Darunavir Teva 800 mg - charakterystyka produktu leczniczego

Darunavir Teva, 800 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Darunavir Teva 800 mg to czerwone, owalne tabletki powlekane z rowkiem dzielącym po jednej stronie i wytłoczonym oznakowaniem „800“ po drugie stronie, o wymiarach około 21 mm na 10 mm.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Teva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Teva 800 mg, tabletki może być stosowany w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażenia wywołanego przez wirus HIV-1 u dorosłych pacjentów oraz u dzieci w wieku od 3 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, u których:

(DRV-RAMs), u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 × 106/1. W przypadku podjęcia decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Teva u takich pacjentów leczonych już w przeszłości ART stosowanie produktu Darunavir Teva powinno być uzależnione od wyników badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Teva nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5)

Dawkowanie

Produkt Darunavir Teva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Teva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Inne postacie farmaceutyczne lub moce mogą być bardziej odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży lub u pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek darunawiru.

Dorośli pacjenci u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowi­rusowej – ART Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przyjmowanych podczas posiłku.

Produkt Darunavir Teva tabletki o mocy 800 mg, można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 800 mg raz na dobę.

Dorośli pacjenci u których stosowano wcześniej terapii przeciwretrowi­rusową- ART

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir i, u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ > 100 × 106/1 (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Aby zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Teva 800 mg.

jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych dla darunawiru w postaci tabletek o innych mocach.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowi­rusowej- ART.

Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku.

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

mutacji DRV-RAM* i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 × 106/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Teva w postaci tabletek o mocy 800 mg.

nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecany jest schemat dawkowania opisany w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek o innych mocach.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V

i L89V

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia stosowanej raz na dobę dawki darunawiru z rytonawirem lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z rytonawirem lub rytonawiru, podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Wytyczne te podano z uwzględnieniem okresu półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zachowania zalecanych około 24-godzinnych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Teva należy stosować ostrożnie u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Teva a u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Teva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których nie stosowano wcześniej terapię przeciwretrowi­rusową- ART.

Zalecony schemat to 800 mg darunawiru raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem.

Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowi­rusową- ART.

U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 × 106/1 można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży przedstawiono w Charakterystyce Produktu Leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek o innych mocach.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali darunawir z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na możliwe zmniejszenie stężeń darunawiru i rytonawiru

w osoczu oraz ryzyko utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem:

– Produkt złożony zawierający lopinawir + rytonawir (patrz punkt 4.5).

– Silne induktory CYP3A – ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum ). Jednoczesne podawanie może spowodować zmniejszenie stężeń darunawiru i rytonawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony rytonawirem, hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu jest przeciwwskazane jednoczesne podawanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenia w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem).

Do tych substancji czynnych należą między innymi:

– alfuzosyna

– amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna,

– astemizol, terfenadyna

– kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i

(lub) wątroby (patrz punkt 4.5)

– pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina)

– elbasawir i grazoprewir cyzapryd

– lurasydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5)

– triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie 4.5)

– syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil

– symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5)

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowi­rusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Z tego względu przed

rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną a-1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną a-1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowi­rusową- ART.

Nie należy stosować darunawiru w połączeniu z rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe, z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi > 100 000 kopii/ml albo liczba komórek CD4+ < 100 komórek x 106/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż > 2 NRTI. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5

i 5.2).Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich zaburzeń czynności wątroby i chorób współistniejących lub stosowaniem innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych skojarzenia darunawiru z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować, ale nie wyłącznie, m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem i raltegrawir, w porównaniu z pacjentami otrzymuj ącymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych oceniających połączenie darunawir z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem w ramach przeciwretrowi­rusowej terapii skojarzonej. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego z powodu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją dotyczącą tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w połączeniu z małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w połączeniu z małą dawką rytonawiru, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych

lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków stosowanie leków z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała oraz zwiększenie stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany te wynikaj ą z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązujących wytycznych dotyczących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała-BMI), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii ). Wszelkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniających darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5.

Lek wzmacniający farmakokinetykę a jednocześnie stosowane leki

Stosowanie darunawiru z rytonawirem,lo­pinawiru z rytonawirem, ryfamipicyną czy produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (hypericum perforatum ) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

Połączenie efawirenzu z darunawirem z może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym (Cmin) darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawiru , należy zastosować schemat darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dotyczącą darunawiru w postaci tabletek o innych mocach (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażaj ących życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir. Z tego względu zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru.(patrz punkt 4.4).

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych substancji w osoczu, w tym darunawiru, a w konsekwencji do utraty działania leczniczego darunawiru oraz do możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory izoenzymu CYP3A, które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A i w takich wypadkach należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze takie jak klotrymazol).

Produkty lecznicze, na. które może wpływać, darunawir wzmocniony rytonawirem Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegaj ące na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w połączeniu ze środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez izoenzym CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i izoenzym CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro , skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3 i jego jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Tabela interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem #) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem.

Interakcje między darunawirem z rytonawirem a produktami leczniczymi przeciwretrowi­rusowymi oraz innymi niż przeciwretrowi­rusowe wymieniono w tabeli poniżej (ND – nie badano). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (^), poniżej Q) lub powyżej ($) zakresu 80–125%.

W poniższej tabeli w przypadkach obowiązywania odmiennych zaleceń w odniesieniu do konkretnego wzmacniacza farmakokinetyc­znego, został on wskazany. Gdy obowiązują jednakowe zalecenia dotyczące darunawiru podawanego w połączeniu z małą dawką rytonawiru, używany jest termin „wzmocniony darunawir”.

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych

Interakcja

Średnia geometryczna zmiany (%)

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

LEKI PRZECIW WIRUSOWI

HIV

INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).

Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg

i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos)amprenawir, nelfinawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.

J Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowi­rusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunavir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia produktem Darunavir w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych (obejmujących grupę N=2613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę wynosił 162,5 tygodni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.

W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir i rytonawir z raltegrawirem w porównaniu do schematów z darunawirem i rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością.

Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowi­rusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowi­rusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

U 236 spośród leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 2–222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail:.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania darunawiru.

Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

Darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza dlatego nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5   właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.

Mechanizm działania

Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD = 4,5 × 10–12M).

Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/ma­krofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM.

Wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego 87 |1M do > 100 |1M.

Oporność

Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowi­rusowej (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) wykazały, że wirologiczna odpowiedź na darunavir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce była zmniejszona, gdy 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations - RAMs) na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) występowało w momencie rozpoczynania badania lub rozwinęło się podczas terapii.

Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC – ang. Fold Change ) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Określono dolny i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC < 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę doświadczających niepowodzenia wirologicznego z odbicia, które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków po leczeniu pozostawały wrażliwe na typranawir.

Najrzadziej, rozwój opornych wirusów HIV obserwowuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi.

Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS , ODIN i TITAN.

Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym i odpowiednie wyjściowe/końcowe fenotypy, wykazująca utratę wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyj ścia, n/N _____________­________________________­________________________­__________________

z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml)

b listy IAS-USA

Oporność krzyżowa

FC darunawiru był mniejszy niż 10 dla 90% z 3309 izolatów klinicznych wykazujących oporność na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.

Wśród wirologicznych niepowodzeń badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Wśród niepowodzeń wirologicznych badania GS-US-216–130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteaz.

Pacjenci dorośli

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowi­rusowej – ART.

Dowody skuteczności darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynikaj ą z analiz danych obejmujących okres 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania fazy III ARTEMIS z udziałem pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, uprzednio nieleczonych, porównującego darunawir w połączeniu z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę z połączeniem lopinawir z rytonawirem w dawce 800 mg z 200 mg na dobę (w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu grupach stosowano ustalony schemat podstawowy składający się z fumaranu tenofowiru dizoproksylu w dawce 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny w dawce 200 mg raz na dobę.

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analiz po 48. i 96.

tygodniach badania ARTEMIS :

a Dane z analiz po 48 tygodniach

b Dane z analiz po 96 tygodniach

c Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej).

d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w %

e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, jest przypisana zmiana równa 0.

W analizie danych z 48 tygodni wykazano skuteczność nie gorszą od komparatora (co najmniej równoważną, non inferiority ) mierzoną odpowiedzią wirologiczną na leczenie połączeniem darunawir z rytonawirem, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) zarówno w odniesieniu do populacji ITT (Intent-To-Treat), jak i OP (On Protocol). Te wyniki zostały potwierdzone w analizie danych z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS. Utrzymywały się one w okresie do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS.

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe (ART.)

Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem fazy III porównującym schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe pacjentów z zakażeniem wirusem HIV-1, u których przesiewowe badanie genotypowe oporności nie wykazało obecności mutacji RAM dotyczących darunawiru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V), a przesiewowe miano HIV-1 RNA wynosiło > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności obejmuje 48 tygodni leczenia (patrz poniższa tabela). W obu badanych grupach stosowano optymalny schemat leczenia podstawowego (OBR) składający się z > 2 leków z grupy NRTI.

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w %

c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

d Różnica średnich

e Przypisania zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF)

Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna zdefiniowana jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po zastosowaniu leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) niż w przypadku leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, w odniesieniu do obu populacji: ITT i OP.

Nie należy stosować schematu darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe, z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub z mianem HIV-1 RNA > 100 000 kopii/ml czy liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 106/l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z kladami wirusa HIV-1 innymi niż B.

Dzieci i młodzież

Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowi­rusowej- ART.

Badanie DIONE jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru u 12 pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego. Stosowano u nich schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi. Odpowiedź wirologiczną określano jako zmniejszenie miana RNA HIV-1 o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do stanu wyj ściowego.

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom,

którzy przedwcześnie przerwali leczenie, jest przypisana zmiana równa 0.

Dodatkowe wyniki badań klinicznych w odniesieniu do pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek o innych mocach.

Ciąża i połóg

Darunawir z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w połączeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym obejmującym 364 kobiety w ciąży (po 18 w każdej grupie), podczas drugiego i trzeciego trymestru i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. W grupie 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowi­rusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Nie stwierdzono żadnych nowych, istotnych klinicznie, potencjalnych zagrożeń bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dorosłych zakażonych wirusem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i chorych zakażonych HIV-1. Biodostępność darunawiru była większa u chorych zakażonych wirusem HIV niż u osób zdrowych. Zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych HIV-1 w porównaniu z osobami zdrowymi można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny al (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u chorych zakażonych wirusem HIV-1, powodującym większe wiązanie z AAG osocza i przez to większe stężenie w osoczu. Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje CYP3A, zwiększając przez to istotnie stężenie darunawiru w osoczu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 do 4,0 godzin.

Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i wzrasta do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru stosowanego dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru wywołuje około 14-krotny wzrost ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Zatem darunawir w postaci tabletek powinien być przyjmowany z rytonawirem i pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.

Dystrybucja

Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną al.

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS) i ulegała zwiększeniu do l3l ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce l00 mg dwa razy na dobę.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom znakowanego izotopem l4C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki (400/l00 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej l0-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

Eliminacja

Po podaniu wynoszącej 400/l00 mg dawki znakowanego izotopem l4C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w kale i w moczu wykrywa się odpowiednio około 79,5% i l3,9% podanej dawki l4C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i w moczu odpowiednio 4l,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem.

Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu wykazały, że podane dawki darunawiru z rytonawirem obliczone w oparciu o masę ciała pacjenta, doprowadziły do osiągnięcia dostępności biologicznej darunawiru porównywalnej z dostępnością biologiczną obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących 600 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru, dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetyka darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów, w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu wykazała, że podawanie schematu 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę skutkuje ekspozycjami na darunawir porównywalnymi do uzyskiwanych u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u poddawanej wcześniejszej terapii młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi > 100 × 106/1 (patrz punkt 4.2).

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu wykazały, że ekspozycja na darunawir była porównywalna z uzyskiwaną u dorosłych osób otrzymujących 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto model farmakokinetyczny i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir, takie jak stwierdzone w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę dla dzieci i młodzieży o masie ciała conajmniej 15 kg, nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowi­rusowej lub wcześniej poddawanych terapii przeciwretrowi­rusowej lecz nie mających mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosiła <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosiła > 100 × 106/l (patrz punkt 4.2).

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek >65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Płeć

Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek 600 mg darunawiru w skojarzeniu z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę i 800 mg darunawiru z 100 mg rytonawiru raz na dobę jako części schematu przeciwretrowi­rusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu.

Jednakże dla niezwiązanego (t.j. czynnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży w porównaniu z połogiem.

n=11 dla AUC12h

Farmakokinetyczne wyniki dotyczące całkowitego darunawiru podczas przyjmowania 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę jako części schematu przeciwretrowi­rusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu

U kobiet otrzymujących 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 28%, 264% i 26% mniejsze, w porównaniu do połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio 18%, 16% mniejsze i 2% większe, w porównaniu do połogu.

U kobiet otrzymujących 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 334%, 314% i 30% mniejsze, w porównaniu do połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze, w porównaniu do połogu.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów.

W badaniach toksyczności przy kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.

Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem.

U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach.

W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w przypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi. Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików oraz podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch wzdrygnięcia na bodziec akustyczny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23 – 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami u niektórych zwierząt. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu pomiędzy 5 a 11 dniem życia były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg mc. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów przy podawaniu darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg mc. (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg mc. (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, darunawir w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg mc. u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg mc. u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomór­kowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania jakichkolwiek nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą – AUC) wynosiły 0,4–0,7 razy (myszy) i 0,7–1 raz (szczury) w porównaniu z ekspozycjami zaobserwowanymi u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.

Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

6   dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna (PH-102)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Kopowidon

Krospowidon, typ B

Wapnia wodorofosforan bezwodny

Magnezu stearynian

Otoczka Opadry II 85F25401 red:

Alkohol poliwinylowy, częściowo zhydrolizowany

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blistry: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Butelki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Dostępne opakowania:

Blister PVC/ACLAR/PVC/A­luminium, opakowanie zawierające 10, 30, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych.

Blister jednodawkowy PVC/ACLAR/PVC/A­luminium, opakowanie zawierające 30×1, 60×1, 90×1 lub 100×1 tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE z zakrętką z PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć, zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierająca 30, 90 (3×30) lub 100 tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE z zakrętką z PP zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zawierająca 30, 90 (3×30) lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7 PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o. o.

ul. Emilii Plater 53

00–113 Warszawa

Tel. (22) 345 93 00

8 NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24539

9 data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.02.2018 r

Więcej informacji o leku Darunavir Teva 800 mg

Sposób podawania Darunavir Teva 800 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl. w blistrze perforowanym\n30 tabl. w butelce\n30 tabl. w blistrze
Numer GTIN: 05909991361853\n05909991361877\n05909991361860
Numer pozwolenia: 24539
Data ważności pozwolenia: 2019-11-28
Wytwórca:
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.