Fluorouracil Accord 50 mg/ml - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Fluorouracil Accord, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu (w postaci wytworzonej in situ soli sodowej).

Każda fiolka o pojemności 5 ml zawiera 250 mg fluorouracylu.

Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 500 mg fluorouracylu.

Każda fiolka o pojemności 20 ml zawiera 1000 mg fluorouracylu.

Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 2500 mg fluorouracylu.

Każda fiolka o pojemności 100 ml zawiera 5000 mg fluorouracylu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 8,25 mg/ml (0,360 mmol/m­l) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji.

Przezroczysty i bezbarwny roztwór o pH w zakresie 8,6 – 9,4.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Fluorouracyl jest wskazany do stosowania u osób dorosłych.

Fluorouracyl wskazany jest w leczeniu niżej wymienionych nowotworów złośliwych i chorób:

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Fluorouracyl powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w leczeniu cytotoksycznym.

Pacjenci muszą być ściśle i często monitorowani w trakcie leczenia. Ryzyko i korzyści wynikające z podania produktu leczniczego powinny być rozważone indywidualnie w stosunku do każdego pacjenta przed każdym podaniem leku.

Sposób podawania

Fluorouracyl można podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), infuzji lub ciągłym wlewie dożylnym trwającym do kilku dni.

Przedstawione zalecenia są ogólne. Przed podaniem produktu leczniczego należy odnieść się do obowiązujących lokalnych lub międzynarodowych wytycznych.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem i podaniem produktu leczniczego.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Podanie dożylne:

Dawka fluorouracylu oraz schemat leczenia zależą od wybranego trybu leczenia, wskazań, stanu pacjenta oraz zastosowanego wcześniej leczenia. Schematy leczenia różnią się w zależności od faktu zastosowania fluorouracylu w skojarzeniu z innymi lekami cytostatycznymi lub zastosowania jednocześnie dawki kwasu folinowego.

Decyzja o liczbie zastosowanych cykli leczenia powinna zostać podjęta przez lekarza w oparciu o lokalnie obowiązujące protokoły leczenia i wytyczne biorąc pod uwagę powodzenie zastosowanego leczenia oraz indywidualną tolerancję pacjenta na produktu leczniczego.

Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu.

– pacjenci są po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni,

– zaburzenia czynności wątroby lub nerek.

Dorośli oraz pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący fluorouracyl powinni być monitorowani przed każdym podaniem leku w kierunku wystąpienia toksyczności hematologicznej (zmniejszenie ilości płytek krwi, leukocytów i granulocytów), toksyczności układu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego) lub toksyczności neurologicznej oraz, jeśli to konieczne należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego lub wstrzymać jego podawanie.

Konieczność dostosowania dawki leku lub przerwania leczenia zależą od wystąpienia działań niepożądanych. Wystąpienie objawów toksyczności hematologicznej takich jak: zmniejszona liczba leukocytów (< 3500/mm3) i (lub) płytek krwi (< 100000/mm3) może wymagać przerwania leczenia.

Decyzję o wznowieniu leczenia podejmuje lekarz w zależności od sytuacji klinicznej.

Rak jelita grubego:

Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy w wielu schematach leczenia.

Preferowane jest stosowanie fluorouracylu z kwasem folinowym. Powszechnie stosowane schematy leczenia również łączą podawanie fluorouracylu z kwasem folinowym oraz innymi lekami chemioterapeu­tycznymi takimi jak irinotekan (FOLFIRI I FLIRI), oksaliplatyną (FOLFOX) lub razem z irinotekanem i oksaliplatyną (FOLFIRINOX).

Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu wynosi od 200 do 600 mg/m2 powierzchni ciała. Dawkowanie różni się także w zależności od sposobu podania leku w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) i w ciągłym wlewie dożylnym.

Schematy dawkowania różnią się w zależności od zastosowanego trybu leczenia chemioterapeu­tycznego, podawanie fluorouracylu może być powtarzane, co tydzień, co dwa miesiące lub raz na miesiąc.

Liczba cykli różni się w zależności od zastosowanego schematu leczenia oraz od oceny klinicznej opartej na powodzeniu zastosowanej terapii oraz tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.

Rak piersi:

Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cyklofosfamidem i metotreksatem lub epirubicyną i cyklofosfamidem lub metotreksatem i leukoworyną.

Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 500–600 mg/m2 powierzchni ciała, podawana w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) powtarzana w razie konieczności, co 3–4 tygodnie.

W leczeniu uzupełniającym pierwotnego, inwazyjnego raka piersi leczenie zazwyczaj obejmuje 6 cykli.

Rak żołądka oraz połączenia żołądkowo-przełykowego:

Zalecana okołooperacyjna chemioterapia obejmuje schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni ciała/dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie. Zaleca się zastosowanie 6 cykli leczenia, w zależności od powodzenia leczenia i tolerancji pacjenta na produktu leczniczego.

Rak przełyku:

Fluorouracyl jest powszechnie stosowany w skojarzeniu z cisplatyną, lub cisplatyną i epirubicyną lub epirubicyną i oksaliplatyną. Dawka waha się w granicach 200–1000 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia.

W przypadku nowotworu dolnej części przełyku zaleca się okołooperacyjną chemioterapię obejmującą schemat ECF, czyli zastosowanie epirubicyny, cisplatyny i fluorouracylu. Zazwyczaj stosowana dawka fluorouracylu to 200 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez 3 tygodnie powtarzana cyklicznie.

W przypadku podawania fluorouracylu/cis­platyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze.

Rak trzustki:

Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z kwasem folinowym lub gemcytabiną. Dawka waha się w granicach 200–500 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub wlewie dożylnym w zależności od zastosowanego schematu leczenia i powtarzana cyklicznie.

Rak głowy i szyi:

Zalecane jest stosowanie fluorouracylu w połączeniu z cisplatyną lub karboplatyną. Dawka waha się w granicach 600–1200 mg/m2 powierzchni ciała na dobę podawana w ciągłym wlewie dożylnym przez kilka dni i powtarzana cyklicznie w zależności od zastosowanego schematu leczenia.

W przypadku podawania fluorouracylu/cis­platyny lub karboplatyny w skojarzeniu z radioterapią należy odnieść się do wiedzy opisanej w literaturze.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na fluorouracyl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Fluorouracil Accord jest przeciwwskazany do stosowania w przypadku:

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fluorouracil Accord wyłącznie przez lub pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabo­licznych i mającego sprzęt, który pozwoli na regularne kontrolowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych w trakcie i po podaniu produktu leczniczego.

Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu.

Właściwe leczenie produktem leczniczym Fluorouracil Accord zazwyczaj prowadzi do wystąpienia leukopenii, najmniejsza liczba krwinek białych (ang. white blood cells – WBC) najczęściej występuje między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu leczenia, a w sporadycznych przypadkach nawet do 20. dnia. Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i WBC. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej wartości 100 000/mm3 lub WBC poniżej 3500/mm3. Zaleca się umieszczenie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu i zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym, jeżeli całkowita liczba WBC jest mniejsza niż 2000/mm3, a zwłaszcza, gdy wystąpi granulocytopenia.

Należy przerwać stosowanie leku w przypadku wystąpienia pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, takich jak: zapalenie jamy ustnej, biegunka, krwawienie z przewodu pokarmowego lub jakiegokolwiek innego miejsca. Ze względu na małą różnicę między dawką skuteczną a toksyczną, reakcja terapeutyczna jest mało prawdopodobna bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. Dlatego należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania. Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia toksyczności ostrej.

Kardiotoksyczność

Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracylu w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać.

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fluorouracil Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Po podaniu produktu leczniczego Fluorouracil Accord zgłoszono wystąpienie pojedynczych przypadków dławicy piersiowej, nieprawidłowości w obrazie EKG oraz rzadko, zawału mięśnia sercowego. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z bólem w klatce piersiowej w trakcie cyklów leczenia, a także u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie.

Encefalopatia

Po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii) związanej z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Jeśli stwierdzi się jego podwyższoną wartość, należy rozpocząć leczenie zmniejszające stężenie amoniaku w surowicy.

Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone.

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymi­dynowej (DPD)

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyc­zności.

Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować produktu leczniczego Fluorouracil Accord (patrz punkt 4.3).

Częściowy niedobór DPD

Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta.

Badanie niedoboru DPD

Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne.

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD.

Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować cztery warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności.

Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.

U niektórych pacjentów z heterozygotyc­znymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności.

Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6–6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G.

Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi.

Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi > 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi > 150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związny z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn.

Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów leczonych 5-fluorouracylem ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich zakażeń, które mogą prowadzić do zgonu. Należy unikać kontaktu z osobami, którym ostatnio podano szczepionkę przeciw wirusowi polio.

Nie zaleca się długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia wrażliwości na światło.

Należy postępować ostrożnie z pacjentami, u których zastosowano napromienianie miednicy dużymi dawkami.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w infuzjach ciągłych w skutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie od 20 do 30 mg x h/l.

Połączenie fluorouracylu i kwasu folinowego

Profil toksyczności fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez kwas folinowy. Najczęstszymi objawami toksyczności są: leukopenia, zapalenie śluzówki jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i (lub) biegunka, które mogą ograniczać dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana, jeśli wystąpią objawy toksyczności niż w przypadku monoterapii fluorouracylem. Objawy toksyczności u pacjentów leczonych fluorouracylem w skojarzeniu z kwasem folinowym są podobne jak u tych leczonych tylko fluorouracylem.

Objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego obserwuje się częściej, mogą one być cięższe, a nawet zagrażające życiu (zwłaszcza zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie fluorouracylu i kwasu folinowego i włączyć dożylne leczenie podtrzymujące. Pacjenci zostaną poinformowani, aby natychmiast zgłaszać lekarzowi, jeśli zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia łagodne do umiarkowanych) i (lub) biegunka (wodniste stolce lub wypróżnienia) wystąpią dwa razy na dobę.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku leczenia pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkiej toksyczności.

Zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Pacjenci przyjmujący fenytoinę jednocześnie z fluorouracylem powinni być poddawani regularnym badaniom ze względu na możliwość zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu.

Sód

Fluorouracyl Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 7,78 mmola (178,2 mg) sodu w maksymalnej dobowej dawce (600 mg/m2 powierzchni ciała). Należy wziąć to pod uwagę przez pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zgłaszano różne produkty lecznicze mogące modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu. Do często stosowanych produktów leczniczych należą: metotreksat, metronidazol, leukoworyna, interferon alfa i allopurynol.

Zarówno skuteczność jak i toksyczność fluorouracylu może być zwiększona w przypadku stosowania fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym. Działania niepożądane mogą być bardziej widoczne; może wystąpić ciężka biegunka. Obserwowano występowanie ciężkich, zagrażających życiu biegunek w przypadku podawania fluorouracylu w dawce 600 mg/m2 powierzchni ciała (podanie dożylne (bolus) raz w tygodniu) w skojarzeniu z kwasem folinowym.

W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki. Kardiotoksyczność antracyklin może wzrosnąć.

Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy.

Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem części ustnej leczonych 5-fluorouracylem i cisplatyną.

U kilku pacjentów z ustabilizowanym leczeniem warfaryną po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem zgłoszono znaczne wydłużenie czasu protrombinowego i zwiększenie Międzynarodowego Wskaźnika Znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio – INR).

Enzym dehydrogenaza dihydropyrymidyny (DPD) odgrywa ważną rolę w metabolizmie fluorouracylu. Analogi nukleozydów np. brywudyna, sorywudyna mogą powodować zwiększenie stężenia fluorouracylu lub innych fluoropirymidyn w osoczu oraz wystąpienie reakcji toksyczności.

Dlatego też należy zastosować 4-tygodniowy odstęp między podaniem fluorouracylu, brywudyny, sorywudyny i innych analogów nukleozydowych (patrz punkt 4.4).

W uzasadnionych przypadkach należy oznaczyć aktywność enzymatyczną dehydrogenazy dihydropirymidyny przed rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami.

Cymetydyna, metronidazol i interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i w konsekwencji nasilać jego toksyczność.

U pacjentów jednocześnie przyjmujących fenytoinę i fluorouracyl zgłoszono zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów toksyczności fenytoiny.

Fluorouracyl nasila działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem (patrz punkt 4.2).

U pacjentów otrzymujących cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl jednoczesne podawanie tiazydowych leków moczopędnych powodowało bardziej wyraźny spadek liczy granulocytów w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali tiazydów.

U pacjentów otrzymujących fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem często obserwowano wystąpienie objawów hepatotoksyczności (zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferaz (AspAT, AlAT), bilirubiny).

U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Podczas jednoczesnego podawania winorelbiny i fluorouracy­lu/kwasu folinowego może wystąpić poważne, potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów z obniżoną odpornością.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednakże zgłaszano wady płodu i poronienia.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord i do 6 miesięcy po zakończeniu (patrz punkt 4.4). Pacjentki w ciąży lub które zachodzą w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego, powinno się w pełni poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie produktu leczniczego na płód i zalecić konsultacje genetyczne. Fluorouracyl może być stosowany w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Płodność

Zaleca się, aby mężczyźni nie planowali mieć dzieci podczas i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord (patrz punkt 4.4). Powinni oni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem, z uwagi na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia produktem leczniczym Fluorouracil Accord.

Karmienie piersią.

Ponieważ nie wiadomo czy Fluorouracil Accord przenika do mleka matki, w przypadku rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Fluorouracil Accord należy przerwać karmienie piersią.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fluorouracil Accord może wywoływać działania niepożądane, takie jak nudności i wymioty. Może również mieć działanie niepożądane na układ nerwowy i prowadzić do zmian widzenia, które mogłyby wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania ciężkich maszyn.

4.8 działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono przy użyciu następującej konwencji:

Bardzo często (>1/10)

Często (> 1/100 do <1/10)

Niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100)

Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Często

Gorączka neutropeniczna.

Bardzo często

Zahamowanie czynności szpiku kostnego (początek: 7–10 dni, nadir: 9–14 dni, powrót do zdrowia: 21–28 dni), neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość i pancytopenia.

Zaburzenia układu immunologicznego:

Bardzo często

Skurcz oskrzeli, immunosupresja z nasilonym ryzykiem zakażeń.

Rzadko

Uogólnione reakcje alergiczne, reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Bardzo często

Zakażenia.

Zaburzenia endokrynologiczne:

Rzadko

Zwiększenie stężenia T4 (tyroksyny) oraz T3 (trójjodotyroniny).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

Bardzo często

Hiperurykemia.

Zaburzenia psychiczne:

Niezbyt często

Euforia.

Rzadko

Przemijający stan splątania.

Bardzo rzadko

Dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego:

Niezbyt często

Oczopląs, ból głowy, zawroty głowy, objawy choroby Parkinsona, objawy piramidowe, euforia, senność.

Bardzo rzadko

Objawy leukoencefalopatii, w tym ataksja, ostry zespół móżdżkowy, zaburzenia mowy, splątanie, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka, zaburzenia czynności nerek.

Częstość nieznana: neuropatia obwodowa, encefalopatia hiperamonemiczna.

Zaburzenia oka:

Ogólnoustrojowe leczenie fluorouracylem wiąże się z występowaniem różnego typu toksyczności ocznej.

Niezbyt często

Nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, wywrócenie powieki, zablokowany kanalik łzowy.

Zaburzenia serca:

Bardzo często

Nieprawidłowe EKG z objawami niedokrwienia.

Często

Ból w klatce piersiowej podobny do dławicy piersiowej.

Niezbyt często

Arytmia, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia rozstrzeniowa, wstrząs sercowy.

Bardzo rzadko

Zatrzymanie czynności serca, nagły zgon sercowy.

Kardiotoksyczne działania niepożądane zazwyczaj występują podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu leczenia. U pacjentów z uprzednią chorobą wieńcową serca lub kardiomiopatią istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności.

Częstość nieznana

Tachykardia, duszność, zapalenie osierdzia.

Zaburzenia naczyniowe:

Rzadko

Niedokrwienie mózgu, jelit i obwodowe, zespół Raynauda, zakrzep z zatorami, zakrzepowe zapalenie żył.

Niezbyt często

Niedociśnienie.

Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często

Objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit są bardzo częste i mogą stanowić zagrożenie dla życia. Zapalenie błony śluzowej (zapalenie jamy ustnej, zapalenie przełyku gardła i odbytnicy), jadłowstręt, wodnista biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często

Odwodnienie, posocznica, owrzodzenia i krwawienie z żołądka i jelit (może prowadzić do przerwania leczenia), martwica.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Niezbyt często

Uszkodzenie komórek wątroby.

Bardzo rzadko

Martwica wątroby (zgłoszono przypadki zgonu), twardniejące zapalenie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Bardzo często

Łysienie obserwuje się w znacznej liczbie przypadków zwłaszcza u kobiet, jest odwracalne.

Erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa) obserwowano po długotrwałych wlewach ciągłych z dużymi dawkami.

Zespół rozpoczyna się upośledzeniem czucia bodźców w dłoniach i podeszwach, które przekształca się w ból i tkliwość. Objawom towarzyszą symetryczne obrzęki i rumień dłoni i stóp.

Niezbyt często

Zapalenie skóry, zmiany skórne (np. suchość skóry, obecność nadżerek i szczelin, rumień, swędząca wysypka grudkowo-plamista), wysypka, pokrzywka, wrażliwość skóry na światło, przebarwienie skóry, nierówne przebarwienia lub odbarwienia w okolicy żył. Zmiany w płytkach paznokciowych (np. nietypowo powiększająca się zmiana zabarwienia płytki paznokcia na niebieską, przebarwienie, dystrofia paznokcia, ból i pogrubianie się macierzy paznokcia, zanokcica) i oddzielanie się płytki paznokciowej.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Bardzo często

Opóźnione gojenie się ran, krwawienie z nosa, złe samopoczucie, osłabienie, zmęczenie.

Częstość nieznana

Gorączka, przebarwienie żyły w miejscu wstrzyknięcia.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

Niezbyt często

Zaburzenia spermatogenezy i owulacji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02–222 Warszawa

Tel: +48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania są jakościowo podobne do działań niepożądanych, jednak zwykle są bardziej nasilone. Mogą wystąpić następujące działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia i krwawienie z żołądka i jelit, zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym małopłytkowość, leukopenia, agranulocytoza).

Zalecane postępowanie obejmuje przerwanie podawania leku i zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, którzy zostali narażeni na przedawkowanie fluorouracylu powinny być monitorowani hematologicznie przez okres co najmniej czterech tygodni. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości, należy podjąć odpowiednie leczenie.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC02.

Fluorouracyl jest analogiem uracylu, składnika kwasu rybonukleinowego. Uważa się, że produkt leczniczy działa jako antymetabolit. Po przemianie wewnątrz komórki w aktywny deoksynukleotyd, hamuje on syntezę DNA, blokując konwersję kwasu deoksyurydylowego do kwasu tymidylowego przez enzym syntetazę tymidylową. Fluorouracyl może również hamować syntezę RNA.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym fluorouracyl ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i w ciągu 3 godzin jest eliminowany z krwi krążącej. Po przemianie do nukleotydu, wychwytywany jest preferencyjnie przez komórki szybko dzielące się i komórki guza. Fluorouracyl łatwo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanki mózgowej.

Po podaniu dożylnym okres półtrwania w osoczu wynosi około 16 minut i zależy od dawki.

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki fluorouracylu około 15% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 6 godzin, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny. Pozostała część metabolizowana jest głównie w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, w sposób typowy dla uracylu. Zaburzenia wątroby mogą prowadzić do spowolnienia metabolizmu fluorouracylu; może być niezbędna zmiana dawkowania.

5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopro­pionowego (FUPA). Ostatecznie P-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do a-fluoro-P—alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Danych nieklinicznych nie umieszczono, jako że kliniczny profil toksyczności fluorouracylu ustalono w wyniku długoletniego stosowania klinicznego.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH)

Kwas solny (w celu dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Fluorouracyl wykazuje niezgodność farmaceutyczną z kwasem folinowym, karboplatyną, cisplatyną, cytarabiną, diazepamem, doksorubicyną, droperydolem, filgrastymem, azotanem galu, metotreksatem, metoklopramidem, morfiną, ondansetronem, żywieniem pozajelitowym, winorelbiną i innymi antracyklinami.

Przygotowane roztwory są zasadowe i nie zaleca się ich mieszania z lekami lub produktami o pH kwaśnym.

Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

6.3 okres ważności

Okres ważności fiolki nieotwartej:

2 lata.

Fiolka po otwarciu: zawartość zużyć natychmiast po otwarciu.

Okres ważności po rozcieńczeniu

W użyciu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań. Stężenie fluorouracylu wynosiło 0,98 mg/ml.

Z mikrobiologic­znego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca produkt leczniczy. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Wartość pH produktu leczniczego Fluorouracil Accord do wstrzykiwań wynosi 8,9. Zakres pH, dla których wykazano maksymalną stabilność produktu leczniczego to 8,6 – 9,4.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

W przypadku powstania osadu na skutek działania niskiej temperatury, należy osad rozpuścić, podgrzewając zawartość fiolki do temperatury 60°C przy jednoczesnym energicznym wstrząsaniu. Należy pozostawić roztwór do ochłodzenia do temperatury ciała przed użyciem. Produkt leczniczy należy wyrzucić, jeśli okaże się, iż roztwór ma brązowe lub ciemnożółte zabarwienie.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 5 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 5 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku.

Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 10 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku.

Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 20 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 20 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku.

Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50mg/ml, 50 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 50 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku.

Fluorouracil Accord do wstrzykiwań 50 mg/ml, 100 ml zawarte jest w fiolce o pojemności 100 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiową nakładką (typu flip off) w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 5 ml

Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 10 ml

Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 20 ml

Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 50 ml

Opakowanie: 1 fiolka o pojemności 100 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Procedury wymagane dla produktów cytotoksycznych

Fluorouracil Accord powinien być podawany wyłącznie przez lub pod bezpośrednim nadzorem lekarza wykwalifikowanego i doświadczonego w stosowaniu leków chemioterapeu­tycznych w leczeniu nowotworów złośliwych.

Przygotowanie roztworu fluorouracylu do podawania powinny dokonywać wyłącznie osoby, które zostały przeszkolone w zakresie jego bezpiecznego stosowania. Roztwór do podawania należy przygotowywać w warunkach jałowych w miejscach specjalnie do tego wyznaczonych.

W przypadku rozlania, osoby przygotowujące produkt powinny nałożyć rękawiczki i maskę na twarz, zabezpieczyć oczy, ubrać fartuch jednorazowego użytku oraz zetrzeć rozlany płyn za pomocą dobrze absorbującego materiału, który powinien znajdować się w miejscu do tego przeznaczonym.

Powierzchnię należy oczyścić, a wszelkie skażone materiały należy umieścić w worku lub pojemniku przeznaczonym na rozlane środki cytotoksyczne i zamknąć do spalenia.

Skażenie

Ze względu na to, że fluorouracyl powoduje podrażnienia, należy unikać jego kontaktu ze skórą

i błonami śluzowymi.

W razie kontaktu produktu leczniczego ze skórą lub oczami, skażone miejsce należy przemyć obfitą ilością wody lub roztworem soli fizjologicznej. W celu leczenia przejściowego pieczenia skóry można zastosować hydrokortyzon w kremie 1%. Jeżeli roztwór dostał się do oczu, dróg oddechowych lub został połknięty, konieczne jest zasięgnięcie porady medycznej.

Pierwsza pomoc

Kontakt produktu leczniczego z oczami: natychmiast przepłukać wodą i zgłosić się po poradę medyczną.

Kontakt produktu leczniczego ze skórą: starannie przemyć wodą z mydłem. Skażoną odzież należy zdjąć.

Inhalacja, połknięcie: zgłosić się po poradę medyczną.

Przygotowanie (wytyczne)

a) Środki chemioterapeutyczne powinny być przygotowywane do podania wyłącznie przez osoby, które zostały przeszkolone w zakresie bezpiecznego przygotowywania produktu.

b) Zabiegi, takie jak rozpuszczanie proszku oraz przeniesienie do strzykawek powinny się odbyć wyłącznie w miejscu do tego wyznaczonym.

c) Personel wykonujący te czynności powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne, dwie pary rękawiczek: jedne lateksowe, drugie ochronne z PCW (PCW należy nałożyć na lateksowe), co zapobiega przenikaniu różnych środków przeciwnowotwo­rowych oraz chronić oczy. Należy zawsze stosować strzykawki i złączki typu Luer Lock podczas sporządzania i podawania produktów cytotoksycznych.

d) Kobietom w ciąży zaleca się, aby unikały kontaktu z produktami chemoterapeutyc­znymi.

e) Przed przystąpieniem do usuwania pozostałości produktu leczniczego należy zapoznać się z lokalnymi przepisami.

Usuwanie pozostałości produktu leczniczego

Strzykawki, pojemniki, materiały chłonne, roztwór oraz jakiekolwiek inne skażone materiały należy umieścić w grubym plastikowym worku lub innym nieprzepuszczalnym pojemniku oznakowanym jako odpady cytotoksyczne, po czym je spalić w temperaturze nie mniejszej niż 700°C.

Inaktywację chemiczną można uzyskać w 5% roztworze podchlorynu sodu przez 24 godziny.

Instrukcja dotycząca stosowania

Rozpuszczalniki

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze 25°C po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań lub wody do wstrzykiwań dla stężenia roztworu Fluorouracil Accord 0,98 mg/ml.

Z mikrobiologic­znego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie jest podany od razu, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi osoba podająca produkt leczniczy. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach jałowych.

W przypadku pojawienia się brązowego lub ciemnożółtego zabarwienia roztwór należy wyrzucić.

Pozostałości roztworu należy wyrzucić po użyciu: nie wolno przygotowywać dawek wielokrotnych.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02–677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

16642

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do

OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Więcej informacji o leku Fluorouracil Accord 50 mg/ml

Sposób podawania Fluorouracil Accord 50 mg/ml: roztwór do wstrzykiwań lub infuzji
Opakowanie: 1 fiol. 5 ml\n1 fiol. 10 ml\n1 fiol. 50 ml\n1 fiol. 100 ml\n1 fiol. 20 ml
Numer GTIN: 05909990774777\n05909990774784\n05909990900961\n05909990774807\n05909990774791
Numer pozwolenia: 16642
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.