Detreman 1 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Detreman, 1 mg, tabletki

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka zawiera 1 mg rasagilinym (Rasagilinum) w postaci 1,438 mg rasagiliny półwinianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletki

Białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym oznakowaniem „1” po jednej stronie, o średnicy 8 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1. wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Detreman wskazany jest w leczeniu idiopatycznej choroby Parkinsona w monoterapii (bez lewodopy) lub w leczeniu wspomagającym (z lewodopą) u pacjentów z wahaniami skuteczności lewodopy w wyniku efektu wyczerpania dawki.

4.2 dawkowanie i sposób podawaniaprodukt leczniczy detreman podaje się doustnie, w dawce 1 mg raz na dobę z lewodopą lub bez lewodopy.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Rasagilina nie jest zalecany dla dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stosowanie produktu Detreman jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Należy unikać stosowania produktu Detreman u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie produktu Detreman u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby. W razie rozwinięcia się łagodnych zaburzeń czynności wątroby w postać o umiarkowanym nasileniu należy przerwać podawanie produktu Detreman (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie ma potrzeby zmiany dawki w zaburzeniach czynności nerek.

Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne leczenie innymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (włączając w to produkty lecznicze i produkty lecznicze roślinne wydawane bez recepty – na przykład preparaty dziurawca) lub petydyną (patrz punkt 4.5). Musi upłynąć co najmniej 14 dni między odstawieniem produktu Detreman a rozpoczęciem leczenia inhibitorami MAO lub petydyną.

Produkt Detreman jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Detreman i fluoksetyny lub fluwoksaminy (patrz punkt 4.5). Musi upłynąć co najmniej pięć tygodni między odstawieniem fluoksetyny a rozpoczęciem leczenia produktem Detreman. Musi upłynąć co najmniej 14 dni między odstawieniem produktu Detreman a rozpoczęciem leczenia fluoksetyną lub fluwoksaminą.

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi środkami dopaminergicznymi mogą wystąpić zaburzenia kontroli impulsów. Podobne zgłoszenia zaburzeń kontroli impulsów odnotowano również po wprowadzeniu rasagiliny do obrotu. Należy regularnie monitorować pacjentów w celu wykrycia rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o behawioralnych objawach zaburzeń kontroli impulsów, jakie obserwowano u osób leczonych rasagiliną, w tym o przypadkach kompulsji, natrętnych myśli, patologicznym uzależnieniu od hazardu, zwiększonym libido, hiperseksualności, impulsywnych zachowaniach, kompulsywnym wydawaniu pieniędzy lub niepohamowanych zakupach.

Ponieważ rasagilina wzmacnia działanie lewodopy, może dojść do nasilenia działań niepożądanych lewodopy i zaostrzenia występującej wcześniej dyskinezy. Zmniejszenie dawki lewodopy może złagodzić te działania niepożądane.

Zgłaszano przypadki działania hipotensyjnego podczas jednoczesnego stosowania rasagiliny i lewodopy. Pacjenci z chorobą Parkinsona są szczególnie podatni na działania niepożądane związane z obniżeniem ciśnienia z powodu występujących zaburzeń chodu.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Detreman i dekstrometorfanu lub sympatykomimetyków, takich jak wchodzące w skład produktów leczniczych zmniejszających przekrwienie błony śluzowej podawanych do nosa i doustnie albo produktów leczniczych przeciw przeziębieniu zawierających efedrynę lub pseudoefedrynę (patrz punkt 4.5).

Wystąpienie przypadków czerniaka w okresie badań klinicznych leku nasuwało przypuszczenie o możliwym związku ze stosowaniem rasagiliny. Zebrane informacje wskazują, że to choroba Parkinsona, a nie stosowanie jakiegoś szczególnego produktu leczniczego, wiąże się ze zwiększonym zagrożeniem wystąpienia raka skóry (nie wyłącznie czerniaka). Każda budząca podejrzenie zmiana skórna powinna być zbadana przez specjalistę.

Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie leczenia produktem Detreman u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby. Należy unikać stosowania produktu Detreman u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. W razie rozwinięcia się łagodnych zaburzeń czynności wątroby w postać o umiarkowanym nasileniu należy przerwać podawanie produktu Detreman (patrz punkt 5.2).

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Istnieje wiele znanych interakcji między nieselektywnymi inhibitorami MAO i innymi produktami leczniczymi.

Produktu Detreman nie można podawać z innymi inhibitorami MAO (włączając w to produkty lecznicze i produkty lecznicze roślinne wydawane bez przepisu lekarza – na przykład preparaty dziurawca) ze względu na zagrożenie niewybiórczym hamowaniem aktywności MAO, które może prowadzić do przełomu nadciśnieniowego (patrz punkt 4.3).

Zgłaszano ciężkie reakcje niepożądane podczas jednoczesnego stosowania petydyny i inhibitorów MAO, w tym innego selektywnego inhibitora MAO-B. Jednoczesne podawanie produktu Detreman i petydyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Zgłaszano interakcje inhibitorów MAO z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi o działaniu sympatykomime­tycznym. Zatem, zważywszy na hamujące aktywność MAO działanie rasagiliny, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Detreman i sympatykomi­metyków, takich jak wchodzące w skład donosowych i doustnych środków zmniejszających przekrwienie błony śluzowej albo produktów przeciw przeziębieniu zawierających efedrynę lub pseudoefedrynę (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano interakcje podczas jednoczesnego stosowania dekstrometorfanu i nieselektywnych inhibitorów MAO. Zatem, zważywszy na hamujące aktywność MAO działanie rasagiliny, nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Detreman i dekstrometorfanu (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Detreman i fluoksetyny lub fluwoksaminy (patrz punkt 4.4).

W celu uzyskania informacji na temat jednoczesnego stosowania rasagiliny z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) w badaniach klinicznych – patrz punkt 4.8.

Ciężkie reakcje niepożądane zgłaszano podczas jednoczesnego podawania leków z grupy SSRI, SNRI, trójpierścieniowych i czteropierści­eniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO. Z tego względu, zważywszy na hamujące aktywność MAO działanie rasagiliny, należy zachować ostrożność podając leki przeciwdepresyjne.

U pacjentów z chorobą Parkinsona, otrzymujących przez dłuższy czas lewodopę w leczeniu wspomagającym, nie stwierdzono istotnego klinicznie działania lewodopy na klirens rasagiliny.

Badania metabolizmu prowadzone in vitro wykazały, że cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm rasagiliny. Jednoczesne podawanie rasagiliny i cyprofloksacyny (inhibitora CYP1A2) zwiększyło wartość AUC rasagiliny o 83%. Podawanie w skojarzeniu rasagiliny i teofiliny (substratu CYP1A2) nie wpłynęło na właściwości farmakokinetyczne żadnego z tych produktów leczniczych. Zatem, silne inhibitory CYP1A2 mogą zmieniać stężenie rasagiliny w osoczu i należy zachować ostrożność podczas ich podawania.

Istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia rasagiliny w osoczu u pacjentów palących papierosy, w wyniku indukcji metabolizującego enzymu CYP1A2.

Badania in vitro wykazały, że rasagilina w stężeniu 1 ^g/ml (co odpowiada stężeniu 160 razy przekraczającemu średnią wartość Cmax ~ 5,9–8,5 tig/ml u pacjentów z chorobą Parkinsona po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg rasagiliny) nie hamowała aktywności izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A. Wyniki te wskazują, że nie jest prawdopodobne, aby rasagilina w stężeniach leczniczych wywierała istotne klinicznie działanie na substraty tych enzymów.

Jednoczesne podawanie rasagiliny i entakaponu zwiększyło o 28% klirens podawanej doustnie rasagiliny.

Interakcja tyramina/rasa­gilina: Wyniki pięciu badań prowokacyjnych z użyciem tyraminy (u ochotników i pacjentów z chorobą Parkinsona) oraz wyniki monitorowania w warunkach domowych ciśnienia krwi po posiłkach (u 464 pacjentów otrzymujących rasagilinę w dawce 0,5 lub 1 mg na dobę albo placebo w leczeniu wspomagającym z lewodopą przez 6 miesięcy bez ograniczeń w podaży tyraminy) oraz fakt, że nie zgłaszano interakcji tyraminy i rasagiliny w badaniach klinicznych nie ograniczających podaży tyraminy, wskazują, że Detreman można bezpiecznie stosować bez ograniczania zawartości tyraminy w diecie.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania rasagiliny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na występowanie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego działania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność przepisując lek kobietom w ciąży.

Karmienie piersią

Dane doświadczalne wykazały, że rasagilina hamuje wydzielanie prolaktyny i może wobec tego hamować laktację.

Nie wiadomo, czy rasagilina przenika do mleka kobiecego. Należy zachować ostrożność podając Detreman kobietom karmiącym piersią.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy ostrzec przed ryzykiem związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem urządzeń mechanicznych, istniejącym dopóki nie upewnią się, że Detreman nie powoduje u nich działań niepożądanych.

4.8 działania niepożądane

W ramach programu badań klinicznych rasagiliny łącznie 1361 pacjentów leczono rasagiliną przez 3076,4 pacjentolat. W badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo 529 pacjentów leczono rasagiliną w dawce 1 mg/dobę przez 212 pacjentolat, a 539 pacjentów otrzymywało placebo przez 213 pacjentolat.

Monoterapia

W poniższym wykazie wymieniono reakcje niepożądane, które zgłaszano z większą częstością w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów otrzymujących rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (grupa otrzymująca rasagilinę n=149, grupa otrzymująca placebo n=151). Gdy różnica w występowaniu reakcji niepożądanych wynosiła co najmniej 2% powyżej wartości w grupie placebo, informację (wartość) zaznaczono kursywą.

W nawiasach podano częstość występowania reakcji niepożądanych (% pacjentów) w grupie otrzymującej rasagilinę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją układów narządów, używając

następujących określeń umownych: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000),lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Częstotliwość

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

zespół objawów grypopodobnych (4,7% vs 0,7%)

Często

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

rak skóry (1,3% vs 0,7%)

Często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

leukopenia (1,3% vs 0%)

Często

Zaburzenia układu immunologicznego

reakcja alergiczna (1,3% vs 0,7%)

Często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

zmniejszenie łaknienia (0,7% vs 0%)

Niezbyt często

Zaburzenia psychiczne

depresja (5,4% vs 2%) , omamy (1,3% vs 0,7%)

Często

Zaburzenia układu nerwowego

bóle głowy (14,1% vs 11,9%)

udar naczyniowy mózgu (0,7% vs 0%)

Bardzo często

Niezbyt często

Zaburzenia oka

zapalenie spojówek (2,7% vs 0,7%)

Często

Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy (2,7% vs 1,3%)

Często

Zaburzenia serca

dławica piersiowa (1,3% vs 0%);

zawał mięśnia sercowego (0,7% vs 0%)

Często

Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

nieżyt nosa (3,4% vs 0,7 %)

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

wzdęcia z oddawaniem gazów (1,3% vs 0%)

Często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

zapalenie skóry (2,0% vs 0% )

wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa (0,7%

vs 0%)

Często

Niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle mięśniowo-szkieletowe (6,7% vs 2,6%), ból szyi (2,7% vs 0%) , zapalenie

stawów (1,3% vs 0,7%)

Często

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

nagłe parcie na mocz (1,3% vs 0,7%)

Często

Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania

gorączka (2,7% vs 1,3%), złe samopoczucie (2% vs 0%)

Często

Leczenie wspomagające

W poniższym wykazie wymieniono reakcje niepożądane, które zgłaszano z większą częstością w badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów otrzymujących rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (grupa otrzymująca rasagilinę n=380, grupa otrzymująca placebo n=388). W nawiasach podano częstość występowania reakcji niepożądanych (% pacjentów) w grupie otrzymującej rasagilinę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.

Gdy różnica w występowaniu reakcji niepożądanych wynosiła co najmniej 2% powyżej wartości w grupie placebo, informację (wartość) zaznaczono kursywą.

Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją układów narządów, używając następujących określeń umownych: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (1/10 000) łącznie z pojedynczymi doniesieniami bądź nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Częstotliwość

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

czerniak skóry (0,5% vs 0,3%)

Niezbyt często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

zmniejszenie łaknienia (2,4% vs 0,8%)

Często

Zaburzenia psychiczne

omamy (2,9% vs 2,1%), koszmary senne (2,1% vs

0,8%)

splątanie (0,8% vs 0,5%)

Często

Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego

dyskinezy (10,5% vs 6,2%) dystonia (2,4% vs, 0,8%), zespół cieśni nadgarstka (1,3% vs 0%), zaburzenia równowagi (1,6% vs 0,3%)

udar naczyniowy mózgu (0,5% vs 0,3%)

Bardzo często Często

Niezbyt często

Zaburzenia serca

dławica piersiowa (0,5% vs 0%)

Niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie ortostatyczne (3,9% vs 0,8%)

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha (4,2%o vs, 1,3% ), zaparcia (4,2%o vs 2,1%o ), nudności i wymioty (8,4% vs 6,2 %), suchość w jamie ustnej (3,4% vs 1,8%)

Często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

wysypka (1,1% vs 0,3%)

Często

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

bóle stawów (2,4% vs 2,1%), ból szyi (1,3% vs 0,5%)

Często

Badania diagnostyczne

zmniejszenie masy ciała (4,5% vs 1,5%)

Często

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

upadek (4,7% vs 3,4%)

Często

W chorobie Parkinsona występują takie objawy jak omamy i splątanie. W doświadczeniach uzyskanych po wprowadzeniu leku do obrotu objawy te także obserwowano u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych rasagiliną.

Wiadomo, że stosowaniu leków z grupy SSRI, SNRI, trójpierścieniowych i czteropierści­eniowych leków przeciwdepresyjnych w połączeniu z inhibitorami MAO towarzyszy występowanie ciężkich działań niepożądanych. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano u pacjentów stosujących leki przeciwdepresyj­ne/SNRI w połączeniu z rasagiliną przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego z towarzyszącym pobudzeniem, stanem splątania, sztywnością, gorączką i drgawkami klonicznymi mięśni.

W badaniach klinicznych nie zezwala się na łączne podawanie rasagiliny z fluoksetyną czy fluwoksaminą, ale dopuszcza się podawanie rasagiliny z wymienionymi poniżej lekami przeciwdepresyjnymi w następujących dawkach: amitryptylina <50 mg/dobę, trazodon <100 mg/dobę, cytalopram <20 mg/dobę, sertralina <100 mg/dobę i paroksetyna <30 mg/dobę. Nie odnotowano przypadków występowania zespołu serotoninowego w badaniu klinicznym, w którym u 115 pacjentów stosowano jednocześnie rasagilinę i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne a u 141 pacjentów stosowano jednocześnie rasagilinę i leki z grupy SSRI/ SNRI.

Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów leczonych rasagiliną zgłaszano przypadki podwyższonego ciśnienia krwi, łącznie z rzadkimi doniesieniami o wystąpieniu przełomu nadciśnieniowego po spożyciu nieznanej ilości żywności o dużej zawartości tyraminy.

Istnieją zgłoszenia dotyczące interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania leków sympatykomime­tycznych z lekami z grupy inhibitorów MAO.

Po wprowadzeniu do obrotu, odnotowano jeden przypadek podwyższonego ciśnienia krwi u pacjenta stosującego jednocześnie rasagilinę i chlorowodorek tetrahydrazoliny – okulistyczny lek zwężający naczynia krwionośne.

Zaburzenia kontroli impulsów

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi może wystąpić patologiczne uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, obżarstwo lub kompulsywne objadanie się. Po wprowadzeniu rasagiliny do obrotu zgłaszano podobną formę zaburzeń kontroli impulsów, obejmujących również kompulsje, natrętne myśli i kompulsywne zachowania (patrz punkt 4.4.)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Przedawkowanie: Odnotowano objawy występujące po przedawkowaniu rasagiliny w zakresie dawek od 3 mg do 100 mg, takie jak dysforia, hipomania, przełom nadciśnieniowy i zespół serotoninowy.

Przedawkowanie może być związane z istotnym zahamowaniem aktywności zarówno MAO-A jak i MAO-B. W badaniu pojedynczej dawki zdrowi ochotnicy otrzymali 20 mg/dobę, a w trwającym 10 dni badaniu zdrowi ochotnicy otrzymali 10 mg/dobę. Zdarzenia niepożądane miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i nie były związane ze stosowaniem rasagiliny. W badaniu zwiększanej dawki u pacjentów długotrwale leczonych lewodopą, którzy otrzymywali rasagilinę w dawce 10 mg/dobę zgłaszano reakcje niepożądane ze strony układu krążenia (w tym nadciśnienie i niedociśnienie ortostatyczne), które ustąpiły po przerwaniu leczenia. Objawy te mogą przypominać objawy obserwowane podczas stosowania innych nieselektywnych inhibitorów MAO.

Brak swoistego antidotum. W przypadkach przedawkowania, pacjentów należy monitorować oraz stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące czynności organizmu.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona, inhibitory monoaminooksydazy typu B, kod ATC: N04BD02

Mechanizm działania:

Wykazano, że rasagilina jest silnym, nieodwracalnym, selektywnym inhibitorem MAO-B, który może powodować zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy w prążkowiu. Zwiększone stężenie dopaminy i następująca zwiększona aktywność dopaminergiczna prawdopodobnie mają udział w korzystnym działaniu rasagiliny obserwowanym w modelach dysfunkcji motorycznych neuronów dopaminergicznych.

1-Aminoindan, aktywny, główny metabolit, nie jest inhibitorem MAO-B.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne:

Skuteczność rasagiliny stwierdzono w trzech badaniach: w monoterapii w badaniu I i w leczeniu wspomagającym z lewodopą w badaniach II i III.

Monoterapia:

W badaniu I, 404 pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących placebo (138 pacjentów), rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (134 pacjentów) lub rasagilinę w dawce 2 mg/dobę (132 pacjentów) i leczono przez 26 tygodni. Nie zastosowano porównawczo innej substancji czynnej.

W badaniu tym główną miarą skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowych całkowitej punktacji w „ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona” (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS, części I-III). Różnica między średnią zmianą w stosunku do wartości wyjściowych stwierdzoną do 26. tygodnia/za­kończenia badania (LOCF – Last Observation Carried Forward , ostatnia przeprowadzona obserwacja) była statystycznie istotna (UPDRS, części I-III: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo –4,2, 95% p.u. [5,7, –2,7]; p<0,0001; w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 2 mg w porównaniu do placebo –3,6, 95% p.u. [-5,0, –2,1]; p<0,0001, UPDRS czynność motoryczna, część II: w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo –2,7, 95% p.u. [-3,87, –1,55], p<0,0001; w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 2 mg w porównaniu do placebo –1,68, 95% p.u. [-2,85, –0,51], p=0,0050). Działanie było widoczne, choć jego nasilenie niewielkie w tej populacji pacjentów z łagodną postacią choroby. Wystąpił istotny i korzystny wpływ na jakość życia (oceniany w skali PD-QUALIF).

Leczenie wspomagające:

W badaniu II pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo (229 pacjentów) lub rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (231 pacjentów) lub entakapon – inhibitor katecholo-O-metylotransferazy (COMT) w dawce 200 mg, podawany jednocześnie z zaplanowanymi dawkami lewodopy (LD)/inhibitora dekarboksylazy (227 pacjentów) i leczono przez 18 tygodni. W badaniu III pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących placebo (159 pacjentów), rasagilinę w dawce 0,5 mg ma dobę (164 pacjentów) lub rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (149 pacjentów) i leczono przez 26 tygodni. W obu badaniach pierwotną miarą skuteczności była zmiana wartości wyjściowych w porównaniu do okresu leczenia w średniej liczbie godzin, gdy w ciągu dnia pacjent pozostawał w stanie „OFF” (faza hipokinetyczna) (ustalane na podstawie dobowych dzienniczków domowych wypełnianych przez 3 dni przed każdą wizytą, podczas której oceniano stan pacjenta).

W badaniu II średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” w porównaniu do placebo wynosiła –0,78 h, 95% p.u. [-1,18, –0,39 h], p=0,0001. Średnie całkowite zmniejszenie czasu w stanie „OFF” było podobne w grupie otrzymującej entakapon (-0,80 h, 95% p.u. [ –1,20, –0,41], p<0,0001) do obserwowanego w grupie otrzymującej 1 mg rasagiliny. W badaniu III średnia różnica w porównaniu do placebo wynosiła –0,94 h, 95% p.u. [-1,36, –0,51], p<0,0001. W grupie otrzymującej 0,5 mg rasagiliny również wystąpiła statystycznie istotna poprawa w porównaniu do placebo, ale stopień poprawy był mniejszy. Pewność tych wyników dla pierwotnego punktu końcowego oceny skuteczności potwierdzono w baterii dodatkowych modeli statystycznych i wykazano w trzech przedziałach populacji (ITT, wg protokołu badania i pacjentów, którzy uczestniczyli w całym badaniu).

Do wtórnych miar skuteczności zaliczano całkowitą ocenę poprawy przez badającego, punktację w podskali „Codziennych czynności” (Activities of Daily Living , ADL) w stanie „OFF” i oceny czynności motorycznych w skali UPDRS w stanie „ON” (faza hiperkinetyczna). Rasagilina dawała statystycznie istotne korzyści w porównaniu do placebo.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Rasagilina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) obserwuje się po około 0,5 godziny. Bezwzględna dostępność biologiczna pojedynczej dawki rasagiliny wynosi około 36%.

Pokarm nie wpływa na wartość Tmax rasagiliny, choć wartości Cmax i pole pod krzywą (AUC) ulegają zmniejszeniu o odpowiednio 60% i 20%, gdy produkt leczniczy jest przyjmowany z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. Ponieważ wartość AUC nie ulega znaczącej zmianie, rasagilinę można podawać z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Dystrybucja:

Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym pojedynczej dawki rasagiliny wynosi 243 l. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rasagiliny znakowanej 14C wiązanie z białkami osocza wynosi około 60 do 70%.

Metabolizm :

Rasagilina ulega nieomal całkowitej biotransformacji w wątrobie przed wydaleniem. Metabolizm rasagiliny przebiega dwoma głównymi szlakami: N-dealkilacji i (lub) hydroksylacji, w wyniku czego powstają: 1-aminoindan, 3-hydroksy-N-propargylo-1-aminoindan i 3-hydroksy-1-aminoindan. Badania in vitro wykazują, że obydwa szlaki metaboliczne rasagiliny zależą od układu cytochromu P450, a CYP1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rasagiliny. Wykazano również, że główną drogą eliminacji jest sprzęganie rasagiliny i jej metabolitów, w wyniku czego powstają glukuroniany.

Eliminacja :

Po podaniu doustnym rasagiliny znakowanej 14C eliminacja następowała głównie z moczem (62,6 %) i w mniejszym stopniu z kałem (21,8%), z całkowitym odzyskiem 84,4% dawki w ciągu 38 dni. Mniej niż 1% rasagiliny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość:

Farmakokinetyka rasagiliny ma charakter liniowy w zakresie dawkowania 0,5–2 mg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 0,6–2 godzin.

Charakterystyka pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC i Cmax były większe odpowiednio o 80% i 38%. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC i Cmax były większe odpowiednio o 568% i 83% (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych rasagiliny u osób z łagodnymi (CLkr 50–80 ml/min) i umiarkowanymi (CLkr 30–49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek była podobna jak u zdrowych osób.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Rasagilina nie wykazała potencjalnego działania genotoksycznego in vivo oraz w kilku układach in vitro z użyciem bakterii lub hepatocytów. W obecności aktywacji metabolicznej rasagilina w stężeniach o silnej genotoksyczności nieosiągalnej w warunkach stosowania klinicznego, spowodowała zwiększenie aberracji chromosomalnych.

Rasagilina nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów, gdy stężenie w ustroju było 84–339 razy większe od oczekiwanego stężenia w osoczu u ludzi przyjmujących dawkę 1 mg/dobę. U myszy zaobserwowano większą częstość występowania łącznie gruczolaka oskrzelikowego/pęcher­zykowego oraz (lub) raka, gdy stężenie w ustroju było 144–213 razy większe od oczekiwanego stężenia w osoczu u ludzi przyjmujących dawkę 1 mg/dobę.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna

Skrobia żelowana, kukurydziana

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PA/Aluminium/PVC/A­luminium w tekturowych pudełkach 28, 56, 60 lub 100 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z obowiązującymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.,

náměstí Republiky 1078/1,

110 00 Praha 1 – Nové Město,

Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24050

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2017.06.13

Więcej informacji o leku Detreman 1 mg

Sposób podawania Detreman 1 mg: tabletki
Opakowanie: 56 tabl.\n60 tabl.\n100 tabl.\n28 tabl.
Numer GTIN: 05909991334307\n05909991334314\n05909991334321\n05909991334291
Numer pozwolenia: 24050
Data ważności pozwolenia: 2019-11-18
Wytwórca:
Neuraxpharm Bohemia s.r.o.