Dimetrio 2 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Dimetrio, 2 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 54,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Każda tabletka zawiera 0,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 6,1 mm oraz grubości około 2,7 mm, z wytłoczoną cyfrą „2” po jednej stronie.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Leczenie endometriozy.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania:

Podanie doustne.

Dawkowanie:

Stosowana dawka produktu leczniczego Dimetrio to jedna tabletka na dobę, bez okresów przerw w przyjmowaniu tabletek. Tabletkę najlepiej przyjmować codziennie o stałej porze, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Tabletki należy zażywać ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednego opakowania następne należy rozpocząć od razu, nie stosując przerw w przyjmowaniu tabletek.

Brak doświadczenia stosowania produktu leczniczego Dimetrio u pacjentek z endometriozą, przez okres dłuższy niż 15 miesięcy.

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu menstruacyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Dimetrio należy przerwać każdą hormonalną antykoncepcję niezależnie od jej rodzaju. Jeżeli stosowanie antykoncepcji jest wymagane należy zastosować metodę niehormonalną (np. metoda mechaniczną).

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek:

Skuteczność produktu leczniczego Dimetrio może być zmniejszona w przypadku pominięcia zażycia tabletek oraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli wystąpią one w ciągu 3–4 godzin po zażyciu tabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobieta powinna jak najszybciej zażyć tylko jedną tabletkę, a następnie powinna kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego w ciągu następnych dni o zwykłej porze. Tabletka niewchłonięta z powodu występowania wymiotów lub biegunki również powinna być zastąpiona przez przyjęcie kolejnej, tylko jednej tabletki z blistra.

Dodatkowe informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów

Dzieci :

Produkt leczniczy Dimetrio nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed pierwszą miesiączką.

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Dimetrio badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 – <18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku :

Nie istnieją uzasadnione wskazania do stosowania produktu leczniczego Dimetrio u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Produkt leczniczy Dimetrio jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek :

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

4.3 przeciwwskazania

Nie należy stosować produktu leczniczego Dimetrio w przypadku występowania którejkolwiek z niżej wymienionych chorób. Ich listę zaczerpnięto częściowo z informacji o przeciwskazaniach do stosowania innych produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. W przypadku wystąpienia którejkolwiek z tych chorób w trakcie stosowania produktu leczniczego Dimetrio, leczenie nim należy natychmiast przerwać:

obecnie (np. zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca);

parametrów czynności wątroby do normy;

wymienioną w punkcie 6.1.

4.4.    specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ Dimetrio to produkt leczniczy zawierający tylko progestagen, należy przyjąć, że specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania innych produktów zawierających tylko progestagen dotyczą również stosowania produktu leczniczego Dimetrio, chociaż nie wszystkie z ostrzeżeń i środków ostrożności są oparte na odpowiednich wynikach badań klinicznych produktu leczniczego Dimetrio.

Jeśli występuje lub nasili się którakolwiek z wymienionych poniżej chorób i (lub) czynników ryzyka, przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Dimetrio należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, może ulec nasileniu w trakcie stosowania produktu leczniczego Dimetrio. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (w niektórych przypadkach cjężkiej). W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Dimetrio.

U większości pacjentek otrzymujących produkt leczniczy Dimetrio wystąpiły zmiany w profilu krwawienia menstruacyjnego (patrz punkt 4.8).

Badania epidemiologiczne dostarczyły nielicznych dowodów na związek między stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen a występowaniem zwiększonego ryzyka zawału mięśnia sercowego lub zaburzeń zakrzepowo-zatorowych mózgu. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowych jest raczej powiązane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru mózgu może być nieznacznie zwiększone przez stosowanie produktów leczniczych zawierających tylko progestagen.

Chociaż jest to nieistotne statystycznie, niektóre badania wskazują, że może występować nieznacznie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Powszechnie uznawane czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE) obejmują pozytywny wywiad dotyczący pacjentki lub jej rodziny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców we względnie wczesnym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lub poważny uraz. W przypadku długotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Dimetrio (co najmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i wznowienie leczenia nie wcześniej niż dwa tygodnie po ponownym całkowitym uruchomieniu.

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów tętniczych lub żylnych zaburzeń zakrzepowych lub ich podejrzenia.

Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR=1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualnie stosujących doustne środki antykoncepcyjne, zwłaszcza przyjmujących produkty lecznicze estrogenowo-progestagenowe. Dodatkowe ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po przerwaniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, dodatkowa liczba diagnoz raka piersi u kobiet obecnie i w przeszłości stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka zapadalności na raka piersi. Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet zażywających produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jest prawdopodobnie podobnego rzędu wielkości co ryzyko związane ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednak wyniki dotyczące produktów leczniczych zawierających tylko progestagen są oparte na o wiele mniejszej grupie osób stosujących i są tym samym mniej jednoznaczne niż w przypadku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania te nie dostarczają dowodów na istnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzyka może być związany z wcześniejszą diagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, biologicznymi działaniami doustnych środków antykoncepcyjnych lub współdziałaniem obu tych czynników. Rak piersi wykrywany u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowany klinicznie niż rak wykrywany u kobiet, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet stosujących substancje hormonalne jak ta zawarta w produkcie leczniczym Dimetrio, w rzadkich przypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby. W pojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobiet zażywających produkt leczniczy Dimetrio występują silne bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia do jamy brzusznej.

Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD).

Stosowanie Dimetrio u młodzieży (od 12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego 12 miesięcy wiązało się ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4). Średnia względna zmiana BMD na koniec leczenia w stosunku do wartości wyjściowej (ang. end of treatment , EOT) wynosiła –1,2%, w zakresie pomiędzy –6% i 5% (IC 95%: –1,7% i –0,78%, n=103).

Pomiary powtórzone w 6. miesiącu po EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMD wskazywały tendencję do wyzdrowienia [średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej: –2,3% w EOT i –0,6% w 6. miesiącu po EOT w zakresie pomiędzy –9% i 6% (IC 95%: –1,20% i 0,06%, n=60)].

Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznym okresie dla akrecji kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zmniejsza maksymalną masę kostną i zwiększa ryzyko złamań w późniejszym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.1).

U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Dimetrio należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowanie zmniejszone podczas leczenia produktem leczniczym Dimetrio (patrz punkt 5.1).

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów, jest ważne dla zdrowia kości u kobiet w każdym wieku.

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy uważnie obserwować, a w przypadku nawrotu depresji o ciężkim charakterze stosowanie produktu leczniczego należy przerwać.

Nie wydaje się, aby dienogest ogólnie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u kobiet z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Dimetrio, zalecane jest odstawienie produktu leczniczego Dimetrio i leczenie nadciśnienia tętniczego.

Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciąży lub poprzedniego epizodu stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowania produktu leczniczego Dimetrio.

Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy. Kobiety z cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową, należy dokładnie obserwować podczas przyjmowania produktu leczniczego Dimetrio.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania produktu leczniczego Dimetrio.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjne istnieje większe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże są ciążami pozamacicznymi, niż w przypadku ciąż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu decyzję o stosowaniu produktu leczniczego Dimetrio u kobiet z ciążą pozamaciczną lub zaburzeniami czynności jajowodów w wywiadzie należy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania produktu leczniczego Dimetrio mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe (często nazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jest bezobjawowa, chociaż niektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy.

Każda tabletka produktu leczniczego Dimetrio zawiera 54,3 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Należy zapoznać się z informacją o stosowanym równocześnie produkcie leczniczym w celu zidentyfikowania możliwych interakcji.

Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą wpływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoim składzie progestagen.

Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może osłabić działanie terapeutyczne produktu leczniczego Dimetrio i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, np. zmian profilu krwawienia z macicy.

Zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycję na dienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

- Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcję enzymów), np.: fenytoina, barbiturany, primidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum ).

Indukcję enzymów obserwuje się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów jest zazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczenia indukcja enzymów może utrzymywać się przez około 4t ygodnie.

Przeprowadzono badanie wpływu induktora CYP 3A4 – ryfampicyny – u zdrowych kobiet po menopauzie. Równoczesne podawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu + dienogest prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i ekspozycji ogólnoustrojowej na dienogest i estradiol. Ekspozycja ogólnoustrojowa na dienogest i estradiol w stanie stacjonarnym, mierzona za pomocą AUC(0–24h), była zmniejszona odpowiednio

o 83% i 44%.

- Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych

Równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, w tym również z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W efekcie końcowym, w niektórych przypadkach zmiany te mogą być istotne kliniczne.

- Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (hamujące enzymy)

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Wciąż nie wiadomo jakie znaczenie kliniczne mają potencjalne interakcje z inhibitorami enzymów.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem – silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do 2,9-krotnego zwiększenia wartości AUC (0–24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu.

Jednoczesne stosowanie z erytromycyną – umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa wartość AUC (0–24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie.

W oparciu o badania inhibicji in vitro , klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innego produktu leczniczego zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Standaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną produktu leczniczego Dimetrio.

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (nośnikowych) w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i lipidów, frakcji lipoprotein), parametry metabolizmu węglowodanów, parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm badań laboratoryjnych.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Dimetrio nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży ze względu na brak danych wskazujących na zasadność leczenia endometriozy w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Dimetrio w okresie laktacji.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane otrzymane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie dienogestu do mleka u szczurów.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy zaniechać stosowania produktu leczniczego Dimetrio, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla kobiety.

Płodność

Z dostępnych danych wynika, że owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Dimetrio. Jednakże, produkt leczniczy Dimetrio nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.2).

Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Dimetrio.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dimetrio nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Działania niepożądane częściej występują w pierwszych miesiącach leczenia produktem leczniczym Dimetrio i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia, takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentek stosujących produkt leczniczy Dimetrio zgłaszano następujące działania niepożądane.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem leczniczym Dimetrio był ból głowy (9,0%), dyskomfort piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%).

Dodatkowo u większości pacjentek otrzymujących Dimetrio występowały zmiany profilu krwawień menstruacyjnych. Profil krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocą dzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresu referencyjnego.

Podczas pierwszych 90 dni leczenia produktem leczniczym Dimetrio obserwowano następujące profile krwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia (13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresu referencyjnego obserwowano następujące profile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki (28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%), częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), przedłużone krwawienia (4,0%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (22,8%). Zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane (patrz tabela działań niepożądanych).

W tabeli poniżej podsumowano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu leczniczego Dimetrio,. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano jako często (>1/100 do <1/10) i niezbyt często (> 1/1 000 do <1/100). Częstość występowania określono na podstawie danych zebranych z czterech badań klinicznych, obejmujących 332 pacjentki (100%).

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332

W badaniu klinicznym bez grupy kontrolnej, z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) otrzymujących dienogest, u 103 pacjentek wykonano pomiary BMD. Po 12 miesiącach stosowania, u około 72% uczestniczek tego badania wystąpiło zmniejszenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel.: + 48 22 49–21–301, fax: +48 22 49–21–309, e-mail:.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wykazały ryzyka wystąpienia ostrych działań niepożądanych w przypadku niezamierzonego zażycia wielokrotności terapeutycznej dawki dobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Zażywanie 20–30 mg dienogestu na dobę (10– do 15-krotnie większa dawka niż w produkcie leczniczym Dimetrio) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrze tolerowane.

5.   właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: progestageny, kod ATC: G03DB08

Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, ale działającą wręcz odwrotnie – przeciwandrogennie. Siła działania przeciwandrogennego wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Dienogest wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicy z siłą odpowiadającą zaledwie 10% powinowactwa względnego progesteronu. Mimo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Dienogest nie wykazuje znaczącej androgennej, mineralokorty­kosteroidowej lub glikokortykos­teroidowej aktywności in vivo.

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samym tłumi działanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadku ciągłego podawania dienogestu prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkową przemianę wydzielniczą (decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium.

Dane dotyczące skuteczności:

Wyższą skuteczność produktu leczniczego Dimetrio w porównaniu do placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0–100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Dimetrio wykazano statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo (A= 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia, redukcję bólu w obrębie miednicy związanego z endometriozą o 50% lub więcej, bez istotnego zwiększenia ilości równocześnie stosowanych przeciwbólowych produktów leczniczych, osiągnięto u 37,3% pacjentek stosujących produkt leczniczy Dimetrio (placebo: 19,8%); redukcję bólu w obrębie miednicy związanego z endometriozą o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia ilości równocześnie stosowanych przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 18,6% pacjentek stosujących produkt leczniczy Dimetrio (placebo: 7,3%).

W badaniu otwartym będącym kontynuacją opisanego powyżej badania z placebo w grupie kontrolnej, wykazano stałą poprawę kontroli bólu w obrębie miednicy związanego z endometriozą, przez czas trwania leczenia wynoszący maksymalnie 15 miesięcy.

Wyniki badania kontrolowanego placebo zostały poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym badaniu z aktywną grupa kontrolną z agonistą GnRH, w którym uczestniczyło 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania, w których łącznie uczestniczyło 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu, wykazały znaczną redukcję zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.

W niewielkim badaniu (n=8 dla każdej grupy dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukuje stan anowulacji po 1 miesiącu leczenia. Nie przeprowadzono większych badań produktu leczniczego Dimetrio dotyczących skuteczności antykoncepcyjnej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania:

Podczas stosowania produktu leczniczego Dimetrio stężenie estrogenów endogennych utrzymuje się na umiarkowanie obniżonym poziomie.

Obecnie nie są dostępne dane pochodzące z badań długoterminowych, dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osób stosujących produkt leczniczy Dimetrio. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach stosowania produktu leczniczego Dimetrio. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniej wartości BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (A między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Podczas stosowania produktu leczniczego Dimetrio przez okres nie dłuższy niż 15 miesięcy nie obserwowano znaczących zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych, biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168).

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Dimetrio w odniesieniu do zmian BMD oceniano w niekontrolowanym badaniu klinicznym, trwającym 12 miesięcy z udziałem 111 dorastających kobiet (12 – <18 lat ) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentek, u których mierzono BMD średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła –1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6-ciu miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano wzrost BMD do –0,6%.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Dienogest podany doustnie jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu. Dostępność biologiczna wynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 1–8 mg.

Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin , SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin , CBG). 10% całkowitej zawartości produktu leczniczego w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu, a 90% wiąże się nieswoiście z albuminami.

Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l.

Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, z powstawaniem metabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badania in vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu.

Metabolity są wydalane bardzo szybko, tak że w osoczu niezmieniony dienogest jest frakcją dominującą.

Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min.

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 9–10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów, których współczynnik wydalania mocz – kał wynosi około 3:1 po podaniu doustnym dawki 0,1 mg/kg. Okres półtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Po podaniu doustnym, około 86% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większość w ciągu pierwszych 24 godzin, głównie z moczem.

Stężenie SHBG nie wpływa na farmakokinetykę dienogestu. Po codziennym przyjmowaniu stężenie produktu leczniczego w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie osiągając stan stacjonarny po 4 dniach leczenia. Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego Dimetrio można przewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej.

Nie przeprowadzono szczegółowych badań produktu leczniczego Dimetrio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Dimetrio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3    przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy mieć jednak na uwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórych hormonozależnych tkanek i nowotworów.

6.

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Powidon (K-30)

Karboksymetylos­krobia sodowa (Typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza

Hydroksypropy­loceluloza

Talk

Olej bawełniany uwodorniony

Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane Dimetrio 2 mg pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium.

W pudełku tekturowym znajdują się dwa blistry.

Wielkości opakowań:

28, 56, 84 i 168 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05–152 Czosnów

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Więcej informacji o leku Dimetrio 2 mg

Sposób podawania Dimetrio 2 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 28 tabl.\n56 tabl.\n84 tabl.\n168 tabl.
Numer GTIN: 05909991404208\n05909991404215\n05909991404222\n05909991404239
Numer pozwolenia: 25381
Data ważności pozwolenia: 2020-10-23
Wytwórca:
Adamed Pharma S.A.