Abacavir + Lamivudine Accord 600 mg + 300 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Abacavir + Lamivudine Accord, 600 mg + 300 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Żółcień pomarańczowa (E110), lak, 1,86 mg na tabletkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Pomarańczowe, powlekane tabletki, w kształcie podobnym do kapsułki. Wymiary tabletki to: 19,4 mm x 10,4 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord jest wskazany do stosowania w skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem u każdego pacjenta zakażonego wirusem HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego, należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku nosicielstwa allelu HLA-B*5701 (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*5701.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien zlecać lekarz posiadający doświadczenie w prowadzeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Dawkowanie

Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg:

Zalecana dawka produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord to jedna tabletka raz na dobę.

Dzieci o masie ciała poniżej 25 kg:

Produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie należy podawać dzieciom o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona.

Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. W przypadkach, kiedy wskazane jest odstawienie lub modyfikacja dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z charakterystyką danego produktu leczniczego.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie są obecnie dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące osób w wieku powyżej 65 lat. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w tej grupie wiekowej z powodu zmian związanych z wiekiem, np. osłabieniem czynności nerek i zmianą parametrów hematologicznych.

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, ponieważ nie można dokonać niezbędnegodos­tosowania dawki leku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord, o ile nie zostanie uznany za niezbędny. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5–6 punktów w skali Child-Pugh) zaleca się ścisłą obserwację obejmującą, jeżeli to możliwe, kontrolę stężeń abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u dzieci o masie ciała poniżej 25 kg.

Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, nie można jednak sformułować żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W tym punkcie uwzględniono specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące abakawiru i lamiwudyny.

Brak innych środków ostrożności i ostrzeżeń dotyczących produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord.

Mimo iż udowodniono, że skuteczna supresja wirusa dzięki leczeniu przeciwretrowi­rusowemu znacząco redukuje ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy stosować środki ostrożności dotyczące zapobiegania przeniesieniu zakażenia, zgodne z wytycznymi krajowymi.

Puakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8)

Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i/lub wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. W przypadku abakawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, przy czym niektóre z nich były zagrażające życiu oraz w rzadkich przypadkach, prowadziły do zgonu, o ile nie były odpowiednio leczone.

Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest wysokie u pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*5701. Jednakże reakcje nadwrażliwości na abakawir zgłaszano rzadziej u pacjentów niebędących nosicielami tego allelu.

W związku z tym należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:

– Przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze udokumentować status nosicielstwa HLA-B*5701.

– Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Abacavir+Lamivudine Accord u pacjentów z dodatnim statusem HLA-B*5701, ani u pacjentów z ujemnym statusem HLA-B*5701, u których podejrzewano reakcję nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego leczenia z zastosowaniem tej substancji czynnej.

– W razie podejrzenia reakcji nadwrażliwości produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord należy niezwłocznie odstawić, nawet u pacjentów bez allelu HLA-B*5701. Zbyt późne odstawienie produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord po wystąpieniu nadwrażliwości może doprowadzić do reakcji zagrażającej życiu.

– Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Abacavir+Lamivudine Accord w związku z podejrzeniem reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord ani żadnych innych produktów leczniczych zawierających abakawir.

– Ponowne podanie produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może doprowadzić do szybkiego nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót ten jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu niedociśnienie i zgon.

– W celu uniknięcia ponownego przyjęcia abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować o konieczności wyrzucenia pozostałych tabletek produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord.

Reakcje nadwrażliwości na abakawir zostały dobrze scharakteryzowane w badaniach klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (średni czas do ich wystąpienia: 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia.

Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir przebiegają z gorączką i/lub wysypką. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w ramach reakcji nadwrażliwości na abakawir, opisano szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych), w tym objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenia płuc, oskrzeli lub gardła), bądź zapalenia żołądka i jelit.

Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się w miarę kontynuacji leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.

Rzadko,u pacjentów, którzy przerwali stosowanie abakawiru z powodów innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne stosowanie abakawiru u tych pacjentów należy rozpoczynać w placówce, w której dostępna jest natychmiastowa pomoc medyczna.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zapalenie trzustki

Notowano przypadki zapalenia trzustki, jednakże związek przyczynowo-skutkowy z lamiwudyną i abakawirem jest niepewny.

Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego

– Terapia trzema nukleozydami: istnieją doniesienia na temat wysokiej częstości niepowodzeń wirusologicznych oraz powstania oporności na wczesnym etapie, kiedy abakawir i lamiwudynę podawano w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w pojedynczej dawce dobowej.

– Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord może być wyższe niż w przypadku innych opcji terapeutycznych (patrz punkt 5.1).

Choroby wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności tego narządu w trakcie skojarzonego leczenia przeciwretrowi­rusowego i należy ich monitorować zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami. W przypadku dowodów świadczących o nasileniu zaburzeń czynności wątroby u tych pacjentów należy koniecznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, występuje zwiększone zagrożenie ciężkimi i potencjalnie śmiertelnymi reakcjami niepożądanymi ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi stosowanych produktów leczniczych.

Jeśli lamiwudyna stosowana jest jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV oraz wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus – HBV), dodatkowe informacje związane ze stosowaniem lamiwudyny w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B można znaleźć w charakterystykach produktów leczniczych zawierających lamiwudynę, wskazanych w leczeniu HBV.

W razie przerwania stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord, u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HBV, zaleca się okresową kontrolę zarówno wyników badań czynności wątroby oraz markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może doprowadzić do nagłego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz charakterystyki produktów leczniczych zawierających lamiwudynę, wskazanych do stosowania w leczeniu HBV).

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia na temat zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt niezakażonych wirusem HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) oraz zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wnioski w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Wnioski te nie stanowią podstawy do zmiany aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowi­rusowego u kobiet w ciąży, w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na niepowodujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, co może doprowadzić do wystąpienia ciężkich stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Zazwyczaj reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i(lub) ogniskowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszelkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności należy wdrożyć leczenie. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologic­znych (np. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednakże czas do wystąpienia objawów jest zmienny, a zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykos­teroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), o przypadkach martwicy kości donoszono zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium infekcji HIV i (lub) poddanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu przeciwretrowi­rusowemu (CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku bólu i sztywności stawów lub trudności z poruszaniem się.

Zakażenia oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord lub inne leki przeciwwirusowe nie powodują wyleczenia z zakażenia wirusem HIV oraz że nadal mogą u nich wystąpić zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia wirusem HIV. W związku z tym pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną ze strony lekarzy posiadających doświadczenie w zakresie leczenia chorób związanych z zakażeniem HIV.

Zawał mięśnia sercowego

W badaniach obserwacyjnych wykazano związek pomiędzy zawałem mięśnia sercowego i stosowaniem abakawiru. Uczestnikami byli głównie pacjenci wcześniej stosujący leki przeciwretrowi­rusowe. Dane z badań klinicznych wskazały ograniczoną liczbę przypadków zawału mięśnia sercowego i nie pozwalają wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Dane dostępne z kohort obserwacyjnych i badań randomizowanych wykazują pewną niezgodność, w związku z czym na ich podstawie nie można ani potwierdzić, ani wykluczyć istnienia związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy leczeniem abakawirem, a ryzykiem zawału mięśnia sercowego. Jak dotąd nie ma potwierdzonego mechanizmu biologicznego wyjaśniającego potencjalny wzrost ryzyka. Przepisując produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord, należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, które można zmodyfikować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie i hiperlipidemia).

Interakcje z innymi lekami

Produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Nie zaleca się stosowania lamiwudyny w skojarzeniu z kladrybiną (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord zawiera barwnik azowy, żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Abacavir+Lamivudine Accord zawiera abakawir i lamiwudynę. W związku z tym wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych dwóch substancji czynnych są także właściwe dla produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord. Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem i lamiwudyną.

Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotran­sferazy UDP (UDP-glucuronyltran­sferase – UGT) oraz dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmienić ekspozycję na abakawir. Lamiwudyna wydalana jest z moczem. W czynnym wydalaniu lamiwudyny przez nerki z moczem pośredniczą transportery kationów organicznych (organic cation transporters – OCTs); podanie lamiwudyny jednocześnie z inhibitorami OCT może zwiększyć ekspozycję na lamiwudynę.

Abakawir i lamiwudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (np. CYP 3A4, CYP 2C9 lub CYP 2D6) oraz nie hamują ani nie indukują tego układu enzymów. W związku z tym jest małe potencjalne ryzyko interakcji z przeciwretro­wirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy oraz innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450.

Produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4).

Poniższej listy interakcji nie należy uważać za wyczerpującą, jednakże jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków.

Skróty: t = zwiększenie; i = zmniejszenie; ^ = brak znaczącej zmiany; AUC = pole pod krzywą zmian stężenia w czasie; Cmax = maksymalne obserwowane stężenie; CL/F = widoczny klirens po podaniu doustnym

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Generalnie podejmując decyzję o zastosowaniu środków przeciwretrowi­rusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i, w konsekwencji, w profilaktyce wertykalnej transmisji wirusa HIV z matki na noworodka, należy uwzględnić dane zebrane w badaniach prowadzonych na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach dotyczących abakawiru wykazano toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików. Badania na zwierzętach dotyczące lamiwudyny wykazały wzrost obumierania zarodków we wczesnym okresie ciąży u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Substancje czynne produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Wykazano, że u ludzi dochodzi do przenikania abakawiru i lamiwudyny przez łożysko.

U kobiet w ciąży leczonych abakawirem, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze i nie wykazano wpływu na płód/noworodka i występowanie wad wrodzonych. U kobiet w ciąży leczonych lamiwudyną, w tym u ponad 1000 w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000 w drugim i trzecim trymestrze nie wykazano wpływu na płód/noworodka i występowanie wad wrodzonych. Nie są dostępne dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord u kobiet w ciąży, jednakże biorąc pod uwagę powyższe dane prawdopodobieństwo wywoływania wad wrodzonych u ludzi jest niewielkie.

W przypadku pacjentek z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby, które leczone są produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, np. Abacavir+Lamivudine Accord, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy uwzględnić możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.

Zaburzenia czynności mitochondriów

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów w różnym stopniu powodują uszkodzenie mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt niezakażonych wirusem HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Abakawir oraz jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir jest także wydzielany do mleka matki.

Na podstawie danych dotyczących ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu HIV ustalono, że stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia wirusem HIV są bardzo niskie (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo maleją do poziomów niewykrywalnych, kiedy karmione piersią niemowlęta skończą 24. tydzień życia. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci poniżej 3. miesiąca życia.

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły niemowląt piersią, w celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie wpływają na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane, o których donoszono w przypadku produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord, są zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny, podawanych w postaci oddzielnych produktów. W przypadku wielu tych reakcji niepożądanych pozostaje niejasne, czy są one związane z substancjami czynnymi, szeroką gamą innych produktów leczniczych stosowanych w terapii zakażenia wirusem HIV, czy też wynikają one z przebiegu samego procesu chorobowego.

Wiele z reakcji niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. W związku z tym pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka obserwowano u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach należy na stałe odstawić produkty lecznicze zawierające abakawir.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane uznawane za co najmniej prawdopodobnie związane z abakawirem lub lamiwudyną wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Nadwrażliwość na abakawir

Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zidentyfikowano je w badaniach klinicznych lub w trakcie działań w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości wyróżniono pogrubioną czcionką.

Niemalże u wszystkich pacjentów z reakcją nadwrażliwości wystąpi gorączka i (lub) wysypka (zazwyczaj grudkowo-plamista lub pokrzywkowa), jako część zespołu chorobowego, jednakże występowały reakcje przebiegające bez wysypki lub gorączki. Innymi kluczowymi objawami są objawy ze strony układu pokarmowego, oddechowego lub objawy ogólnoustrojowe, np. letarg i złe samopoczucie.

Skóra

Wysypka (zwykle grudkowo-plamista lub pokrzywkowa)

Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej

Układ oddechowy Duszność, kaszel , ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, niewydolność oddechowa

Inne Gorączka, letarg, złe samopoczucie , obrzęk, uogólnione powiększenie węzłów

chłonnych, niedociśnienie, zapalenie spojówek, anafilaksja

Zaburzenia neurologiczne /psychiczne Ból głowy , parestezja

Zaburzenia hematologiczne Limfopenia

Wątroba/trzustka

niewydolność wątroby

Mięśnie i szkielet Ból mięśni , rzadko rozpad tkanki mięśniowej, ból stawów, podwyższone stężenie fosfokinazy kreatynowej

Układ moczowy Podwyższone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu oraz rzadko, prowadzić do zgonu.

Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir prowadzi do szybkiego nawrotu objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót reakcji nadwrażliwości zwykle ma cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu niedociśnienie i zgon. Podobne reakcje występowały także niezbyt często po ponownym rozpoczęciu stosowania abakawiru u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem stosowania abakawiru; bardzo rzadko obserwowano je także u pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie terapii bez wcześniejszych objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których uznano wcześniej za tolerujących abakawir).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonego leczenia przeciwretrowi­rusowego może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na niepowodujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologic­znych (np. choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby) w warunkach rekonstrukcji immunologicznej; jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium infekcji HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowi­rusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 pediatrycznych pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 miesięcy do <17 lat) otrzymywało abakawir i lamiwudynę raz lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obrębie tej grupy, 104 pediatrycznych pacjentów zakażonych HIV-1 o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę. U dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę raz lub dwa razy na dobę nie zaobserwowano innych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania w porównaniu do osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309

Strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych ani podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, poza tymi, które są wymieniane jako objawy niepożądane.

W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować pod kątem oznak toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy zastosować standardowego leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudynę można usunąć za pomocą hemodializy, w leczeniu przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż nie prowadzono badań na ten temat. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć drogą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania dotyczące lamiwudyny wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) są podwyższone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Stosowanie produktu leczniczego Abacavir+Lamivudine Accord nie jest zalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Dzieci i młodzież

Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu w postaci doustnej. Z badań farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaciach zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była zmniejszona i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednakże z badań farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Z wyjątkiem negatywnego wyniku in vivo testu mikrojąderkowego u szczurów nie są dostępne dane dotyczące stosowania terapii skojarzonej abakawirem i lamiwudyną u zwierząt.

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują one replikację DNA komórkowego in vitro na komórkach ssaków, np. test z wykorzystaniem komórek chłoniaka myszy. Wyniki testu mikrojąderkowego w warunkach in vivo u szczurów, u których zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, były negatywne.

W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekraczało stężenia kliniczne o ponad 40–50 razy. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo.

Nie badano działania rakotwórczego abakawiru i lamiwudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym abakawir podawano drogą doustną, wykazały wzrost występowania nowotworów złośliwych i niezłośliwych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic.

Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu najwyższych dawek abakawiru wynoszących 330 mg/kg m.c./doba u myszy i 600 mg/kg m.c./doba u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg m.c. u myszy. Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa, niż występująca podczas terapii u ludzi. Chociaż kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przewyższają ryzyko działania rakotwórczego u ludzi.

Toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej

W badaniach dotyczących toksyczności wykazano, że abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych wskazujących, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto u ludzi nie obserwowano autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie.

Po podawaniu abakawiru przez dwa lata obserwowano lekkie zmiany zwyrodnieniowe w mięśniu sercowym myszy i szczurów. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można oczekiwać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość u zwierząt wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, występowały jednakże sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumarcia zarodka u królików przy względnie niskim, w porównaniu do uzyskiwanego u ludzi, narażeniu ogólnoustrojowym. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy bardzo wysokim narażeniu ogólnoustrojowym.

Abakawir wykazuje toksyczny wpływ na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Wyniki te obejmowały zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian/wad rozwojowych szkieletu, wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu i urodzeń martwych. Ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących teratogennego działania abakawiru.

Badania dotyczące wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir i lamiwudyna nie mają takiego działania u samców ani samic.

6 dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza, mikrokrystaliczna PH 102

Celuloza, mikrokrystaliczna PH 200

Karboksymetylos­krobia sodowa (typ A)

Powidon K 90

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza cP 5

Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171)

Żółcień pomarańczowa (E110) , lak

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

4 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Butelki:

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

30 oraz 90 (3×30) tabletek powlekanych w blistrze.

Blister Aluminium/PVC/PE/PV­DC, w tekturowym pudełku.

30 tabletek powlekanych w butelce.

Butelka z HDPE z wieczkiem z PP, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. 6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7

02–677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23541

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.11.2016

Więcej informacji o leku Abacavir + Lamivudine Accord 600 mg + 300 mg

Sposób podawania Abacavir + Lamivudine Accord 600 mg + 300 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.
Numer GTIN: 05909991302498
Numer pozwolenia: 23541
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.