EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletki powlekane – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan, co odpowiada 300 mg atazanawiru, i 150 mg kobicystatu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 19 mm x 10,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „3641” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt EVOTAZ jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych wirusem HIV-1, bez znanych mutacji związanych z opornością na atazanawir (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń HIV.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego EVOTAZ dla dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych

o masie ciała co najmniej 35 kg) to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę, doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2).

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EVOTAZ upłynęło nie więcej niż 12 godzin, należy poinstruować pacjentów o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu EVOTAZ tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na bardzo ograniczone wydalanie kobicystatu i atazanawiru przez nerki, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowywanie dawki produktu EVOTAZ u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, bez wpływu na rzeczywistą czynność kłębuszków nerkowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowiru dyzoproksyl lub adefowir) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki produktu EVOTAZ stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Atazanawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh). Jednakże atazanawiru nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w skali Child-Pugh) do ciężkiego (klasa C w skali Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu. Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest on zalecany u tych pacjentów.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od urodzenia do 3 miesięcy

Produktu EVOTAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu związanej z atazanawirem.

Dzieci w wieku od 3 miesięcy do < 12 lat lub o masie ciała < 35 kg

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EVOTAZ u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała poniżej 35 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Ciąża i okres po porodzie

Leczenie produktem EVOTAZ w okresie ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na atazanawir. Z tego względu, nie należy rozpoczynać stosowania produktu EVOTAZ w okresie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem EVOTAZ, należy zastosować alternatywny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Sposób podawania

EVOTAZ należy podawać doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Tabletkę powlekaną należy połknąć w całości, nie należy jej żuć, łamać, ciąć ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego i rozwoju możliwej oporności (patrz punkt 4.5); przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie między innymi z następującymi lekami:

• karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe)
• dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (produkt roślinny)
• ryfampicyna (lek przeciwmykobakteryjny)
• apalutamid, enkorafenib, iwosydenib (leki przeciwnowotworowe)

Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi ze względu na możliwość ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5); przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie między innymi z następującymi lekami:

• kolchicyna, gdy stosowana jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (lek przeciw dnie moczanowej) (patrz punkt 4.5),
• syldenafil - gdy stosowany jest w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkty 4.5 i 4.4 skojarzone stosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji), awanafil (inhbitory PDE5)
• dabigatran (lek przeciwzakrzepowy)
• symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5)
• lomitapid (lek zmieniający stężenie lipidów)
• produkty zawierające grazoprewir, w tym produkty złożone zawierające elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (stosowane w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C) (patrz punkt 4.5)
• produkty złożone zawierające glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5)

• substraty CYP3A4 lub izoenzymu UGT1A1 UDP-glukuronylotransferazy o wąskim indeksie terapeutycznym; przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie między innymi z następującymi lekami:

  • alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1-adrenergicznego)
  • amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo (leki przeciwarytmiczne, przeciwdławicowe)
  • astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)
  • cyzapryd (lek działający na motorykę przewodu pokarmowego)

  • pochodne ergotaminy (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina,

    metyloergonowina)

  • pimozyd, kwetiapina, lurazydon (leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)
  • tikagrelor (inhibitor agregacji płytek krwi)
  • triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające, nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5).

Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wybór produktu EVOTAZ u pacjentów powinien opierać się na wynikach testów indywidualnej oporności wirusa oraz na wcześniejszym przebiegu leczenia pacjenta (patrz punkt 5.1).

Ciąża

Wykazano, że leczenie atazanawirem z kobicystatem w dawkach 300 i 150 mg podczas drugiego i trzeciego trymestru powoduje zmniejszenie ekspozycji na atazanawir. Stężenia kobicystatu zmniejszają się, co może prowadzić do niewystarczającego wzmocnienia działania. Znaczące zmniejszenie ekspozycji na atazanawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Z tego względu, nie należy rozpoczynać terapii produktem EVOTAZ w okresie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem EVOTAZ, należy zastosować alternatywny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6).

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. EVOTAZ należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Atazanawir

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększone stężenia leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atazanawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby (patrz punkt 4.8). Jeżeli równocześnie stosowane jest leczenie przeciwwirusowe w wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych.

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby lub z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Kobicystat

Nie badano kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

EVOTAZ nie jest zalecany u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ na szacowany klirens kreatyniny

Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt EVOTAZ pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kobicystatu.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli jeden lub więcej produktów leczniczych stosowanych jednocześnie wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (np. emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowiru dyzoproksyl lub adefowir; patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

Atazanawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, dlatego jest mało prawdopodobne, by można je było w znacznym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Aktualne dane są niewystarczające, by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowiru dyzoproksyl bez kobicystatu.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych z atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), EVOTAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy EVOTAZ jest zalecany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3).

Pacjenci z hemofilią

Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym stopniu niż porównywane leki.

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących EVOTAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu EVOTAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego.

Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i indynawiru nie było badane i jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Przewlekła choroba nerek

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z początkową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8).

Kamica nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać leczenie produktem EVOTAZ lub jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym atazanawir.

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS związanych ze stosowaniem produktu EVOTAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem EVOTAZ.

Skojarzone stosowanie z przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi

Produkt EVOTAZ jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z produktami zawierającymi takie same substancje czynne, w tym atazanawir, kobicystat, ani też z produktami złożonymi o ustalonych dawkach zawierającymi kobicystat. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych (tj. z innym inhibitorem proteazy lub elwitegrawirem), ponieważ nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takich skojarzeń i ich jednoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) innych leków przeciwretrowirusowych w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności. Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ równocześnie z innymi inhibitorami proteazy. Ponieważ jednym ze składników produktu EVOTAZ jest atazanawir, nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ z newirapiną lub efawirenzem (patrz punkt 4.5).

Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z rytonawirem lub produktami leczniczymi zawierającymi rytonawir ze względu na podobne działanie farmakologiczne kobicystatu i rytonawiru na CYP3A (patrz punkt 4.5).

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Atazanawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i jest substratem CYP3A. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5), ponieważ, oprócz zmniejszonych stężeń atazanawiru w osoczu na skutek indukowania CYP3A4, zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu mogłoby spowodować, że będą one niewystarczające do osiągnięcia odpowiedniego wzmocnienia właściwości farmakologicznych atazanawiru.

Podczas jednoczesnego podawania z kobicystatem obserwuje się zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (w tym atazanawiru). Zwiększone stężenia równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu mogą powodować nasilenie lub wydłużenie działania leczniczego lub działania niepożądane. W przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A takie większe stężenia w osoczu mogą prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu lub zakończonych zgonem działań niepożądanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Podawanie produktu EVOTAZ jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens atazanawiru i kobicystatu, powodując zwiększenie stężeń atazanawiru i kobicystatu w osoczu (patrz punkt 4.5).

W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. W przypadku zmiany leczenia atazanawirem wzmocnionym rytonawirem na produkt EVOTAZ, należy zachować ostrożność w okresie pierwszych dwóch tygodni leczenia produktem EVOTAZ, zwłaszcza jeśli dawki jakichkolwiek równocześnie podawanych produktów leczniczych były stopniowo zwiększane lub dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne (patrz punkt 4.5).

Kobicystat jest słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Równoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Ponieważ atazanawir jest składnikiem produktu EVOTAZ, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z atorwastatyną (patrz punkt 4.5).

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil lub awanafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt EVOTAZ. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i produktu EVOTAZ, chyba że ocena korzyści w stosunku do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ z warfaryną może powodować ciężkie i (lub) zagrażające życiu krwawienie z powodu zwiększenia stężenia warfaryny w osoczu i zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu EVOTAZ z inhibitorami pompy protonowej (PPI) ze względu na zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH w żołądku związanym ze stosowaniem PPI (patrz punkt 4.5).

Wymagania dotyczące antykoncepcji

Po podaniu drospirenonu i etynyloestradiolu z atazanawirem i kobicystatem stężenia drospirenonu w osoczu zwiększają się. W przypadku równoczesnego podawania drospirenonu i etynyloestradiolu z atazanawirem i kobicystatem zaleca się monitorowanie kliniczne w związku z możliwością wystąpienia hiperkaliemii.

Brak dostępnych danych, aby określić zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego EVOTAZ z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych (niehormonalnych) metod antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji produktu EVOTAZ. Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych stosowanych osobno mogą wystąpić po zastosowaniu produktu EVOTAZ.

Złożone lub nieznane mechanizmy interakcji leków uniemożliwiają ekstrapolację interakcji lekowych rytonawiru na niektóre interakcje lekowe kobicystatu. Dlatego też przedstawione zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania atazanawiru i innych produktów leczniczych mogą być różne w zależności od tego, czy atazanawir wzmocniony jest rytonawirem, czy kobicystatem. W szczególności atazanawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukowanie CYP3A (patrz punkt 4.3 oraz tabela interakcji). Należy zachować ostrożność, gdy po raz pierwszy podczas leczenia środek wzmacniający właściwości farmakologiczne jest zmieniany z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na atazanawir i kobicystat

Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4.

Kobicystat jest substratem CYP3A i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6.

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, apalutamid, enkorafenib, iwosydenib i dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) może spowodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1).

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane

Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych zawierających rytonawir lub kobicystat, które są silnymi inhibitorami CYP3A, może powodować dodatkowe wzmocnienie ich właściwości oraz zwiększać stężenie atazanawiru w osoczu.

Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które hamują CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu. Do takich leków należą między innymi: itrakonazol, ketokonazol i worykonazol (patrz Tabela 1).

Równoczesne podawanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub słabymi induktorami CYP3A, może powodować zmniejszenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir. Do takich leków należą między innymi: etrawiryna, newirapina, efawirenz, flutykazon i bozentan (patrz Tabela 1).

Produkty lecznicze, na które może mieć wpływ atazanawir i kobicystat

Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1. Atazanawir jest słabym do umiarkowanego inhibitorem CYP2C8. W badaniach in vivo wykazano, że atazanawir nie indukuje swojego własnego metabolizmu ani nie nasila biotransformacji niektórych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4.

Kobicystat jest silnym opartym na mechanizmie inhibitorem CYP3A i jest słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje nośniki: glikoproteinę P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3.

Nie przewiduje się, aby kobicystat hamował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19. Nie przewiduje się, aby kobicystat indukował CYP3A4 lub P-gp. W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1.

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są substratami CYP3A i charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym oraz których zwiększone stężenia w osoczu może być związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami. Do takich produktów leczniczych należą: alfuzosyna, amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd, kolchicyna, dronedaron, pochodne sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina), lomitapid, lowastatyna, midazolam przyjmowany doustnie, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, lurazydon, symwastatyna, syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo, tikagrelor, terfenadyna i triazolam.

Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (stosowanymi w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C) jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ z produktami złożonymi zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze znacznie zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (patrz punkt 4.3).

Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ przewiduje się zwiększenie stężeń produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 i (lub) UGT1A1 w osoczu. Stosowanie produktu EVOTAZ u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratami nośników, takich jak P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z dabigatranem, substratem P-gp, jest przeciwwskazane. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji pomiędzy produktem EVOTAZ i substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.

Tabela interakcji

W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje pomiędzy produktem EVOTAZ a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). Zalecenia przedstawione w Tabeli 1 oparte są na badaniach interakcji atazanawiru stosowanego bez środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne, atazanawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem, bądź stanowią przewidywane interakcje ze względu na spodziewaną skalę takich interakcji oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ. W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 1, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej.

Tabela 1: Interakcje między produktem EVOTAZ i innymi produktami leczniczymi

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ w okresie ciąży, ani rozpoczynania jego stosowania u pacjentek w ciąży; zaleca się stosowanie alternatywnego schematu leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jest to spowodowane znacznie zmniejszonymi ekspozycjami na kobicystat, a w konsekwencji zmniejszonymi ekspozycjami na jednocześnie podawane leki przeciwretrowirusowe, w tym atazanawir, w drugim i trzecim trymestrze ciąży, w porównaniu z okresem po porodzie.

Badania na zwierzętach z produktem EVOTAZ dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Atazanawir, substancja czynna produktu leczniczego EVOTAZ, przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo czy kobicystat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie kobicystatu/metabolitów do mleka. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia HIV, jak i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu EVOTAZ.

Płodność

Nie badano wpływu produktu EVOTAZ na płodność u ludzi. W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych na temat wpływu kobicystatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu kobicystatu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

EVOTAZ ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir i kobicystat mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa produktu EVOTAZ opiera się na dostępnych danych z przeprowadzonych badań klinicznych atazanawiru, atazanawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, a także na danych po wprowadzeniu do obrotu.

Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, można oczekiwać wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdego z tych składników osobno.

W badaniu III fazy (GS-US-216-0114) najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w grupie pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem były związane ze zwiększonymi stężeniami bilirubiny (patrz Tabela 2).

W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych, w których pacjenci otrzymywali sam atazanawir (400 mg raz na dobę) lub atazanawir (300 mg na dobę) wzmocniony rytonawirem (100 mg na dobę), najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności, biegunka i żółtaczka. W większości przypadków, żółtaczka wystąpiła po upływie kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

^a Te działania niepożądane zaobserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak ich częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir (stosowany z rytonawirem lub bez tego leku) w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2 321). ^b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej i zaburzenia autoimmunologiczne U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Wykazano, że kobicystat, będący składnikiem produktu EVOTAZ, zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Zwiększenie od wartości początkowej stężenia kreatyniny w surowicy tylko wskutek działania hamującego kobicystatu zazwyczaj nie przekracza 0,4 mg/dl.

W badaniu GS-US-216-0114 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny występowało w początkowym okresie leczenia kobicystatem, po czym ulegało stabilizacji. Średnia (± SD) zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -15,1 ± 16,5 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF i -8,0 ± 16,8 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF.

Wpływ na wątrobę

W badaniu GS-US-216-0114, hiperbilirubinemia (> 1 x górna granica normy) występowała często w okresie 144 tygodni leczenia: u 97,7% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF oraz u 97,4% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF. Jednak u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej wynoszące > 2 x górna granica normy w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem (odpowiednio 88,0% i 80,9%). Odsetki pacjentów przerywających leczenie badanym lekiem z powodu działań niepożądanych związanych z bilirubiną były małe i podobne w obu grupach (4,9% w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i 4,0% w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem). Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej do poziomu > 3 x górna granica normy odnotowano u 12,8% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem oraz u 9,0% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej [niezwiązanej] (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3–4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).

Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u ≥ 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%).

U dwóch procent pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 3 miesięcy do <12 lat

W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 3. miesiąca do 18 lat średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących atazanawir najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2,6 raza GGN, stopień 3–4), które wystąpiło u 45% pacjentów.

Młodzież w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała powyżej 35 kg

Bezpieczeństwo stosowania atazanawiru z kobicystatem oraz dwoma lekami z grupy NRTI (N = 14) oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym (GS-US-216-0128) prowadzonym metodą otwartej próby, u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat zakażonych HIV-1 z supresją wirusologiczną. W badaniu tym profil bezpieczeństwa atazanawiru i kobicystatu był podobny do tego u dorosłych.

Inne szczególne populacje

Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększania stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: W badaniu GS-US-216-0114, 3,6% pacjentów wykazywało obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, a 5,3% było seropozytywnych względem wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci ze znamiennymi zaburzeniami w wynikach badań czynności wątroby zwykle mieli nieprawidłowe wyniki aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT), współistniejące przewlekłe lub ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, przyjmowali równocześnie hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. izoniazyd), lub mieli stwierdzoną chorobę alkoholową w wywiadzie lub nadużywali alkoholu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu EVOTAZ u ludzi jest ograniczone.

Nie ma swoistego antidotum w razie przedawkowania produktu EVOTAZ. W razie przedawkowania produktu EVOTAZ należy obserwować pacjenta, czy nie występują objawy działania toksycznego. Leczenie powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na monitorowaniu parametrów życiowych i EKG, jak też obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ atazanawir i kobicystat są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie i w dużym stopniu związane wiążą się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tego produktu leczniczego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; skojarzenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażeń HIV. Kod ATC: J05AR15

Mechanizm działania

EVOTAZ jest złożonym lekiem przeciwwirusowym zawierającym ustalone dawki atazanawiru wzmocnionego kobicystatem nasilającym właściwości farmakokinetyczne.

Atazanawir

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. protease inhibitor, PI). Substancja ta wybiórczo hamuje specyficzne dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek.

Kobicystat

Kobicystat jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromów P450, należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na substraty CYP3A, takie jak atazanawir, w przypadku których ograniczona jest biodostępność, a okres półtrwania jest skrócony z powodu metabolizmu zależnego od CYP3A.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Atazanawir

Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych.

Kobicystat

Kobicystat nie wykazuje działania przeciwwirusowego.

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ kobicystatu na farmakokinetykę atazanawiru

Przeciwretrowirusowe działanie produktu EVOTAZ wynika z obecności składnika, którym jest atazanawir. Aktywność kobicystatu jako środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne atazanawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach farmakokinetycznych ekspozycja na atazanawir w dawce 300 mg stosowany z kobicystatem w dawce 150 mg była zgodna z obserwowaną w przypadku stosowania atazanawiru wzmocnionego rytonawirem w dawce 100 mg. Produkt EVOTAZ jest biorównoważny atazanawirowi w dawce 300 mg raz na dobę stosowanemu w skojarzeniu z kobicystatem 150 mg raz na dobę, gdy leki te są podawane w postaci osobnych produktów (patrz punkt 5.2).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci zakażeni HIV-1, dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru z kobicystatem u pacjentów zakażonych HIV-1 oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu III fazy GS-US-216-0114 u zakażonych HIV-1 pacjentów z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny powyżej 70 ml/min, którzy nie byli dotychczas leczeni (n = 692).

Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atazanawir 300 mg z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę, wszystkich podawanych z podstawowym ustalonym schematem leczeniem zawierającym tenofowiru DF 300 mg i emtrycytabinę 200 mg, podawane w postaci tabletki skojarzonej zawierającej ustalone dawki. Randomizacja była stratyfikowana według miana RNA HIV-1 podczas badań przesiewowych (≤ 100 000 kopii/ml lub > 100 000 kopii/ml). Odsetek odpowiedzi wirusologicznej był oceniany w obu grupach terapeutycznych i odpowiedź wirusologiczna była zdefiniowana jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml). Wiadomo było, że wirusy były wrażliwe na atazanawir, emtrycytabinę i tenofowir DF w punkcie początkowym.

Charakterystyki demograficzna i początkowa były podobne w grupach atazanawir z kobicystatem i atazanawir z rytonawirem. Mediana wieku pacjentów wynosiła 36 lat (zakres: 19–70). Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,81 log₁₀ kopii/ml (zakres: 3,21–6,44). Mediana początkowej liczby komórek CD4+ wynosiła 352 komórki/mm³ (zakres: 1–1455), a 16,9% pacjentów miało liczbę komórek CD4+ ≤200 komórek/mm³. Odsetek pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml wynosił 39,7%. W Tabeli 3 przedstawione są wyniki leczenia w

1. 48. i 144. tygodniu dla badania GS-US-216-0114.

Tabela 3: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniu

GS-US-216-0114 w 48.^a i 144.^b tygodniu

^a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie)

^b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie) ^c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane; zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml.

^d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym.

^e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych. ^f Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i tenofowiru DF 300 mg.

Połączenie atazanawiru z kobicystatem i skojarzenia ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF było równie skuteczne w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml jak atazanawir z rytonawirem i skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i tenofowiru DF.

W badaniu GS-US-216-0114 średnie zwiększenie początkowej liczby komórek CD4+ w tygodniach 48. i 144. wynosiło odpowiednio 213 i 310 komórek/mm³ u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz 219 i 332 komórek/mm³ u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony rytonawirem.

Oporność

Profil oporności produktu EVOTAZ zależy od atazanawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych.

Atazanawir

W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewzmocnionym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5–29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W celu uzyskania dalszych informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego REYATAZ.

Atazanawir z kobicystatem

Dostępne są ograniczone dane na temat rozwoju oporności na atazanawir wzmocniony kobicystatem.

W analizie przypadków nieskuteczności leczenia u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0114 do tygodnia 144, możliwe do oceny dane genotypowe dotyczące parzystych szczepów wirusa wyizolowanych podczas oceny początkowej oraz po stwierdzeniu nieskuteczności leczenia były dostępne we wszystkich 21 przypadkach niepowodzenia wirusologicznego w tej grupie pacjentów (6%, 21/344). Wśród tych 21 pacjentów u 3 wystąpiła związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V. U żadnego z pacjentów nie pojawiła się związana z opornością na tenofowir substytucja K65R lub K70E ani żadna pierwotna substytucja związana z opornością na inhibitory proteazy. W grupie otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg możliwe do oceny dane genotypowe były dostępne dla wszystkich 19 przypadków niepowodzenia wirusologicznego (5%, 19/348). Wśród tych 19 pacjentów u 1 wystąpiła związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V i nie wystąpiły żadne substytucje związane z opornością na tenofowir lub inhibitor proteazy.

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 3 miesięcy do < 12 lat lub o masie ciała poniżej 35 kg

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu EVOTAZ w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała powyżej 35 kg

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru z kobicystatem oceniano w badaniu klinicznym fazy 2/3 GS-US-216-0128, prowadzonym metodą otwartej próby, u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 z supresją wirusologiczną, z oszacowanym początkowym klirensem kreatyniny ≥ 90 ml/min. Czternastu pacjentów otrzymywało atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, podawanymi z podstawowym schematem zawierającym dwa leki z grupy NRTI.

Mediana wieku pacjentów wynosiła 14 lat (zakres: 12 do 17); mediana masy ciała pacjentów wynosiła 52,7 kg (zakres: 46,5 do 63,3); 71% stanowili mężczyźni; 57% stanowili Azjaci; 29% stanowili przedstawiciele rasy białej, a 14% rasy czarnej. U 13/14 pacjentów początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło < 50 kopii/ml, a u 1 pacjenta miano RNA HIV-1 w osoczu = 50 kopii/ml.

U pacjentów leczonych atazanawirem z kobicystatem mediana początkowej liczby komórek CD4+ oraz odsetek CD4+ wynosiły odpowiednio 770 komórek/mm³ (zakres: 486 do 1765) oraz 33% (zakres: 23% do 45%). W 48. tygodniu u 93% (13/14) pacjentów miano RNA HIV-1 utrzymywało się < 50 kopii/ml, a median zmian w stosunku do początkowej liczby komórek CD4+ i odsetka CD4+ wynosiły odpowiednio -60 komórek/mm³ i -0,3%. Trzech spośród 14 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności: u 1 pacjenta wykazano brak oporności na proteazę lub odwrotną transkryptazę, a od 2 pacjentów nie uzyskano danych w związku z niepowodzeniem analizy.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Jedna tabletka produktu EVOTAZ jest biorównoważna jednej kapsułce atazanawiru (300 mg) i jednej tabletce kobicystatu (150 mg) po podaniu pojedynczej dawki doustnej podczas lekkiego posiłku u zdrowych osób (n = 62).

Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne atazanawiru stosowanego w skojarzeniu z kobicystatem lub poszczególnych składników produktu EVOTAZ.

Wchłanianie

W badaniu, w którym pacjentom zakażonym wirusem HIV (n = 22) polecono przyjmowanie atazanawiru w dawce 300 mg z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę podczas posiłku, parametry C_max, AUC_tau i C_tau (średnia ± SD) dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•h/ml i 0,80 ± 0,72 μg/ml. Parametry C_max, AUC_tau i C_tau (średnia ± SD) dla kobicystatu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•h/ml i 0,05 ± 0,07 μg/ml (n = 22).

Wpływ pokarmu

Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas lekkiego posiłku (336 kcal, 5,1 g tłuszczu, 9,3 g białka) powodowało zwiększenie C_max atazanawiru o 42%, zwiększenie AUC atazanawiru

o 28%, zwiększenie C_max kobicystatu o 31% oraz zwiększenie AUC kobicystatu o 24% w porównaniu ze stanem na czczo. Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas posiłku o dużej zawartości tłuszczów (1 038 kcal, 59 g tłuszczu, 37 g białka) powodowało zmniejszenie C_max atazanawiru o 14% bez zmiany AUC atazanawiru i bez zmiany ekspozycji na kobicystat (C_max, AUC) w porównaniu ze stanem na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zwiększało się o około 23% z powodu opóźnienia wchłaniania; mediana czasu T_max zwiększyła się z 2,0 do 3,5 godziny. C_max i wartości AUC po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zmniejszały się odpowiednio o 36% i 25% w porównaniu do lekkiego posiłku, jednakże 24-godzinne stężenie atazanawiru było podobne, gdy EVOTAZ podawany był z posiłkiem lekkim i posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów. W celu zwiększenia biodostępności produkt EVOTAZ należy przyjmować podczas posiłków.

Dystrybucja

Atazanawir

Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiej surowicy w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG), jak i z albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.

Kobicystat

Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2.

Metabolizm

Atazanawir

Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów.

Kobicystat

Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (w większym stopniu) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego ¹⁴C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Małe stężenia metabolitów są obserwowane w moczu i kale i nie przyczyniają się do działania kobicystatu hamującego CYP3A.

Eliminacja

Atazanawir

Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem.

Kobicystat

Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego ¹⁴C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu wynosi około 3-4 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

Atazanawir

Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy z większym niż proporcjonalny do dawki zwiększeniem wartości AUC i C_max w zakresie dawek od 200 mg do 800 mg raz na dobę.

Kobicystat

Ekspozycje na kobicystat były nieliniowe i większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 400 mg, co było zgodne z inhibitorem CYP3A.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Atazanawir

U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru w skojarzeniu z kobicystatem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne atazanawiru były zmniejszone o 30% do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian działania jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kobicystat

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi, co jest zgodne z małym klirensem nerkowym kobicystatu.

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego z kobicystatem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z kobicystatem będą zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Kobicystat

Kobicystat jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie oceniano farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu, w monoterapii lub w skojarzeniu, u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych).

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 3 miesięcy do < 12 lat

Dla dzieci w wieku 3 miesięcy do < 12 lat nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu stosowanych w skojarzeniu.

Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała powyżej 35 kg

U młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, którzy otrzymywali atazanawir wzmocniony kobicystatem (n = 14) w badaniu GS-US-216-0128, ekspozycje na atazanawir i kobicystat (AUC_tau, C_max oraz C_trough) były większe (24% do 180%) niż u dorosłych; jednakże zwiększenia nie były uznane za istotne klinicznie, ponieważ profil bezpieczeństwa był podobny u dorosłych oraz u młodzieży.

Płeć

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na płeć.

Rasa

Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na pochodzenie etniczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu doustnym skojarzenia atazanawiru i kobicystatu u szczurów nie zaobserwowano wyraźnych interakcji toksykologicznych ani też addytywnych bądź synergicznych działań toksycznych. W porównaniu z profilami pojedynczych leków, wszystkie obserwacje można przypisać atazanawirowi lub kobicystatowi.

W badaniu farmakologicznym u królików ex vivo wyizolowane serca poddawano ekspozycji na atazanawir, kobicystat lub skojarzenie atazanawiru i kobicystatu. Każdy z leków zastosowany osobno wykazywał wpływ na kurczliwość lewej komory i powodował wydłużenie odstępu PR w stężeniu co najmniej 35-krotnie przewyższającym stężenia C_max wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi. Po zastosowaniu skojarzenia leków nie wystąpił wyraźny addytywny ani synergiczny wpływ na układ sercowo naczyniowy po zastosowaniu atazanawiru i kobicystatu w stężeniach co najmniej 2-krotnie większych niż stężenia C_max wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi.

Poniższe informacje odzwierciedlają wyniki przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych produktu EVOTAZ.

Atazanawir

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.

W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C_max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD₉₀) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).

W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne.

W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się martwicą pojedynczych komórek i jest uważana za niemająca znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.

Kobicystat

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików. U szczurów zmiany kostnienia kręgosłupa i mostka płodów występowały po dawce powodującej znaczne działanie toksyczne u matek.

Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w średnich stężeniach co najmniej 10-krotnie większych niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.

Długoterminowe badanie rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazało działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale jest ono uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Długoterminowe badanie działania rakotwórczego u myszy nie wykazało rakotwórczości.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

celuloza mikrokrystaliczna (E460(i))

kroskarmeloza sodowa (E468)

karboksymetyloskrobia sodowa

krospowidon (E1202)

kwas stearynowy (E570)

magnezu stearynian (E470b)

hydroksypropyloceluloza (E463)

krzemionka (E551)

Otoczka tabletki

hypromeloza (hydroksypropylometyloceluloza, E464)

tytanu dwutlenek (E171)

talk (E553b)

triacetyna (E1518)

żelaza tlenek czerwony (E172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych i żel krzemionkowy jako środek osuszający.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i pudełka tekturowe zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/15/1025/001-002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13 lipca 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 marca 2020

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.