Diovan OS 3 mg/ml - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Diovan, 3 mg/ml, roztwór doustny

2. skład jakościowy i ilościowy

Ka dy ml roztworu zawiera 3 mg walsartanu (Valsartanum ).

Substancje pomocnicze:

Ka dy ml roztworu zawiera 0,3 g sacharozy, 1,22 mg parahydroksybez­noesanu metylu (E218), 5 mg poloksameru (188), 0,99 mg glikolu propylenowego (E1520) i 3,72 sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Przejrzysty roztwór, bezbarwny do blado ółtego.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Leczenie nadci nienia t tniczego u dzieci i młodzie y w wieku od 1 do poni ej 18 lat.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

W przypadku dzieci i młodzieży, które nie mogą połykać tabletek, zaleca się stosowanie roztworu doustnego Diovan. Ekspozycja ustrojowa i maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7– i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek.

Dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 6 lat

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg mc. raz na dobę. W poniższej tabeli przedstawiono objętość produktu leczniczego Diovan w postaci roztworu doustnego odpowiadającą niektórym dawkom.

W niektórych przypadkach, je li konieczne jest szybsze zmniejszenie ci nienia t tniczego, mo na rozwa y wy sz dawk pocz tkow (2 mg/kg mc.). Dawk nale y dostosowa w zale no ci od uzyskanego działania przeciwnadci nieniowego oraz tolerancji produktu. Maksymalna dawka wynosi 4 mg/kg mc. raz na dob. Dawek powy ej 4 mg/kg mc. nie badano u dzieci w wieku od 1 roku do poni ej 6 lat.

Gdy dziecko uko czy 6 lat, zaleca si rozpocz cie dawkowania w sposób zalecany u dzieci i młodzie y w wieku od 6 do 17 lat. Jednak u niektórych dzieci mo na stosowa wy sze dawki walsartanu ni najwy sza dawka zalecana u dzieci i młodzie y w wieku od 6 do 17 lat. Je eli taka dawka jest dobrze tolerowana, mo na j stosowa w dalszym ci gu, przy jednoczesnym cisłym monitorowaniu ci nienia t tniczego i tolerancji leczenia.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do poniżej 18 lat

Dawka pocz tkowa produktu leczniczego Diovan w postaci roztworu doustnego wynosi 20 mg (co odpowiada 7 ml roztworu) raz na dob u dzieci i młodzie y o masie ciała mniejszej ni 35 kg oraz 40 mg (co odpowiada 13 ml roztworu) raz na dob u dzieci i młodzie y o masie ciała 35 kg i wi kszej. Dawk produktu leczniczego nale y dostosowa w zale no ci od działania przeciwnadci nieniowego, maksymalna dawka nie mo e by wi ksza ni 40 mg walsartanu raz na dob (co odpowiada 13 ml roztworu) u dzieci i młodzie y o masie ciała mniejszej ni 35 kg oraz 80 mg walsartanu (co odpowiada 27 ml roztworu) u dzieci i młodzie y o masie ciała 35 kg i wi kszej. W przypadku dzieci, które rozpoczęły już przyjmowanie walsartanu przed ukończeniem szóstego roku życia, należy zapoznać się z dawkowaniem zalecanym u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 6 lat.

Zmiana leczenia produktem leczniczym Diovan w postaci tabletek na leczenie produktem leczniczym Diovan w postaci roztworu doustnego

Nie zaleca si zmiany leczenia produktem leczniczym Diovan w postaci tabletek na leczenie produktem leczniczym Diovan w postaci roztworu doustnego, o ile nie wymaga tego stan kliniczny pacjenta.

W przypadku, gdy zmiana leczenia produktem leczniczym Diovan w postaci tabletek na leczenie produktem leczniczym Diovan w postaci roztworu doustnego jest konieczna ze wzgl dów klinicznych, nale y dostosowa dawk walsartanu zgodnie z opisem podanym w tabeli poni ej. Nale y uwa nie kontrolowa ci nienie t tnicze. Dawka powinna zosta ustalona na podstawie uzyskanego zmniejszenia ci nienia t tniczego oraz tolerancji leku.

W przypadku, gdy zmiana leczenia produktem leczniczym Diovan w postaci roztworu doustnego na leczenie produktem leczniczym Diovan w postaci tabletek jest konieczna ze wzgl du na stan kliniczny, pocz tkowo nale y podawa tak sam dawk w miligramach. Nast pnie, nale y cz sto kontrolowa ci nienie t tnicze, ze wzgl du na mo liwo przyj cia za małej dawki. Dawka powinna zosta ustalona na podstawie uzyskanego zmniejszenia ci nienia t tniczego oraz tolerancji leku.

Produktu leczniczego Diovan w postaci tabletek nie nale y stosowa u dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat oraz pacjentów maj cych trudno ci z połykaniem tabletek.

Dzieci w wieku poniżej 1 roku

Dost pne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie okre lono jednak bezpiecze stwa stosowania ani skuteczno ci produktu leczniczego Diovan u dzieci w wieku poni ej 1 roku.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzie y z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca si stosowania walsartanu. Nie ma konieczno ci dostosowania dawki u dzieci i młodzie y z klirensem kreatyniny wi kszym ni 30 ml/min. Nale y ci le kontrolowa czynno nerek oraz st enie potasu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Diovan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ci kimi zaburzeniami czynno ci w troby, ółciow marsko ci w troby oraz u pacjentów z cholestaz (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Do wiadczenie kliniczne dotycz ce podawania produktu leczniczego Diovan dzieciom i młodzie y z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynno ci w troby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie mo e by wi ksza ni 80 mg.

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci

Produkt leczniczy Diovan nie jest zalecany w leczeniu niewydolno ci serca lub wie ego zawału mi nia sercowego u dzieci i młodzie y w wieku poni ej 18 lat ze wzgl du na brak danych dotycz cych bezpiecze stwa stosowania i skuteczno ci.

Sposób podania

Diovan mo e by przyjmowany niezale nie od posiłków.

4.3 przeciwwskazania

– Nadwra liwo na substancj czynn lub na któr kolwiek substancj pomocnicz ; (patrz punkt 6.1).

– Ci kie zaburzenia czynno ci w troby, marsko ółciowa w troby i cholestaza.

– Drugi i trzeci trymestr ci y (patrz punkty 4.4 i 4.6).

– Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diovan z produktami zawieraj cymi aliskiren u pacjentów z cukrzyc lub zaburzeniem czynno ci nerek (współczynnik filtracji kł buszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrze enia i rodki ostro no ci dotycz ce stosowania

Hiperkaliemia

Produkt leczniczy nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczop dnych oszcz dzaj cych potas, zamienników soli kuchennej zawieraj cych potas lub innych leków, które mog powodowa zwi kszenie st enia potasu (heparyna itp.). Nale y zapewni odpowiedni kontrol st enia potasu.

Zaburzenia czynności nerek

Poniewa jak dot d brak do wiadcze odno nie bezpiecze stwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego nale y zachowa ostro no stosuj c walsartan w tej grupie. Nie ma konieczno ci dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Diovan nale y stosowa ostro nie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynno ci w troby przebiegaj cymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na pocz tku leczenia produktem leczniczym Diovan u pacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania du ych dawek leków ----------j-----1– ---------------- ' 1-·--------- -------J-----------1----n------t _ produktem leczniczym Diovan nale y wyrówna niedobór sodu i (lub) obj to krwi kr cej, np. zmniejszaj c dawk leku moczop dnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

W przypadku pacjentów z obustronnym zw eniem t tnicy nerkowej lub zw eniem t tnicy jedynej czynnej nerki bezpiecze stwo stosowania produktu leczniczego Diovan nie zostało ustalone.

Krótkotrwałe podawanie produktu leczniczego Diovan 12 pacjentom z wtórnym nadci nieniem nerkowo-naczyniowym spowodowanym jednostronnym zw eniem t tnicy nerkowej nie wywołało istotnych zmian hemodynamicznych w nerkach ani nie wpłyn ło na st enie kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego (BUN) we krwi. Jednak e, w zwi zku z tym, e inne leki działaj ce na układ renina-angiotensyna mog powodowa zwi kszenie st enia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, u pacjentów z jednostronnym zw eniem t tnicy nerkowej leczonych walsartanem zaleca si , jako rodek ostro no ci, regularne kontrole czynno ci nerek.

Przeszczep nerek

Dotychczas brak jest do wiadcze w zakresie bezpiecze stwa stosowania produktu leczniczego Diovan u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono ner­k.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu leczniczego Diovan nie nale y stosowa u pacjentów z pierwotnym hiperaldostero­nizmem z uwagi na zahamowanie aktywno ci układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzaj cych naczynia, wskazana jest szczególna ostro no u pacjentów, u których wyst puje zw enie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej lub kardiomiopatia przerostowa ze zw eniem drogi odpływu z lewej komory (HOCM).

Cukrzyca

Produkt leczniczy Diovan w postaci roztworu doustnego zawiera 0,3 g sacharozy na mililitr. Nale y wzi to pod uwag u pacjentów z cukrzyc.

Dziedziczna nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami zwi zanymi z nietolerancj fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosowa produktu leczniczego Diovan w postaci roztworu doustnego, poniewa zawiera on sacharoz.

Parahydroksyben­zoesan metylu

Produkt leczniczy Diovan w postaci roztworu doustnego zawiera parahydroksyben­zoesan metylu, który mo e powodowa reakcje alergiczne (mo liwe s reakcje opó nione).

Poloxamer

Produkt leczniczy Diovan w postaci roztworu doustnego zawiera poloksamer (188), który mo e powodowa lu ne stolce.

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera 3,72 mg sodu na ml, co odpowiada 0,19% maksymalnej dziennej poda y 2 g sodu dla osoby dorosłej, zalecanej przez wiatow Organizacj Zdrowia

Ciąża

W trakcie ci y nie nale y rozpoczyna leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA). Je li dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planuj cych ci nale y zastosowa alternatywne leczenie przeciwnadci nieniowe o ustalonym profilu bezpiecze stwa stosowania w trakcie ci y. W przypadku stwierdzenia ci y leczenie AIIRA nale y natychmiast przerwa i, je li -*■----i. _ r ----------'.u------x-------- 1------- – /- — ------1-X– /1

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

Obrz k naczynioruchowy, w tym obrz k krtani i gło ni, powoduj cy zw enie dróg oddechowych i (lub) obrz k twarzy, warg, gardła i (lub) j zyka zaobserwowano u pacjentów leczonych walsartanem; u niektórych z tych pacjentów ju wcze niej wyst pował obrz k naczynioruchowy po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Nale y natychmiast przerwa leczenie produktem leczniczym Diovan u pacjentów, u których wyst pił obrz k naczynioruchowy oraz nie nale y ponownie podawa produktu leczniczego Diovan u tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Inne uwarunkowania zależne od czynności układu renina-angiotensyna

U pacjentów, u których czynno nerek mo e zale e od aktywno ci układu renina-angiotensyna (np. pacjenci z ci k zastoinow niewydolno ci serca), leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny zwi zane było z oliguri i (lub) post puj c azotemi oraz, w rzadkich przypadkach, z ostr niewydolno ci nerek i (lub) zgonem. Poniewa walsartan jest antagonist receptora angiotensyny II, nie mo na wykluczy , e stosowanie produktu leczniczego Diovan mo e by zwi zane z zaburzeniami czynno ci nerek.

Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istniej dowody, i jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwi ksza ryzyko niedoci nienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynno ci nerek (w tym ostrej niewydolno ci nerek). W zwi zku z tym nie zaleca si podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Je li zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno by prowadzone wył cznie pod nadzorem specjalisty, a parametry yciowe pacjenta, takie jak: czynno nerek, st enie elektrolitów oraz ci nienie krwi powinny by ci le monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.

Dzieci i młodzież

Zmiana postaci farmaceutycznej

Produkt leczniczy Diovan w postaci roztworu doustnego nie jest biorównowa ny do tabletek, w zwi zku z tym, nie powinno si zmienia leczenia o ile nie jest to konieczne ze wzgl dów klinicznych. Zalecenia odno nie dawkowania, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzie y z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca si stosowania walsartanu. Nie ma konieczno ci dostosowania dawki u dzieci i młodzie y z klirensem kreatyniny wi kszym ni 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nale y ci le kontrolowa czynno nerek oraz st enie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy walsartan jest stosowany podczas wyst powania innych zaburze (gor czka, odwodnienie), które mog wpływa na czynno nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Diovan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzie y z ci kimi zaburzeniami czynno ci w troby, ółciow marsko ci w troby oraz u pacjentów z cholestaz (patrz punkty 4.3 i 5.2). Do wiadczenie kliniczne z podawaniem produktu leczniczego Diovan dzieciom i młodzie y z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynno ci w troby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie mo e by wi ksza ni 80 mg.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji podwójna blokada układu renina-angiotensyna (raa) lekami z grupy arb, inhibitorami ace lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, e podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedoci śnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynno ci nerek (w tym ostra niewydolno nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksyczności podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym z produktem leczniczym Diovan. Je li takie leczenie skojarzone oka e si konieczne, nale y monitorować stężenie litu w surowicy krwi. W przypadku przyjmowania także leków moczopędnych, ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu może się prawdopodobnie zwiększyć.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na stężenie potasu jednocześnie z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektyw­ne NLPZ

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ może nastąpić osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do podwyższonego ryzyka pogorszenia się czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Białka transportujące

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1/OATP1B3 i transportera wyrzutu w trobowego MRP2. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na walsartan. Należy zachować właściwą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnej terapii tymi lekami.

Inne

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z walsartanem i żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

Dzieci i młodzież

W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynności nerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancji hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy. Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodno , ci i laktacj

Ciąża

Nie zaleca się stosowania leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazane w trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakcie pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego ze stosowaniem AIIRA, niemniej takie ryzyko może istnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest nieodzowne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśni­eniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że przyjmowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie fetotoksyczne (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczne u noworodków (niewydolność nerek, hipotonia, hiperkaliemia) – patrz również punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpiecze stwie”.

W razie ekspozycji na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki płodu.

Niemowlęta, których matki stosowały AIIRA, należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku hipotonii (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Z uwagi na brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią, nie zaleca się produktu leczniczego Diovan i zaleca się zastosowanie leków o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej do stosowania u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu należy wziąć pod uwagę możliwość występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadci nieniem t tniczym ogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem była porównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jego właściwościom farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działań niepożądanych nie była związana z dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazano również związku z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacj układów i narz dów.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstsze działania wymieniono w pierwszej kolejności) w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nie dla wszystkich działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i w badaniach laboratoryjnych jest możliwe ustalenie częstości ich występowania, dlatego wymienione s z okre leniem cz sto ci jako „nieznana”.

Nadciśnienie tętnicze

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśni­eniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (dla których wydłużono czas trwania badania lub przeprowadzono badanie przedłużone) i w jednym badaniu otwartym. W badaniach tych uczestniczyło 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez, z czego 560 pacjentów otrzymywało walsartan. Za wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bóle brzucha, nudności, wymioty) oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasilenia działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat, a wcze niej zgłaszanym profilem bezpiecze stwa u pacjentów dorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat wykazała, że trwające do jednego roku leczenie produktem leczniczym Diovan nie miało całościowego, istotnego klinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

Przeprowadzono zbiorczą analizę z udziałem 560 pacjentów pediatrycznych (w wieku 6–17 lat) z nadci nieniem otrzymuj cych walsartan w monoterapii [n=483] lub leczenie skojarzone lekami przeciwnadciśni­eniowymi obejmującymi walsartan [n=77]. U 85 spośród 560 pacjentów (15,2%) występowała przewlekła choroba nerek (PChN) (początkowa wartość GFR <90 ml/min/1,73m2 pc.). Łącznie 45 (8,0%) pacjentów przerwało udział w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych. Działania niepożądane wystąpiły ogółem u 111 (19,8%) pacjentów, a najczęstszymi z nich był ból głowy (5,4%), zawroty głowy (2,3%) i hiperkaliemia (2,3%). U pacjentów z PChN najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperkaliemia (12,9%), ból głowy (7,1%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (5,9%) i hipotensja (4,7%). U pacjentów bez PChN najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (5,1%) i zawroty głowy (2,7%). Działania niepożądane obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących walsartan w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśni­eniowymi niż u pacjentów otrzymujących sam walsartan.

Przeciwnadciśni­eniowe działanie walsartanu u dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat oceniano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (po każdym z nich prowadzono badanie przedłużające). W pierwszym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat stwierdzono dwa zgony oraz pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zdarzenia te wystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi. Nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem produktu leczniczego Diovan. W pozostałych dwóch badaniach, w których randomizacji poddano 202 dzieci w wieku od 1 roku do <6 lat, nie odnotowano znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych ani zgonów podczas leczenia walsartanem.

W łącznej analizie dwóch kolejnych badań z udziałem 202 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do <6 lat) wszyscy pacjenci otrzymywali walsartan w monoterapii w okresach leczenia metodą podwójnie ślepej próby (z wyłączeniem okresu odstawienia placebo). Spośród nich 186 dzieci brało następnie udział w badaniu przedłużającym lub okresie leczenia prowadzonym metodą próby otwartej. U 33 (16,3%) z 202 pacjentów stwierdzono PChN (wyjściowy eGFR <90 ml/min).

W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby dwóch (1%) pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego. Z kolei w okresie leczenia prowadzonego metodą próby otwartej lub w trakcie badania przedłużającego czterech (2,1%) pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego. W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby u 13 (7,0%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno niepożądane działanie leku. Do najczęściej występujących niepożądanych działań leku należały wymioty n=3 (1,6%) i biegunka n=2 (1,1%). W grupie pacjentów z PChN stwierdzono jedno działanie niepożądane leku (biegunka).

W okresie leczenia metodą próby otwartej u 5,4% (10/186) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno niepożądane działanie leku. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym leku był spadek apetytu, który zgłaszało dwoje (1,1%) pacjentów. W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby i próby otwartej stwierdzono hiperkaliemię u jednego pacjenta w każdym z nich. Nie stwierdzono niedoci śnienia ani zawrotów głowy w okresie leczenia prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby i próby otwartej.

Hiperkaliemię częściej obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do <18 lat z współistniej c przewlekł chorob nerek (PChN). Ryzyko wyst pienia hiperkaliemii mo e by wyższe u dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat w porównaniu z dziećmi w wieku od 6 do <18 lat.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów w stanie po zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilu bezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związane z pierwotn chorob pacjenta. Działania niepo dane, które wyst piły u dorosłych pacjentów w stanie po zawale mi nia sercowego i (lub) z niewydolno ci serca, s wymienione poni ej:

Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (wyłącznie u dorosłych pacjentów)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działa niepo danych. Umo liwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzy ci do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby nale ce do fachowego personelu medycznego powinny zgłasza wszelkie podejrzewane działania niepo dane za po rednictwem Departamentu Monitorowania Niepo danych Działa Produktów Leczniczych Urz du Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

Działania niepo dane mo na zgłasza równie podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie produktu leczniczego Diovan mo e spowodowa znaczne niedoci nienie t tnicze, co mo e doprowadzi do obni onego poziomu wiadomo ci, zapa ci kr eniowej i (lub) wstrz su.

Leczenie

Post powanie po przedawkowaniu zale y od czasu przyj cia produktu leczniczego i rodzaju oraz ci ko ci objawów; najistotniejsze jest ustabilizowanie kr enia.

W przypadku wyst pienia niedoci nienia t tniczego pacjenta nale y uło y w pozycji na plecach i skorygowa obj to krwi kr cej.

Zastosowanie hemodializy w celu usuni cia walsartanu z kr enia jest mało skuteczne.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 wła ciwo ci farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Antagoni ci receptora angiotensyny II (standard), kod ATC: C09CA03

Walsartan po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i specyficznym antagonist receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwi kszone st enie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan mo e stymulowa odblokowany receptor AT2, który wydaje si działa antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet cz ciowej aktywno ci agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma du o wi ksze (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 ni do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wi zał si lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, e s istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywno ci konwertazy angiotensyny (ACE, znanej równie jako kininaza II), która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobie stwo wyst pienia kaszlu przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, cz sto wyst powania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem ni u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymuj cych walsartan i 19,0% przyjmuj cych tiazydowe leki moczop dne skar yło si na wyst powanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).

Stosowanie u dorosłych

Podawanie produktu leczniczego Diovan pacjentom z nadci nieniem t tniczym powoduje zmniejszenie ci nienia t tniczego krwi bez wpływu na cz sto t tna.

U wi kszo ci pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, pocz tek działania przeciwnadci nieniowego wyst puje w ci gu 2 godzin, a maksymalne obni enie ci nienia t tniczego jest osi gane w ci gu 4–6 godzin. Działanie przeciwnadci nieniowe utrzymuje si przez 24 godziny od przyj cia dawki. Podczas wielokrotnego podawania działanie przeciwnadci nieniowe jest wyra nie zauwa alne w ci gu 2 tygodni, a maksymalny efekt osi gany jest w ci gu 4 tygodni i utrzymuje si w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochloro­tiazydem znacz co zwi ksza działanie przeciwnadci nieniowe produktu leczniczego.

Nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Diovan nie było zwi zane z wyst powaniem tzw. nadci nienia z odbicia ani innymi zdarzeniami niepo danymi o znaczeniu klinicznym.

U pacjentów z nadci nieniem t tniczym i cukrzyc typu 2 oraz mikroalbuminuri wykazano, e walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan ) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80–160 mg/dob ) w porównaniu z amlodypin (5–10 mg/dob ) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 iig/nun; amlodypina: 55,4 iig/nun), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynno ci nerek (st enie kreatyniny we krwi <120 i mol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło si (p<0,001) o 42% (-24,2 iig/nun; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (-1,7 iig/nun; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypin pomimo podobnych wska ników zmniejszenia ci nienia t tniczego w obu grupach.

W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria ) dokonano dalszej oceny skuteczno ci walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadci nieniem t tniczym (ci nienie t tnicze =150/88 mmHg) z cukrzyc typu 2, albuminuri ( rednia = 102 i g/min; 20–700 i g/min) i zachowan czynno ci nerek ( rednie st enie kreatyniny w surowicy = 80 i mol/l). Przeprowadzono randomizacj pacjentów do grup przyjmuj cych walsartan w 3 dawkach (160, 320 i 640 mg/dob ). Leczenie prowadzono przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadci nieniem t tniczym i cukrzyc typu 2. Po 30 tygodniach nast piło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do poziomu pocz tkowego w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufno ci: 22% do 47%) i o 44% w grupie leczonej walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufno ci: 31% do 54%). Stwierdzono, e dawka 160–320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadci nieniem t tniczym i cukrzyc typu 2.

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa du e randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczy mózgowych w wywiadzie lub cukrzyc typu 2 z towarzysz cymi, udowodnionymi uszkodzeniami narz dów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzyc typu 2 oraz z nefropati cukrzycow.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowo ci oraz miertelno ci sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwi kszone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedoci nienia, w porównaniu z monoterapi. Ze wzgl du na podobie stwa w zakresie wła ciwo ci farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki równie maj znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.

Dlatego te u pacjentów z nefropati cukrzycow nie nale y jednocze nie stosowa inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB (patrz punkt 4.4).

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzy ci z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzyc typu 2 i przewlekł chorob nerek oraz/lub z chorob układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcze nie przerwane z powodu zwi kszonego ryzyka działa niepo danych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu wyst powały cz ciej w grupie otrzymuj cej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie otrzymuj cej aliskiren odnotowano równie cz stsze wyst powanie zdarze niepo danych, w tym ci kich zdarze niepo danych (hiperkaliemia, niedoci nienie i niewydolno nerek) wzgl dem grupy placebo.

Nadciśnienie tętnicze (dzieci i młodzież)

Działanie przeciwnadci nieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójnie za lepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej ni 18 lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najcz stszych chorób współistniej cych o potencjalnym wpływie na wyst powanie nadci nienia t tniczego u uczestników badania nale ały zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyło.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku od 6 lat

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadci nieniem t tniczym, w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80 mg na dob (dawki małe, rednie i du e), a pacjenci o masie ciała 35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 20, 80 lub 160 mg na dob (dawki małe, rednie i du e). Pod koniec 2-tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ci nienia t tniczego w sposób zale ny od dawki. Podsumowuj c, trzy wielko ci dawek walsartanu (małe, rednie i du e) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ci nienia tetniczego wzgl dem warto ci wyj ciowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponownie zrandomizowano do grupy kontynuuj cej leczenie t sam dawk walsartanu lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuuj cych leczenie rednimi lub du ymi dawkami walsartanu, najni sze warto ci skurczowego ci nienia t tniczego krwi były o 4 i 7 mmHg mniejsze od warto ci uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu najni sze skurczowe ci nienie t tnicze było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Podsumowuj c, walsartan konsekwentnie wywierał zale ne od dawki działanie przeciwnadci nieniowe we wszystkich podgrupach zró nicowanych demograficznie.

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadci nieniem t tniczym, w wieku od 6 do mniej ni 18 lat, osoby spełniaj ce kryteria wł czenia zrandomizowano do grupy otrzymuj cej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomi dzy

18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od 35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała 80 kg podawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowego ci nienia t tniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (warto p <0,0001 w badaniu równowa no ci). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ci nienia t tniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym, z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych z nadci nieniem w wieku od 6 do 17 lat, pacjenci spełniaj cy kryteria kwalifikacji (skurczowe ci nienie krwi 95-ego percentyla odpowiedniego dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesi cy w celu oceny bezpiecze stwa i tolerancji. Spo ród 150 pacjentów uczestnicz cych w tym badaniu, 41 otrzymywało jednocze nie lek przeciwnadci nieniowy. Wielko dawek pocz tkowych i dawek podtrzymujących ustalano według kategorii masy ciała. Pacjenci ważący od >18 do < 35 kg, od >35 do < 80 kg i od 80 do < 160 kg otrzymywali 40 mg, 80 mg i 160 mg, a po jednym tygodniu dawki zostały zwi kszone odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg. U połowy wł czonych pacjentów (50,0%, n=75) wyst powała PChN, przy czym u 29,3% (44) pacjentów wyst powała PChN w stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2 pc.) lub stadium 3 (GFR 30–59 ml/min/1.73m2 pc.). Średnie zmniejszenie skurczowego ci nienia krwi wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (warto pocz tkowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z PChN (warto pocz tkowa 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez PChN (warto pocz tkowa 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali ogóln kontrol ci nienia krwi (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ci nienie krwi <95-ego percentyla) był nieznacznie wi kszy w grupie pacjentów z PChN (79,5%) w porównaniu z grup bez PChN (72,2%).

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do bada nie wł czono dzieci w wieku poni ej 1 roku.

W pierwszym badaniu z udziałem 90 pacjentów nie wykazano odpowiedzi na podan dawk leku, ale w drugim z udziałem 75 pacjentów wy sze dawki walsartanu prowadziły do wi kszego obni enia ci nienia t tniczego.

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metod podwójnie lepej próby w celu oceny odpowiedzi na dawk walsartanu u 126 dzieci z nadci nieniem t tniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z PChN lub bez PChN, które losowo przydzielono do grupy otrzymuj cej 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. badanego leku. W punkcie ko cowym spadek redniego skurczowego ci nienia krwi/ redniego rozkurczowego ci nienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0­,0001). Również w podgrupie z PChN zaobserwowano spadek redniego skurczowego ci nienia krwi/ redniego rozkurczowego ci nienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. (odpowiednio 9,2/6,5 mmHg i 1,2/+1,3 mmHg).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowi zek przedstawienia wyników bada z produktem leczniczym Diovan we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolno ci serca oraz z niewydolno ci serca po wie o przebytym zawale mi nia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotycz ca stosowania leku u pacjentów pediatrycznych.

5.2 Wła ciwo ci farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne st enie walsartanu w osoczu wyst puje po 2 4 godzinach w przypadku tabletek oraz po 1–2 godzinach w przypadku roztworu. rednia bezwzgl dna biodost pno leku wynosi 23% i 39% odpowiednio po podaniu tabletek i roztworu.Ek­spozycja ustrojowa i maksymalne st enie walsartanu w osoczu s około 1,7– i 2,2-krotnie wy sze w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek.

W przypadku podania walsartanu z pokarmem pole pod krzyw (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około 40%, a maksymalne st enie w osoczu (Cmax) o około 50%, chocia od około 8. godziny po podaniu dawki st enia walsartanu w osoczu s podobne w grupie przyjmuj cej lek z posiłkiem i w grupie przyjmuj cej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie nast puje jednak klinicznie znamienne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan mo na podawa niezale nie od posiłków.

Dystrybucja:

Obj to dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu do ylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w du ym stopniu wi e się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Biotransformacja:

Walsartan nie ulega biotransformacji w wi kszym stopniu, poniewa jedynie około 20% dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych st eniach (poni ej 10% pola pod krzyw (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny.

Eliminacja:

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t/2a<1 h i t^ß około 9 h). Walsartan jest wydalany przede wszystkim z ółci w kale (około 83% dawki) i przez nerki w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu do ylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji mi dzy czynno ci nerek i ogólnoustrojow ekspozycj na walsartan. Nie ma zatem konieczno ci modyfikacji dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynno ci nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brak jest do wiadcze dotycz cych bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów dializowanych, dlatego walsartan nale y stosowa ostro nie w tych grupach pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Walsartan w du ym stopniu wi e si z białkami osocza, dlatego zastosowanie dializy w celu usuni cia walsartanu z kr enia jest mało skuteczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z ółci , zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartan nie ulega biotransformacji w istotnym stopniu. U pacjentów z niewydolno ci w troby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednak e nie zaobserwowano korelacji mi dzy st eniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynno ci w troby. Nie przeprowadzono bada produktu leczniczego Diovan w ród pacjentów z ci kimi zaburzeniami czynno ci w troby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadci nieniem t tniczym (w wieku od 1 do 16 lat), otrzymuj cych pojedyncz dawk zawiesiny walsartanu ( rednio 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymuj cych produkt leczniczy w tej samej postaci (patrz informacje na temat wchłaniania, które przedstawiono w punkcie 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzie y z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca si stosowania walsartanu. Nie ma konieczno ci dostosowania dawki u dzieci i młodzie y z klirensem kreatyniny >30 ml/min. Nale y ci le kontrolowa czynno nerek oraz st enie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpiecze stwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych bada farmakologicznych dotycz cych bezpiecze stwa stosowania, farmakologii, toksyczno ci po podaniu wielokrotnym, genotoksyczno ci i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniaj wyst powania szczególnego zagro enia dla człowieka.

U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dob ) w trakcie ostatnich dni ci y i laktacji prowadziły do mniejszego wska nika prze ywalno ci, mniejszego przyrostu masy ciała i opó nienia rozwoju (oddzielnie mał owiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dob ) s około 18-krotnie wi ksze od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyra onej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyj to doustn dawk 320 mg/dob i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpiecze stwa du e dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwi kszone st enie mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofili u samców). Dawki stosowane u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dob ) s około 6-krotnie i 18-krotnie wi ksze od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyra onej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyj to doustn dawk 320 mg/dob i pacjenta o masie ciała 60 kg).

U małp szerokonosych po zastosowaniu podobnych dawek zmiany były zbli one, cho ci sze, szczególnie ze strony nerek, gdzie zmiany rozwin ły si w nefropati , obejmuj c równie ----1 _1-----------------ti__ t 1-----x_

W przypadku obu gatunków zaobserwowano równie przerost komórek aparatu przykł buszkowego. Stwierdzono, e wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który powoduje długo utrzymuj ce si niedoci nienie t tnicze, szczególnie u małp szerokonosych. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje si , e przerost komórek aparatu przykł buszkowego raczej nie wyst puje.

Dzieci i młodzież

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dob (stanowi cej około 35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynosz cej 4 mg/kg mc./dob , obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wy ej wymienione działania stanowi przewidywane nasilenie działa farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II; działania te obserwuje si w wyniku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach ycia. Okres ten pokrywa si z 36 tygodniem ci y u ludzi, a niekiedy mo e wydłu y si do 44 tygodni od pocz cia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie mo na wykluczy wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4–6 tygodni po urodzeniu). Czynno ciowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodz cym w pierwszym roku ycia człowieka. Z tego wzgl du nie mo na wykluczy , e dane te maj znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane przedkliniczne nie budz zastrze e co do bezpiecze stwa stosowania leku u dzieci starszych ni 1 rok.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Parahydroksyben­zoesan metylu (E218)

Sorbinian potasu

Poloksamer (188)

Cytrynowy kwas, bezwodny

Cytrynian sodu

Aromat jagodowy (538926 C)

Glikol propylenowy (E1520)

Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Kwas chlorowodorowy (do dostosowania pH)

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodno ci farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres wa no ci

18 miesi cy

6.4 Specjalne rodki ostro no ci przy przechowywaniu

Nie przechowywa w temperaturze powy ej 30°C.

Po otwarciu, butelk mo na przechowywa przez okres do 3 miesi cy w temperaturze poni ej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawarto opakowania

Butelka o pojemno ci 180 ml ze szkła bursztynowego typu III, z biał nakr tk z polipropylenu, chroni c przed dost pem dzieci, składaj c si z polietylenowego kr ka uszczelniaj cego i ółtego do podawania produktu leczniczego składaj cy si z jednej polipropylenowej strzykawki dawkuj cej o pojemno ci 5 ml, jednego ł cznika i jednego polipropylenowego pojemnika dozuj cego

o pojemno ci 30 ml.

Wielko opakowania: 1 butelka zawieraj ca 160 ml roztworu doustnego.

6.6 Specjalne rodki ostro no ci dotycz ce usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady nale y usun w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Novartis Poland Sp. z o.o.

ul. Marynarska 15

02–674 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17043

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotudata wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 czerwca 2010

Data ostatniego przedłu enia pozwolenia: 11 lutego 2016

Więcej informacji o leku Diovan OS 3 mg/ml

Sposób podawania Diovan OS 3 mg/ml: roztwór doustny
Opakowanie: 1 butelka 160 ml
Numer GTIN: 05909990792108
Numer pozwolenia: 17043
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Novartis Poland Sp. z o.o.