmax EE — 0,94 (0,79–1,12) | Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych j ako jedynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących newirapinę (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych (w postaciach doustnych lub w innych postaciach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z newirapiną. |
| Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobę | AUC NET ; 0,81 (0,70–0,93) Cmin NET NW Cmax NET j, 0,84 (0,73–0,97) | |
| LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY | ||
| Métádon, dawkowanie indywidualne u każdego pacjenta | AUC metadonu jj 0,40 (0,31–0,51) Cmm metadonu NW Cmaxmetadonu j, 0,58 (0,50–0,67) | Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie newirapiną, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy u nich skorygować odpowiednio dawkę metadonu. |
| PRODUKTY ZIOŁOWE | ||
| Preparaty dziurawca zwyczajnego | Może dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy w wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych preparatów dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum ). Wiąże się to z indukcją enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportowych przez dziurawiec. | Nie wolno jednocześnie stosować ziołowych preparatów zawierających dziurawiec i newirapinę (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już preparaty dziurawca, należy skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz o ile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawca może doj ść do zwiększenia stężenia newirapiny. Może być konieczne dostosowanie dawki newirapiny. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie od zakończenia leczenia preparatami dziurawca. |
Inne informacje:
Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.
4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Ciąża
Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4). Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym poziomem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna zarówno w badaniach kohortowych i metaanalizach.
Karmienie piersią
Newirapina łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w mleku matki.
Aby uniknąć ryzyka przekazania HIV po urodzeniu zaleca się, by matki zakażone HIV nie karmiły piersią niemowląt oraz by przerywały karmienie piersią, jeżeli przyjmują newirapinę.
Płodność
W badaniach toksykologii reprodukcyjnej obserwowano dowody na osłabienie płodności u szczurów.
4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia newirapiną mogą występować działania niepożądane, takie jak zmęczenie. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
4.8 działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu Nevirapine Accord, występującymi we wszystkich badaniach klinicznych, były: wysypka, reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, gorączka, ból głowy i bóle mięśni.
Doświadczenia w stosowaniu newirapiny po jej dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych
Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem newirapiny. Częstość ich występowania oszacowano na podstawie wyników badań klinicznych dla przypadków uznanych za powiązane z leczeniem newirapiną.
Częstość występowania określa się za pomocą następującej skali: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).
| gaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Często | granulocytopenia |
| Niezbyt często | niedokrwistość |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Często | nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka) |
| Niezbyt często | reakcje anafilaktyczne |
| Rzadko | reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustroj owymi |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Często | ból głowy |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Często | nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka |
| yaburzenia yątroby i dróg żółciowych | |
| Często | zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,9%) |
| Niezbyt często | żółtaczka |
| Rzadko | piorunujące zapalenie wątroby (które może zakończyć się zgonem) |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Bardzo często | wysypka (12,5%) |
| Niezbyt często | zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (również zakończona zgonem) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka |
| anburącnie mięśmowo-szkieletowe i tłumki łącznej | |
| Niezbyt często | ból stawów, ból mięśni |
| Poburzenia ogólne i siany w miejscu podania | |
| Często | zmęczenie, gorączka |
| Badania diagnostyczne | |
| Często | nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy; |
| zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia),zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi | |
| Niezbyt częst | zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi |
Opis wybranych działań niepożądanych
W badaniu 1100.1090, z którego otrzymano większość zgłoszeń działań niepożądanych (n=28), częstość występowania granulocytopenii u pacjentów przyjmujących placebo (3,3%) była większa niż u pacjentów przyjmujących newirapinę (2,5%).
Reakcję anafilaktyczną zidentyfikowano w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie była ona obserwowana w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n=2718).
Zmniejszenie stężenia fosforu we krwi i podwyższone ciśnienie krwi obserwowano w badaniach klinicznych, w których jedocześnie podawano tenofowir i emtrycytabinę.
Parametry metaboliczne
W trakcie terapii przeciwretowirusowej możliwy jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące działania niepożądane zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowana razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby działania niepożądane mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek.
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takiejak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Skóra i tkanki podskórne
Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka, pojawiająca się u 12,5% pacjentów objętych wielolekowymi programami leczenia w badaniach kontrolowanych.
Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka). Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi charakteryzującymi się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek.
Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich i zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).
Wątroba i drogi żółciowe
Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Na podstawie badania klinicznego obejmującego 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddI, stwierdzono, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych.
Granulocytopenia, występuje częściej u dzieci. W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z produktem leczniczym, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z produktem leczniczym wynosiła 5/305 (1,6%).W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02–222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309 e -mail :
Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
4.9 przedawkowanie
Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania Nevirapine Accord po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną.
Dzieci i młodzież
Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc./dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych. Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.
5. właściwości farmakologiczne
5.1 właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy kod ATC: J05A G10
Mechanizm działania
Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Newirapina jest niekompetyncyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA a, P, y i 5.
Działanie przeciwwirusowe in vitro
W badaniach 293 komórek nerkowych z ludzkiego zarodka mediana wartości EC50 (stężenie 50% hamowania) newirapiny wynosiła 63 nM w stosunku do izolowanych linii z grupy M HIV-1 z kladów A, B, C, D, F, G, i H oraz krążących postaci rekombinowanych (ang. circulating recombinant forms -CRF), CRF01_AE, CRF02_AG oraz CRF12_BF. W grupie 2923 izolowanych klinicznie linii przeważnie z grupy B HIV-1 średnia wartość EC50 wynosiła 90 nM. Porównywalne wartości EC50 uzyskiwano w badaniu aktywności przeciwwirusowej newirapiny w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej, komórkach makrofagów i na linii komórek limfoblastoidalnych. Newirapina nie wykazywała aktywności przeciwwirusowej w stosunku do izolowanych linii z grup O HIV-1 i HIV-2 w hodowli komórkowej.
Newirapina w skojarzeniu z efawirenzem wykazywała silne działanie antagonistyczne przeciw-HIV-1 in vitro (patrz punkt 4.5). Działanie to było addytywne w stosunku do działania antagonistycznego inhibitora proteazy rytonawiru lub do inhibitora fuzji enfuwirtydu. Newirapina wykazywała działanie przeciw-HIV-1 od addytywnego do synergicznego w skojarzeniu z inhibitorami proteazy amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, sakwinawirem oraz typranawirem oraz z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): abakawirem, dydanozyną, emtricytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem oraz zydowudyną. Aktywność przeciw-HIV-1 newirapiny była antagonizowana in vitro przez produkt leczniczy przeciw-HBV adefowir oraz przez produkt leczniczy przeciw-HCV rybawirynę.
Oporność
Wyizolowano wirusy HIV o zmniejszonej wrażliwości (100–250-krotnie) na newirapinę w hodowli komórkowej.
Analiza genotypowa wykazała mutacje Y181C i (lub) V106A HIV-1 RT w zależności od szczepu wirusa i badanej linii komórkowej. Czas do wystąpienia oporności na newirapinę w hodowli komórkowej nie zmieniał się po podaniu newirapiny w skojarzeniu z kilkoma innymi lekami z grupy NNRTI.
Analiza genotypowa wirusa izolowanego od pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi z niepowodzeniem wirusologicznym (n=71) po podawaniu newirapiny raz na dobę (n=25) lub dwa razy na dobę (n=46) w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną przez 48 tygodni wykazała, że izolowane szczepy od odpowiednio 8 z 25 i 23 z 46 pacjentów zawierały jedną lub więcej z następujących substytucji związanych z opornością na leki NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.
Oporność krzyżowa
In vitro obserwowano szybkie pojawianie się szczepów wirusa HIV, wykazujących oporność krzyżową na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Oczekuje się występowania oporności krzyżowej na delawirdynę lub efawirenz po niepowodzeniu wirusologicznym po leczeniu newirapiną. W zależności od wyników badania oporności, w następnej kolejności można zastosować schemat leczenia z etrawiryną. Występowanie oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a którymś z leków z grupy inhibitorów proteazy HIV, inhibitorów integrazy HIV lub inhibitorami wnikania HIV jest mało prawdopodobne, ze względu na zaangażowanie różnych enzymów docelowych. Podobnie potencjał występowania oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a lekami z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy jest niski, ponieważ cząsteczki mają różne miejsca wiązania na enzymie odwrotnej transkryptazy.
Wyniki badań klinicznych
Działanie newirapiny oceniano zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych.
Badanie u pacjentów wcześniej nieleczonych
Badanie 2NN
Podwójne badanie inhibitorów nienukleozydowych 2 NN było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym preparat zawierający substancję z grupy NNRTI – newirapinę, efawirenz oraz oba produkty lecznicze podawane jednocześnie.
1216 pacjentów nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi z początkowym mianem w osoczu HIV-1 RNA > 5000 kopii/ml przypisano do grupy otrzymującej newirapinę 400 mg raz na dobę, newirapinę 200 mg dwa razy na dobę, efawirenz 600 mg raz na dobę lub newirapinę (400 mg) i efawirenz (800 mg) raz na dobę oraz stawudynę i lamiwudynę przez 48 tygodni.
Pierwszorzędowy punkt końcowy, niepowodzenie leczenia, zdefiniowano jako obniżenie o mniej niż 1 log10 miana HIV-1 RNA w osoczu w ciągu pierwszych 12 tygodni, lub dwa kolejne pomiary ponad 50 kopii/ml od 24 tygodnia, lub progresja choroby.
Mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata; około 64% pacjentów było płci męskiej; mediana liczby komórek CD4 wynosiła 170 i 190 komórek/mm3 odpowiednio w grupie otrzymującej newirapinę dwa razy na dobę oraz w grupie otrzymującej efawirenz. Pomiędzy grupami nie występowały znaczące różnice pod względem charakterystyki demograficznej i wyjściowej.
Porównanie ustalonych wcześniej parametrów skuteczności dokonano pomiędzy grupą otrzymującą newirapinę dwa razy na dobę oraz grupą otrzymującą efawirenz.
Schemat leczenia newirapiną dwa razy na dobę oraz schemat leczenia efawirenzem nie różniły się znacząco (p=0,091) pod względem skuteczności mierzonej niepowodzeniem leczenia lub. jakimkolwiek składnikiem niepowodzenia leczenia, w tym niepowodzenia wirologicznego.
Jednoczesne stosowanie newirapiny (400 mg) i efawirenzu (800 mg) było związane z największą częstością występowania działań niepożądanych oraz największym odsetkiem niepowodzeń leczenia (53,1%). Ponieważ schemat terapeutyczny newirapina + efawirenz nie był związany z dodatkową skutecznością i powodował więcej działań niepożądanych niż każdy z tych produktów leczniczych oddzielnie, stosowanie tego schematu terapeutycznego nie jest zalecane.
U 20% pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz u 18% pacjentów przyjmujących efawirenz występowało co najmniej jedno działanie niepożądane 3 lub 4 stopnia. Zapalenie wątroby zgłaszane jako działanie niepożądane występowało odpowiednio u 10 (2,6%) oraz 2 (0,5%) pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę i efawirenz. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej jedna toksyczność wątroby potwierdzona laboratoryjnie 3 lub 4 stopnia, wynosił 8,3% w przypadku pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz 4,5% w przypadku efawirenzu. Spośród pacjentów z toksycznością wątroby 3 lub 4 stopnia potwierdzoną laboratoryjnie, odsetek pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C wynosił 6,7% oraz 20,0% w grupie przyjmującej newirapinę dwa razy na dobę oraz 5,6% i 11,1% w grupie przyjmującej efawirenz.
Trzyletnie badanie w okresie obserwacji 2NN
Retrospektywne badanie wieloośrodkowe porównujące skuteczność przeciwwirusową newirapiny oraz efawirenzu w ciągu 3 lat w skojarzeniu z stawudyną i lamiwudyną u pacjentów w badaniu 2NN od 49. do 144. tygodnia. Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu 2NN i byli aktywnie obserwowani w 48. tygodniu, po zakończeniu badania oraz byli nadal leczeni w przychodni ośrodka prowadzącego badanie, byli proszeni o udział w tym badaniu. Pierwszorzędowe punkty końcowe (odsetek pacjentów z niepowodzeniem leczenia) oraz drugorzędowe punkty końcowe badania, jak również leczenie podstawowe były podobne do oryginalnego badania 2NN.
W tym badaniu udokumentowano trwałą odpowiedź na newirapinę przez co najmniej trzy lata oraz równoważność w zakresie 10% pomiędzy newirapiną 200 mg dwa razy na dobę a efawirenzem pod względem niepowodzenia leczenia. Zarówno pierwszorzędowe (p=0,92) jak i drugorzędowe punkty końcowe nie wykazywały statystycznie znaczących różnic pomiędzy lekiem efawirenzem a newirapiną 200 mg dwa razy na dobę.
Badanie pacjentów leczonych lekami przeciwretrowirusowymi
Badanie NEFA
Badanie NEFA jest kontrolowanym, prospektywnym i randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym opcje terapeutyczne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na inhibitorze proteazy z niewykrywalnym obciążeniem na newirapinę, efawirenz lub abakawir. W badaniu przypisano losowo 460 dorosłych, którzy przyjmowali dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz co najmniej jeden inhibitor proteazy (PI) oraz, u których stężenie HIV-1 RNA w osoczu było mniejsze niż 200 kopii/ml przez co najmniej ostatnie sześć miesięcy i zmieniono lek z PI na newirapinę (155 pacjentów), efawirenz (156) lub abakawir (149). Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon, progresja do AIDS lub zwiększenie stężenia HIV-1 RNA do 200 kopii lub więcej na ml.
Po 12 miesiącach estymator Kaplana-Meiera prawdopodobieństwa osiągnięcia punktu końcowego wynosiły 10% w grupie otrzymującej newirapinę, 6% w grupie otrzymującej efawirenz oraz 13% w grupie otrzymującej abakawir (p=0,10 według analizy intention-to-treat).
Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była znacząco mniejsza (61 pacjentów lub 41%) w grupie przyjmującej abacawir w porównaniu z grupą przyjmującą newirapinę (83 pacjentów lub 54%) lub efawirenz (89 pacjentów lub 57%). Odstawienie produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych było konieczne u znacząco mniejszej liczby pacjentów przyjmujących abacawir (9 pacjentów lub 6%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi newirapinę (26 pacjentów lub 17%) lub efawirenz (27 pacjentów lub 17%).
Okołoporodowe przeniesienie wirusa
Przeprowadzono liczne badania oceniające wpływ stosowania newirapiny na okołoporodowe przeniesienie wirusa, gdzie szczególnie ważne było badanie HIVNET 012. Wykazało ono znaczące zmniejszenie ryzyka przeniesienia wirusa po zastosowaniu pojedynczej dawki newirapiny (13,1% (n=310)) w grupie stosującej newirapinę, w porównaniu do 25,1% (n=308) w grupie zydowudyny podawanej bardzo krótko (p=0,00063). Monoterapia z zastosowaniem newirapiny jest związana z rozwojem oporności na NNRTI. Pojedyncza dawka newirapiny podana matkom lub niemowlętom może prowadzić do zmniejszenia skuteczności, jeśli schemat leczenia zakażenia wirusem HIV z zastosowaniem newirapiny zostanie wprowadzony u tych pacjentów w ciągu 6 miesięcy lub wcześniej. Jednoczesne zastosowanie jakichkolwiek leków przeciwretrowirusowych z pojedynczą dawką newirapiny spowalnia wystąpienie oporności na newirapinę. Jeśli dostępne są inne leki przeciwretrowirusowe, pojedynczą dawkę newirapiny należy stosować w skojarzeniu z innymi skutecznymi lekami przeciwretrowirusowymi (jak zaleca się w międzynarodowych wytycznych).
Znaczenie kliniczne powyższych danych w populacjach europejskich nie zostało ustalone. Ponadto, jeśli newirapina jest stosowana w pojedynczej dawce w celu zapobiegnięcia przeniesieniu zakażenia wirusem HIV-1 z matki na dziecko nie można wykluczyć ryzyka hepatotoksyczności u matki i dziecka.
Dzieci młodzież
Wyniki 48-tygodniowej analizy badania BI 1100.1368 przeprowadzonego w RPA potwierdziły, że newirapina w dawce 4/7 mg/kg oraz 150 mg/m2 były dobrze tolerowane i skuteczne w leczeniu przeciwretrowirusowym u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych. Po 48 tygodniu obserwowano znaczącą poprawę pod względem odsetka komórek CD4+ w obu leczonych grupach. Ponadto oba schematy dawkowania były skuteczne w zmniejszaniu poziomu wirusa. W tym 48-tygodniowym badaniu nie obserwowano żadnych nieoczekiwanych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup.
5.2 właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że tabletki newirapiny oraz zawiesina doustna są porównywalne pod względem biodostępności oraz mogą być stosowane zamiennie w dawkach do 200 mg.
Wchłanianie: Newirapina ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym (>90%) u zdrowych ochotników i dorosłych z zakażeniem wirusem HIV-1. Całkowita biodostępność u 12 zdrowych dorosłych po podaniu pojedynczej dawki wyniosła 93± 9% (średnie SD) dla tabletek 50 mg i 91± 8% dla roztworu doustnego. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg newirapiny maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2 ± 0,4 ąg/ml (7,5 ąM) było osiągane po 4 godzinach. W wyniku podania wielokrotnego maksymalne stężenia newirapiny zwiększały się liniowo w zakresie dawek 200 do 400 mg/dobę. Z doniesień literaturowych wynika, że u 20 pacjentów zarażonych HIV po podaniu leku w dawce 200 mg/dobę, stężenie maksymalne newirapiny w stanie równowagi wynosiło 5,74 ąg/ml (5,00–7,44) i stężenie minimalne 3,73 ąg/ml (3,20–5,08), przy wartości AUC 109,0 lrąg/ml (96,0143,5). Inne publikowane dane potwierdzają te wnioski. Długotrwała skuteczność jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, u których stężenie newirapiny nie jest mniejsze niż 3,5 ąg/ml
Dystrybucja:
Newirapina ma charakter lipofilowy i jest w zasadzie niezjonizowana w fizjologicznym zakresie pH. W następstwie podania dożylnego zdrowym dorosłym, objętość dystrybucji (Vdss) newirapiny wynosiła 1,21± 0,09 l/kg, wskazując na szeroką dystrubucję w tkankach człowieka. Newirapina łatwo przenika przez łożysko i jest wykrywana w mleku matki. Newirapina w ok. 60% wiąże się z białkami osocza krwi przy stężeniach w osoczu w zakresie 1–10 ąg/ml. Stężenia newirapiny w płynie mózgowo-rdzeniowym człowieka (n=6) wynosiły 45% (±5%) stężeń w osoczu; stosunek ten równa się w przybliżeniu frakcji nie związanej z białkami osocza.
Biotransformacja i eliminacja: Badania in vivo u ludzi i in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały intensywną biotransformację newirapiny przy udziale cytochromu P450 (utlenianie), w wyniku której powstawało kilka metabolitów hydroksylowanych. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej sugerują, że w oksydacyjnym metabolizmie newirapiny biorą głównie udział izoenzymy cytochromu P450 z grupy CYP3A, choć i inne izoenzymy mogą odgrywać drugorzędną rolę. W badaniach oceniających zależność wydalania od masy ciała u ośmiu zdrowych ochotników -mężczyzn otrzymujących newirapinę w dawce 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania stanu równowagi, a następnie pojedynczą dawkę 50 mg C14-newirapiny, wykryto około 91,4±10,5% znakowanej radioaktywnie dawki, z czego 81,3±11,1% odzyskano w moczu, stanowiącym główną drogę wydalania w porównaniu z 10,1±1,5% w kale. Ponad 80% radioaktywności stwierdzanej w moczu pochodziło z produktów sprzęgania hydroksylowanych metabolitów z kwasem glukuronowym. Tak więc metabolizm z udziałem cytochromu P450, sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie z moczem glukuronidów stanowią główną drogę biotransformacji i eliminacji newirapiny u ludzi. Jedynie mała frakcja (<5%) radioaktywności w moczu (co odpowiada <3% dawki całkowitej) pochodzi od związku macierzystego. Zatem wydalanie przez nerki odgrywa niewielką rolę w eliminacji związku macierzystego. Wykazano, że newirapina jest induktorem wątrobowych enzymów metabolizujących cytochromu P450. Farmakokinetyka autoindukcji charakteryzuje się w przybliżeniu 1,5–2-krotnym zwiększeniem klirensu newirapiny w czasie terapii prowadzonej od pojedynczej dawki do dawki 200–400 mg/dobę podawanej przez 2–4 tygodnie. Autoindukcja wyraża się także równoczesnym skróceniem okresu półtrwania w fazie eliminacji newirapiny w osoczu z około 45 godzin (pojedyncza dawka) do około 25–30 godzin po wielokrotnym podaniu 200–400 mg/dobę.
Specjalne grupy pacjentów:
Zaburzenia czynności nerek: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki newirapiny po podaniu pojedynczej dawki u 23 pacjentów z łagodnymi (50 <Clkr < 80 ml/min), umiarkowanymi (30 < Clkr < 50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Clkr< 30 ml/min), z uszkodzeniem nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease ESRD) wymagającą dializowania, oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Clkr > 80 ml/min). Parametry farmakokinetyczne newirapiny nie zmieniły się w sposób istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi). Jednakże u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagającą dializowania, zanotowano zmniejszenie wartości AUC newirapiny o 43,5% w czasie tygodniowego stosowania. Wystąpiło też nagromadzenie hydroksylowych metabolitów newirapiny w osoczu krwi. Wyniki badań sugerują, że u pacjentów dializowanych, którzy są leczeni newirapiną, dodatkowe podawanie 200 mg newirapiny po każdej dializie pomaga zrównoważyć efekt dializy w odniesieniu do wartości klirensu newirapiny. U pacjentów, u których klirens kreatyniny jest >20 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki newirapiny
Zaburzenia czynności wątroby: Przeprowadzono badanie w stanie stacjonarnym porównujące 46 pacjentów z: łagodnym (n=17: punktacja wg skali Ishaka 1–2), umiarkowanym (n=20; punktacja wg skali Ishaka 3–4) lub ciężkim (n=9; punktacja wg skali Ishaka 5–6, grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha A u 8 pacjentów, 1 pacjenta nie dotyczyła klasyfikacja Childa-Pugha) zwłóknieniem wątroby jako miarą niewydolności tego narządu.
Pacjenci objęci badaniem otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe obejmujące podawanie 200 mg newirapiny dwa razy na dobę przez co najmniej 6 tygodni przed pobraniem próbek do badań farmakokinetycznych, przy czym mediana czasu trwania ich leczenia wynosiła 3,4 roku. W badaniu tym nie stwierdzono zmian dystrybucji farmakokinetycznej newirapiny podawanej w dawkach wielokrotnych i jej pięciu utlenionych metabolitów.
Jednak u około 15% pacjentów ze zwłóknieniem wątroby, minimalne wartości stężenia newirapiny po jej podaniu wynosiły powyżej 9000 ng/ml (były dwukrotnie większe od zazwyczaj stwierdzanych wartości stężenia minimalnego). Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być poddawani starannej obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności wywoływanych przez produkt leczniczy.
W badaniu farmakokinetycznym obejmującym podawanie 200 mg newirapiny w pojedynczej dawce u pacjentów niezakażonych wirusem HIV z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha: n=6; grupa B wg klasyfikacji Childa-Pugha: n=4) zaobserwowano istotne zwiększenie AUC newirapiny u jednego z pacjentów z niewydolnością wątroby grupy B wg klasyfikacji Childa-Pugha, z wodobrzuszem. Sugeruje to, że pacjenci z pogarszającą się czynnością wątroby i wodobrzuszem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko kumulacji newirapiny w krążeniu ogólnym. Ze względu na to, że podczas wielokrotnego dawkowania newirapina indukuje swój własny metabolizm, to badanie obejmujące stosowanie pojedynczej dawki może nie odzwierciedlać wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę w przypadku wielokrotnego dawkowania (patrz punkt 4.4).
Płeć oraz osoby w podeszłym wieku
W ramach międzynarodowego badania 2NN przeprowadzono badanie farmakokinetyki populacyjnej w podgrupie 1077 pacjentów, w tym 391 kobiet. U kobiet stwierdzono o 13,8% mniejszy klirens newirapiny niż u mężczyzn. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Ponieważ ani masa ciała, ani wskaźnik masy ciała (BMI) nie wpływały na klirens newirapiny, wpływu płci nie można wyjaśnić wielkością ciała.
Osoby w podeszłym wieku
Właściwości farmakokinetyczne newirapiny u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 nie wydają się zmieniać z wiekiem (w zakresie 19–68 lat) ani rasy (czarna, latynoska, kaukaska).
Nie prowadzono oddzielnych badań newirapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Dzieci i młodzież
Dane dotyczące farmakokinetyki newirapiny zostały pozyskane z dwóch głównych źródeł: 48-tygodniowego badania z udziałem dzieci w Południowej Afryce (BI 1100.1368) obejmującego 123 HIV-1 pozytywnych, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat; i zbiorczej analizy z pięciu protokołów badania klinicznego PACTG (ang.
Paediatric AIDS Clinical Trials Group) obejmującego 495 pacjentów w wieku od 14 dni życia do 19 lat.
Farmakokinetyczne dane uzyskane z badań z udziałem 33 pacjentów (w wieku 0,77–13,7 lat) w grupie o zwiększonej częstości pobierania próbek wykazały zwiększenie klirensu newirapiny wraz z wiekiem w sposób zgodny ze zwiększeniem powierzchni ciała. Dawkowanie newirapiny 150 mg/m2 pc. dwa razy na dobę (po dwutygodniowej przerwie 150 mg/m2 pc. raz na dobę) powoduje średnie geometryczne lub średnie minimalne stężenia newirapiny pomiędzy 4–6 ^ig/ml (jak szacowane z danych dotyczących pacjentów dorosłych). Dodatkowo zaobserwowane minimalne stężenia newirapiny były porównywalne pomiędzy dwoma metodami.
Zbiorcza analiza protokołów 245, 356, 366, 377 i 403 badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) pozwoliła na ocenę dzieci wieku poniżej 3 miesięcy (n=17) włączonych do badań PACTG. Zaobserwowane stężenie newirapiny w osoczu pozostawało w zakresie jaki występował u dorosłych i w grupie dzieci po ponownym podaniu, ale było bardziej zmienne pomiędzy pacjentami szczególnie w drugim miesiącu życia.
5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
W badaniach rakotwórczości newirapina indukowała powstawanie guzów wątroby u szczurów i myszy. Wspomniane wyniki związane są najprawdopodobniej z faktem, iż newirapina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, nie zaś z działaniem genotoksycznym.
6. dane farmaceutyczne
6.1 wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Skrobia kukurydziana
Powidon (K 30)
Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian
6.2 niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
3 lata
6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aluminium zawierające 14, 60 lub 120 tabletek.
Nie wszystkie wielkości/rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02–677 Warszawa
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
24183
9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03.08.2017
Więcej informacji o leku Nevirapine Accord 200 mg
Sposób podawania Nevirapine Accord 200 mg
: tabletki
Opakowanie: 14 tabl.\n60 tabl. w blistrze\n60 tabl. w blistrze perforowanym\n120 tabl. w blistrze\n120 tabl. w blistrze perforowanym\n180 tabl.
Numer
GTIN: 05909991340926\n05909991340933\n05909991397166\n05909991340940\n05909991397173\n05909991397180
Numer
pozwolenia: 24183
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.