Charakterystyka produktu leczniczego - Imatilek 400 mg
1. nazwa produktu leczniczego
Imatilek, 400 mg, kapsułki, twarde
2. skład jakościowy i ilościowy
Jedna kapsułka, twarda zawiera 400 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. postać farmaceutyczna
Kapsułka, twarda
Kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar „00” zawierające granulat w kolorze białawym do kremowego, składające się wieczka i korpusu w kolorze karmelowym.
4. szczegółowe dane kliniczne
4.1 wskazania do stosowania
Imatilek wskazany jest w leczeniu: ■
Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią Dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii. Dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi
(ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate , MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. Platelet-Derived Growth Factor Receptor , PDGFR). Dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym
(ang. Hypereosinophilic Syndrome , HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową
(ang. Chronic Eosinophilic Leukemia , CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
Dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. Dermatofibrosarcoma Protuberans , DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
Nie oceniano wpływu imatynibu na wynik transplantacji szpiku.
U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży skuteczność imatynibu została oceniona na podstawie współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem imatynibu u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
4.2 dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem.
Dla pacjentów, którzy nie są zdolni połknąć kapsułek (np. dzieci), można przygotować zawiesinę z zawartością kapsułek w szklance niegazowanej wody mineralnej lub soku jabłkowego. Ponieważ w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozrodczość, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki należy poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością; unikały kontaktu proszku ze skórą lub oczami oraz nie wdychały go (patrz punkt 4.6). Po zakończeniu takiego przygotowania produktu leczniczego należy natychmiast umyć ręce.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów
Zalecana dawka imatynibu to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania imatynibu w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia imatynibem może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia imatynibem w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna i skuteczna oraz może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD
Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z MDS/MPD to 400 mg na dobę.
Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL
Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z HES/CEL wynosi 100 mg na dobę.
Można rozważyć zwiększanie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP
Zalecana dawka imatynibu u dorosłych pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie imatynibem do czasu ich ustąpienia. Następnie, w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania imatynibu do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie imatynibem można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe.
U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m2 pc do 260 mg/m2 pc. na dobę.
Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:
| HES/CEL (dawka początkowa100 mg) | ANC < 1,0 × 109/1 i (lub) płytki krwi < 50 × 109/1 | 1. Przerwać podawanie imatynibu aż do chwi1i, gdy ANC > 1,5 × 109/1 i płytki krwi > 75 × 109/1. 2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). |
| MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg) HES/CEL (po dawce 400 mg) | ANC < 1,0 × 109/1 i (lub) płytki krwi < 50 × 109/1 | 1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > 1,5 × 109/1 i płytki krwi > 75 × 109/1. 2. Ponownie rozpocząć leczenie imatynibem w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 × 109/1 i (lub) płytek krwi < 50 × 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 300 mg. |
| Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg) | aANC < 0,5 × 109/1 i (1ub) płytki krwi < 10 × 109/1 | 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku 1ub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniej szyć dawkę imatynibu do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nada1 nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > 1 × 109/1 i płytki krwi > 20 × 109/l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. |
| DFSP (w dawce 800 mg) | ANC < 1,0 × 109/1 i (lub) płytki krwi < 50 × 109/1 | 1. Przerwać leczenie imatynibem do czasu, gdy ANC > 1,5 × 109/1 i płytki krwi > 75 × 109/1. 2. Wznowić leczenie imatynibem w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 × 109/l i (lub) płytek krwi < 50 × 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania imatynibu w dawce zmniejszonej do 400 mg. |
| ANC (ang. Absolute Neutrophil Count ) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych awystępujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia | ||
Szczególne populacje pacjentów
Stosowanie u dzieci i młodzieży : nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci w wieku poniżej 18 lat z MDS/MPD, DFSP oraz HES/CEL w badaniach klinicznych. Aktualne, opublikowane dane przedstawiono w punkcie 5.1, nie mniej jednak brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby : imatynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
| Zaburzenia czynności wątroby | Próby czynnościowe wątroby |
| Łagodne | Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN) |
| Umiarkowane | Bilirubina całkowita: >1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość |
| Ciężkie | Bilirubina całkowita: >3–10 GGN AspAT: dowolna wartość |
GGN = górna granica normy w danej instytucji, AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek : pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku : nie prowadzono badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u osób w podeszłym wieku.
4.3 przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania imatynibu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteaz, azolami o działaniu przeciwgrzybicznym, niektórymi makrolidami (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Mikroangiopatia zakrzepowa
Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Imatilek wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Imatilek nie należy wznawiać.
Niedoczynność tarczycy
W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (ang. Thyroid-Stimulating Hormone , TSH).
Toksyczność dla wątroby
Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% produktu jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zwrócić uwagę na fakt, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i chemioterapii, o której wiadomo, że może powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie płynów
Regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów jest wysoce wskazane. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie masy ciała należy poddać szczegółowej analizie. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome , HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (ang. Myelodysplastic/Myeloproliferate , MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofili. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD związanymi z wysokim stężeniem eozynofili, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi GIST i (lub) z przerzutami z GIST stwierdzono krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby kwalifikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Ponadto, zgłaszano przypadki poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (ang. gastric antral vascular ectasia , GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów z ALL i innymi chorobami (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Imatilek.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem, zaleca się skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia oraz leczenie mające na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do raktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatilek. Przed rozpoczeciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skontaktować sie z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatilek, powinni być poddawani ścisłej obserwacji ze względu na wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Fototoksyczność
Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
Badania laboratoryjne
U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie imatynibem może zostać przerwane lub jego dawka zmniejszona, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid Glycoprotein , AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.
Dzieci i młodzież
Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu:
Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteaz, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole o działaniu przeciwgrzybicznym, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów z rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu:
Substancje będące induktorami CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub ziele dziurawca Hypericum perforatum ) mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie Cmax i AUCo-v, odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych pobudzających enzymy
(ang. enzyme-inducing anti-epileptic drugs, EIAEDs), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi EIAEDs. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu:
Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2– oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).
Ze względu na znany wzrost ryzyka wystąpienia krwawienia w związku ze stosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci leczeni imatynibem, u których wymagane jest stosowanie produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.
In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16–1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak metoprolol. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne pacjentów otrzymujących imatynib podczas leczenia metoprololem.
In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących większych dawek imatynibu i paracetamolu.
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatinibu i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu lewotyroksyny oraz imatynibu u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego.
Niemniej jednak, mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane.
Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą może wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi chemioterapeutykami wymaga szczególnej ostrożności.
4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w okresie ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Nie należy stosować imatynibu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt jest stosowany u kobiety w ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj. mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo.
Karmienie piersią
Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią.
Płodność
W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci otrzymujący imatynib, którzy niepokoją się o swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
Zaobserwowane działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać, jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.
W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000, do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Niezbyt często | Zakażenia wirusem Herpes zoster , Herpes simplex , zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica |
| Rzadko | Zakażenia grzybicze |
| Częstość nieznana | Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B* |
| Nowotwory łagodne, z | ośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) |
| Rzadko | Zespół rozpadu guza |
| Nieznana | Krwawienie z guza/martwica guza* |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Bardzo często | Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość |
| Często | Pancytopenia, neutropenia z gorączką |
| Niezbyt często | Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych |
| Rzadko | Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Częstość nieznana | Wstrząs anafilaktyczny* |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| Często | Jadłowstręt |
| Niezbyt często | Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia |
| Rzadko | Hiperkaliemia, hipomagnezemia |
| Zaburzenia psychiczne | |
| Często | Bezsenność |
| Niezbyt często | Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk |
| Rzadko | Stan splątania |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Bardzo często | Ból głowy |
| Często | Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica |
| Niezbyt często | Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy |
| Rzadko | Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego |
| Częstość nieznana | Obrzęk mózgu* |
| Zaburzenia oka | |
| Często | Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie |
| Niezbyt często | Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki |
| Rzadko | Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa |
| Częstość nieznana | Krwotok do ciała szklistego* | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | |
| Niezbyt często | Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu |
| Zaburzenia serca | |
| Niezbyt często | Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc |
| Rzadko | Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy |
| Częstość nieznana | Zapalenie osierdzia*, tamponada serca* |
| Zaburzenia naczyniowe4 | |
| Często | Zaczerwienie twarz, krwotok |
| Niezbyt często | Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda |
| Częstość nieznana | Zakrzepica/zator* |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Często | Duszności, krwawienie z nosa, kaszel |
| Niezbyt często | Wysięk opłucnowy, ból gardła i krtani, zapalenie gardła |
| Rzadko | Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny |
| Częstość nieznana | Ostra niewydolność oddechowa2*, choroba śródmiąższowa płuc* |
| Zaburzenia żołądka i j | elit |
| Bardzo często | Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha |
| Często | Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka |
| Niezbyt często | Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki |
| Rzadko | Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego |
| Częstość nieznana | Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka – tzw. żołądek arbuzowaty (ang. gastric antral vascular ectasia (GAVE)) |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
| Niezbyt często | Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka |
| Rzadko | Niewydolność wątroby1, martwica wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Bardzo często | Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka |
| Często | Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło |
| Niezbyt często | Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe |
| Rzadko | Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis , AGEP) |
| Częstość nieznana | Zespół ręka-stopa, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms , DRESS), pseudoporfiria |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
| Bardzo często | Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni3, bóle stawów i bóle kości |
| Często | Obrzęk stawów |
| Niezbyt czesto | Sztywność stawów i mięśni |
| Rzadko | Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia |
| Częstość nieznana | Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci* |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| Niezbyt często | Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu |
| Częstość nieznana | Przewlekła niewydolność nerek |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | |
| Niezbyt często | Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny |
| Rzadko | Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Bardzo często | Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia |
| Często | Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni |
| Niezbyt często | Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie |
| Badania diagnostyczne | |
| Bardzo często | Zwiększenie masy ciała |
| Często | Zmniej szenie masy ciała |
| Niezbyt często | Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi |
| Rzadko | Zwiększenie aktywności amylazy we krwi |
* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.
1 Zgłoszono przypadki niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.
2 Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.
3 Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu do obrotu.
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiazaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności watroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia watroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C
02–222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail:
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli
1200 mg do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
1800 mg do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, ból mięśni, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.
6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
8 g do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.
Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
5. właściwości farmakologiczne
5.1 właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinaz białkowych, kod ATC: L01XE01
Mechanizm działania
Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinaz białkowych, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz.
Działanie farmakodynamiczne
Imatynib jest inhibitorem kinaz białkowych, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro , w komórce i in vivo. Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ALL z dodatnim chromosomem Philadelphia.
W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe.
Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. Platelet-Derived Growth Factor , PDGF), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor , SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.
Badania kliniczne w Ph+ ALL
Nowo rozpoznana Ph+ ALL : W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p = 0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%). Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p = 0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 3) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p = 0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p = 0,02).
Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 3) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival , DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival , OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01).
Tabela 2 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem
| Badanie ADE10 | |
| Faza wstępna | DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3, 4, 5; MTX 12 mg dooponowo, dzień 1 |
| Indukcja remisji | DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 6–7, 13–16; VCR 1 mg i.v., dni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) dzień 1; Ara-C 60 mg /m2 i.v., dni 22–25, 29–32 |
| Konsolidacja leczenia I, III, V | MTX 500 mg /m2 i.v. (24 h), dni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 doustnie, dzień 1–20 |
| Konsolidacja leczenia II, IV | Ara-C 75 mg /m2 i.v. (1 h), dni 1–5; VM26 60 mg /m2 i.v. (1 h), dni 1–5 |
| Badanie AAU02 | |
| Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL) | Daunorubicyna 30 mg/m2 i.v., dni 1–3, 15–16; VCR 2 mg całkowita dawka i.v., dni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dni 1, 8; Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1–7, 15–21; IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1–28; MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22 |
| Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), dni 1–4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v. dni 3–5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1; Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1 |
| Badanie ADE04 | |
| Faza wstępna | DEX 10 mg/m2 doustnie dni 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., dni 3–5; MTX 15 mg dooponowo, dzień 1 |
| Leczenie indukcyjne I | DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1–5; VCR 2 mg i.v., dni 6, 13, 20; Daunorubicyna 45 mg /m2 i.v., dni 6–7, 13–14 |
| Leczenie indukcyjne II | CP 1 g /m2 i.v. (1 h), dni 26, 46; Ara-C 75 mg /m2 i.v. (1 h), dni 28–31, 35–38, 42–45; 6-MP 60 mg /m2 doustnie, dni 26–46 |
| Konsolidacja leczenia | DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1–5; Windezyna 3 mg /m2 i.v., dzień 1; MTX 1,5 g /m2 i.v. (24 h), dzień 1; Etopozyd 250 mg/m2 i.v. (1 h) dni 4–5; Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dzień 5 |
| Badanie AJP01 | |
| Leczenie indukcyjne | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), dzień 1; Daunorubicyna 60 mg/m2 i.v. (1 h), dni 1–3; Winkrystyna 1,3 mg/m2 i.v., dni 1, 8, 15, 21; Prednizolon 60 mg/m2/doba doustnie |
| Konsolidacja leczenia | Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g /m2 i.v. (q 12 h), dni 2–3, dla 4 cyklów |
| Podtrzymywanie remisji | VCR 1,3 g /m2 iv., dzień 1; Prednizolon 60 mg /m2 doustnie, dni 1–5 |
| Badanie AUS01 | |
| Leczenie indukcyjno-konsolidacyjne | Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), dzień 1–3; Winkrystyna 2 mg i.v., dni 4, 11; Doksorubicyna 50 mg/m2 i.v. (24 h), dzień 4; DEX 40 mg/doba w dniach 1–4 i 11–14, naprzemiennie z MTX 1 g /m2 iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g /m2 iv. (2 h, q 12 h), dni 2–3 (ogółem 8 kursów leczenia) |
| Podtrzymywanie remisji | VCR 2 mg i.v. co miesiąc przez 13 miesiecy; Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy |
| Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowego układu nerwowego. | |
| Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; i.v.: dożylnie | |
Dzieci i młodzież: Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano imatynib (340 mg/m2 pc. na dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Imatynib podawano z przerwami kohortom 1–5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia imatynibem w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie imatynibem o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na imatynib na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Tabela 3 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301
| Konsolidacja blok 1 (3 tygodnie) | VP-16 (100 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 1–5 Ifosfamid (1,8 g/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 1–5 MESNA (360 mg/m2 pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek na dobę, i.v.): dni 1–5 G-CSF (5 ^g/kg mc., s.c.): dni 6–15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru IT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15 |
| Konsolidacja blok 2 (3 tygodnie) | Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, i.v.; 15 mg/m2 pc. i.v. lub p.o. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m2 pc./dawka co 12 godz. x 4, i.v.): dni 2 i 3 G-CSF (5 ^g/kg mc., s.c.): dni 4–13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru |
| Reindukcja blok 1 (3 tygodnie) | VCR (1,5 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2 pc. na dobę w bolusie, i.v.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m2 pc. na dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., i.m.): dzień 4 G-CSF (5 ^g/kg mc., s.c.): dni 5–14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc. na dobę, p.o.): dni 1–7 i 15–21 |
| Intensyfikacja blok 1 (9 tygodni) | Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. i.v. lub p.o. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 22–26 CPM (300 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 22–26 MESNA (150 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 22–26 G-CSF (5 ^g/kg mc., s.c.): dni 27–36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., i.m.): dzień 44 |
| Reindukcja blok 2 (3 tygodnie) | VCR (1,5 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2 pc. na dobę w bolusie, i.v.): dni 1 i 2 CPM (250 mg/m2 pc./dawka co 12 godz. x 4 dawki, i.v.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4 G-CSF (5 pg/kg mc., s.c.): dni 5–14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc. na dobę, p.o.): dni 1–7 i 15–21 |
| Intensyfikacja blok 2 (9 tygodni) | Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dni 1 i 15 Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, i.v.; 15 mg/m2 pc. i.v. lub p.o. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 22–26 CPM (300 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 22–26 MESNA (150 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 22–26 G-CSF (5 pg/kg mc., s.c.): dni 27–36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru ARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., i.v.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., i.m.): dzień 44 |
| Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4 | Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, i.v.): dzień 1 Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, i.v.; 15 mg/m2 pc. i.v. lub p.o. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m2 pc., i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2 pc. na dobę p.o.): dni 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m2 pc. na dobę, p.o.): dni 8–28 Metotreksat (20 mg/m2 pc. na tydzień, p.o.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2 pc., i.v.): dni 29–33 CPM (300 mg/m2 pc., i.v.): dni 29–33 MESNA IV dni 29–33 G-CSF (5 pg/kg mc., s.c.): dni 34–43 |
| Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5 | Napromienianie czaszki (tylko blok 5) 12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania 18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznania VCR (1,5 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2 pc. na dobę, p.o.): dni 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m2 na dobę, p.o.): dni 11–56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6–10 dni) napromieniania czaszki, poczynając od dnia 1 Cyklu 5. Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.) Metotreksat (20 mg/m2 pc. na tydzień, p.o.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
| Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 6–12 | VCR (1,5 mg/m2 pc. na dobę, i.v.): dni 1, 29 DEX (6 mg/m2 pc. na dobę, p.o.): dni 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m2 pc. na dobę, p.o.): dni 1–56 Metotreksat (20 mg/m2 pc. na tydzień, p.o.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, s.c. = podskórnie, IT = dooponowo, p.o. = doustnie, i.m. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6-merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2-merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 pM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray
Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem 128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL.
Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL : Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%. (Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów
z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych.
Badania kliniczne w MDS/MPD
Doświadczenie z zastosowaniem imatynibu w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące imatynib w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych imatynibem w dawce 400 mg na dobę.
U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (u dwóch CHR i u jednego PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało imatynib w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami.
U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało CHR, a 1 pacjent uzyskał PHR. Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32–38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata.
U 11 pacjentów CHR wystąpiła szybko; u 10 pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19–60 miesięcy) i 47 miesięcy (zakres 16–59 miesięcy). Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25–234 miesięcy). Podawanie imatynibu pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano pięciu pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną.
Badania kliniczne w HES/CEL
Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące imatynib w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR. W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało imatynib w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIPILl-PDGFRa. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIPILl-PDGFRa. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIPILl-PDGFRa uzyskano CHR utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13–67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo-szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano trzech pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m2 pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną.
Badania kliniczne w DFSP
Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani za niekwalifikujących się do ponownej resekcji. Wstępne dowody skuteczności imatynibu uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. U pięciu pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja t(17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem.
Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano pięciu pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź.
5.2 właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka imatynibu
Właściwości farmakokinetyczne imatynibu oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi.
Wchłanianie
Średnia bezwzględna dostępność biologiczna produktu leczniczego wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania produktu leczniczego z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie Cmax i wydłużenie tmax o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących produktu leczniczego na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu.
Dystrybucja
W badaniach in vitro , z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną.
Metabolizm
Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.
Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0–48h)). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami.
Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu. Z produktów leczniczych, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC50 = 50 jamol/l) i flukonazol (IC50 = 118 ^mol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie.
W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 ^mol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 gmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu produktów leczniczych podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (Ki = 34,7 |1M) hamuje metabolizm paklitakselu. Ta wartość Ki jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.
Eliminacja
W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68% dawki) i moczu (13% dawki). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci niezmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.
Właściwości farmakokinetyczne w osoczu
Po doustnym podaniu produktu leczniczego zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t % ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie produktu raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg. Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a jego kumulacja w organizmie była 1,5–2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy produkt podawano raz na dobę.
Farmakokinetyka populacyjna
Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg – klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.
Farmakokinetyka u dzieci
Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Zastosowanie dawkowania od 260 do 340 mg/m2 pc. na dobę u dzieci prowadziło do takiej samej ekspozycji jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(o-24) w 8 i 1 dniu podawania dawki 340 mg/m2 pc. na dobę wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.
W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała. Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę.
Zaburzenia czynności narządów
Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja osocza na produkt leczniczy jest większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest ona większa średnio 1,5– do 2-krotne, co jest związane z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 oraz 4.4).
Chociaż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików.
W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku.
U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.
U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki > 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.
W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level , stężenie, przy którym nie obserwuje się występowania działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki produktu leczniczego 15 mg/kg, co stanowi około jedną trzecią maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.
Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.
W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano w dawkach < 20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych > 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14 dniem przed kojarzeniem do 6 dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek < 20 mg/kg.
W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14 lub 15 dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0 i 4 dniem po porodzie była zwiększona. U młodych pokolenia F1, ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc. na dobę. Dawka NOEL zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg).
Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach > 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach < 30 mg/kg.
W badaniu toksykologicznym rozwoju u młodych szczurów (10 do 70 dni po urodzeniu) nie zidentyfikowano nowych narządów docelowych, w porównaniu do znanych narządów docelowych u osobników dorosłych. W badaniu toksykologicznym młodych szczurów po ekspozycji na najwyższą zalecaną dawkę 340 mg/m2 obserwowano wzrost wpływu na wzrost osobników, opóźnienie otwarcia pochwy oraz separacji napletka, przy około 0,3 do 2– krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m2 pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m2 pc.
W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania produktu leczniczego na szczury, podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc. na dobę i samic po dawkach > 30 mg/kg mc. na dobę. Badanie histopatologiczne martwych osobników, jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego.
Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.
Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc. na dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m2 pc. na dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę. Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m2 pc. na dobę. Dawka, po której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.
Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.
Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.
Ocena ryzyka dla środowiska
Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.
6. dane farmaceutyczne
6.1 wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
Krospowidon
Magnezu stearynian
Krzemionka koloidalna uwodniona
Otoczka kapsułki
Żelatyna
Woda
Tytanu dwutlenek (E 171)
Żelaza tlenek żółty (E 172)
6.2 niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 okres ważności
2 lata
6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
6.5 rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium umieszczone są w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 10, 20, 30, 60, 90, 100, 120 lub 180 kapsułek twardych.
6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.
ul. Ostrzykowizna 14A
05–170 Zakroczym
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
25123
9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.02.2019 r.
Więcej informacji o leku Imatilek 400 mg
Sposób podawania Imatilek 400 mg
: kapsułki twarde
Opakowanie: 180 kaps.\n100 kaps.\n30 kaps.\n10 kaps.\n20 kaps.\n90 kaps.\n60 kaps.\n120 kaps.
Numer
GTIN: 05909991392673\n05909991392659\n05909991392628\n05909991392604\n05909991392611\n05909991392642\n05909991392635\n05909991392666
Numer
pozwolenia: 25123
Data ważności pozwolenia: 2024-02-15
Wytwórca:
Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o.