Atazanavir Sandoz 100 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Atazanavir Sandoz, 100 mg, kapsułki, twarde

Atazanavir Sandoz, 150 mg, kapsułki, twarde

Atazanavir Sandoz, 200 mg, kapsułki, twarde

Atazanavir Sandoz, 300 mg, kapsułki, twarde

2. skład jakościowy i ilościowy

Atazanavir Sandoz, 100 mg

Jedna kapsułka zawiera 100 mg atazanawiru (Atazanavirum ) w postaci atazanawiru siarczanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna kapsułka zawiera 46,00 mg laktozy jednowodnej.

Atazanavir Sandoz, 150 mg

Jedna kapsułka zawiera 150 mg atazanawiru (Atazanavirum ) w postaci atazanawiru siarczanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna kapsułka zawiera 69,00 mg laktozy jednowodnej.

Atazanavir Sandoz, 200 mg

Jedna kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (Atazanavirum ) w postaci siarczanu atazanawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna kapsułka zawiera 92,00 mg laktozy jednowodnej.

Atazanavir Sandoz, 300 mg

Jedna kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (Atazanavirum ) w postaci siarczanu atazanawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna kapsułka zawiera 138,00 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda

Atazanavir Sandoz, 100 mg

Matowa, niebiesko-biała kapsułka (rozmiar 2), z białym nadrukiem „100” na wieczku.

Atazanavir Sandoz, 150 mg

Matowa, niebiesko-pudrowoniebieska kapsułka (rozmiar 1), z białym nadrukiem „150” na wieczku.

Atazanavir Sandoz, 200 mg

Matowa, niebieska kapsułka (rozmiar 0), z białym nadrukiem „200” na wieczku.

Atazanavir Sandoz, 300 mg

Matowa, czerwono-niebieska kapsułka (rozmiar 00), z białym nadrukiem „300” na wieczku.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Atazanavir Sandoz podawany z małą dawką rytonawiru jest wskazany w leczeniu dorosłych oraz dzieci w wieku 6 lat i starszych z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi (patrz punkt 4.2).

Na podstawie dostępnych danych wirusologicznych i klinicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie oczekuje się korzyści z leczenia u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (>4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz [PI]).

Przy wyborze produktu leczniczego Atazanavir Sandoz do leczenia dorosłych oraz dzieci i młodzieży, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowi­rusowe, należy uwzględnić ocenę indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 300 mg raz na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, przyjmowana z posiłkiem. Rytonawir stosuje się w celu nasilenia właściwości farmakokinetycznych atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). Patrz także „Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach” w punkcie 4.4.

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do mniej niż 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg )

Dawkę atazanawiru dla dzieci i młodzieży ustala się na podstawie masy ciała pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 1. Dawka ta nie powinna być większa niż dawka zalecana u dorosłych pacjentów. Kapsułki produktu Atazanavir Sandoz należy przyjmować razem z rytonawirem i jedzeniem.

a rytonawir w kapsułkach, tabletkach lub roztworze doustnym

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg )

Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg może być dostępny atazanawir w innych postaciach farmaceutycznych (patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego). Zmiana z innej postaci farmaceutycznej na kapsułki jest wskazana, gdy tylko pacjent jest już w stanie je połykać.

Zmiana postaci farmaceutycznych może wymagać modyfikacji dawki. Należy zapoznać się z zaleconym dawkowaniem atazanawiru w poszczególnych postaciach farmaceutycznych (patrz odpowiednie Charakterystyki Produktu Leczniczego).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Sandoz z rytonawirem u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano działania atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Atazanavir Sandoz z rytonawirem należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby, a nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

W razie wycofania rytonawiru z początkowo zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), niewzmocniony produkt leczniczy Atazanavir Sandoz można dalej stosować u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Niewzmocnionego produktu Atazanavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Ciąża i okres poporodowy

Drugi i trzeci trymestr ciąży:

Atazanavir Sandoz w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być zmniejszone z powodu oporności na leki. Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych oraz na zmienność międzyosobniczą wśród pacjentek w ciąży, można rozważyć terapię pod kontrolą stężenia leku (ang. Therapeutic Drug Monitoring, TDM) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.

Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli stosowany jest z produktami leczniczymi, które ją zmniejszają (np. tenofowir dizoproksyl lub antagoniści receptora H2).

■ Jeśli konieczne jest stosowanie tenofowiru dizoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Sandoz do 400 mg ze 100 mg rytonawiru i monitorowaniem stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).

■ Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Sandoz z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dizoproksyl, jak i antagonistę receptora H2.

(Patrz punkt 4.4 „Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach”).

Okres poporodowy:

Po możliwym zmniejszeniu w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ekspozycja na atazanawir może zwiększyć się w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentek po porodzie należy uważnie kontrolować, czy nie występują działania niepożądane.

■ W tym czasie zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek niebędących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy)

Produktu leczniczego Atazanavir Sandoz nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, szczególnie biorąc pod uwagę ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych móz­gu.

Sposób podawania

Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Atazanawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanawir z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z syldenafilem (inhibitor PDE-5) stosowanym w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne podawanie z syldenafilem stosowanym w zaburzeniach wzwodu, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które są substratami izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (ostrzeżenia dotyczące pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5) i alkaloidy sporyszu, zwłaszcza ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających grazoprewir, w tym złożonych produktów leczniczych o ustalonej dawce zawierających elbaswir i grazoprewir (stosowanych w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum ), patrz punkt 4.5.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku terapii przeciwretrowi­rusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia przeniesienia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności zgodnych z wytycznymi krajowymi.

Nie oceniono klinicznie jednoczesnego stosowania atazanawiru i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubi­nemia), dlatego nie jest zalecane. Tylko podczas stosowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z efawirenzem można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim wypadku konieczne jest ścisłe kontrolowanie kliniczne (patrz niżej „Interakcje z innymi produktami leczniczymi”).

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie; u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie jego stężenia w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atazanawiru u pacjentów z ciężką podstawową chorobą wątroby. U otrzymujących złożone przeciwretrowi­rusowe leczenie pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli u pacjenta stosuje się jednocześnie leki przeciwwirusowe z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowi­rusowego. Należy kontrolować ich stan zgodnie ze standardami postępowania. W razie objawów nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów trzeba rozważyć przerwanie lub definitywne zakończenie leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Jednak nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Atazanavir Sandoz u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych z zastosowaniem atazanawiru obserwowano zależne od dawki, bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które powodują wydłużenie odstępu PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), produkt leczniczy Atazanavir Sandoz należy stosować z ostrożnością i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Szczególnej ostrożności wymaga przepisywanie produktu Atazanavir Sandoz razem z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom z czynnikami ryzyka (bradykardia, wrodzony zespół wydłużonego QT, zaburzenia elektrolitowe, patrz punkty 4.8 i 5.3).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnym powstawaniu wylewów podskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B otrzymujących inhibitory proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub wznowiono, jeżeli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale mechanizm pozostał niewyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wiązać się z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów istnieją w niektórych przypadkach dowody na wpływ leczenia, ale zwiększenia masy ciała nie można w przekonujący sposób powiązać z żadnym szczególnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi ma odniesienie do ustalonych wytycznych dotyczących leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) indukuje zaburzenia lipidowe w mniejszym zakresie niż porównywane leki.

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niesprzężonej) związane z hamowaniem aktywności transferazy UDP-glukuronowej (UDPGT), patrz punkt 4.8. Poszukując innych etiologii u pacjentów otrzymujących atazanawir należy ocenić zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje razem ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Jeśli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjenta, można rozważyć inne niż atazanawir leczenie przeciwretrowi­rusowe. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, gdyż może to spowodować utratę działania leczniczego i powstanie oporności.

Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UDPGT. Nie zbadano skojarzonego stosowania atazanawiru i indynawiru, i nie jest ono zalecane (patrz punkt 4.5).

Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach

Zalecanym standardowym leczeniem jest atazanawir wzmocniony rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i poziom supresji wirusologicznej.

Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze schematu obejmującego wzmocniony atazanawir, ale można to rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę z posiłkiem tylko przy spełnieniu następujących połączonych rygorystycznych warunków: ■ brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego, ■ niewykrywalny poziom wiremii w ostatnich 6 miesiącach stosowania aktualnego schematu leczenia,

■ szczepy wirusa bez mutacji związanych z opornością HIV (ang. resistance associated mutations, RAM) na aktualny schemat leczenia.

Nie należy rozważać podawania atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów otrzymujących podstawowy schemat leczenia obejmujący tenofowir dizoproksyl ani z innymi jednocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 „W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem”) lub w razie uznania zaleceń terapeutycznych jako trudnych do przestrzegania.

Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, gdyż może to spowodować uzyskanie suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego przeniesienia drogą wertykalną.

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących atazanawiru zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Przewlekła choroba nerek

W okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu zgłaszano występowanie przewlekłej choroby nerek u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru. Wyniki dużego prospektywnego badania obserwacyjnego wykazały związek między zwiększoną częstością przewlekłej choroby nerek i skumulowaną ekspozycją na atazanawir z rytonawirem u pacjentów z zakażeniem HIV i początkowo prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowir dizoproksyl. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.8).

Kamica nerkowa

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego leczenia i u niektórych wystąpiły powikłania. W pewnych przypadkach kamica nerkowa wiązała się z niewydolnością nerek, również ostrą. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy kamicy nerkowej, można rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonego leczenia przeciwretrowi­rusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowi­rusowej. Właściwymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i zastosować w razie konieczności odpowiednie leczenie. Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się one rozwinąć wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących złożoną terapię przeciwretrowi­rusową, chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (i obejmuje leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, znaczne zahamowanie układu odpornościowego, zwiększony wskaźnik BMI). Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wysypka i związane z nią zespoły chorobowe

W ciągu pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, zwykle o charakterze plamkowo-grudkowych wykwitów skórnych i nasileniu od lekkiego do umiarkowanego.

U pacjentów otrzymujących atazanawir notowano zespół Stevensa-Johnsona (SJS), rumień wielopostaciowy, toksyczne wykwity skórne i zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz uważnie kontrolować, czy nie występują u nich reakcje skórne. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki podawanie produktu leczniczego Atazanavir Sandoz należy przerwać.

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się poprzez wczesne rozpoznanie i natychmiastowe odstawienie każdego podejrzanego o ich wywołanie leku. U pacjentów, u których wystąpi związany ze stosowaniem atazanawiru SJS lub DRESS, nie należy wznawiać leczenia produktem Atazanavir Sandoz.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z atorwastatyną (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z newirapiną lub efawirenzem (patrz punkt 4.5). Jeśli skojarzone leczenie atazanawirem z NNRTI jest konieczne, można rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru odpowiednio do 400 mg i 200 mg i podawać jednocześnie efawirenz pod ścisłą kontrolą kliniczną.

Atazanawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Inhibitory PDE-5 stosowane w leczeniu zaburzeń wzwodu

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE-5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń wzwodu pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększyć ich stężenie oraz spowodować wystąpienie działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem (takich jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia i priapizm), patrz punkt 4.5.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.

U większości pacjentów spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji zarówno na worykonazol, jak i na atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 może wystąpić znaczne zwiększenie ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i flutykazonu lub innych glikokortykos­teroidów metabolizowanych przez CYP3A4, chyba że możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, włącznie z zespołem Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie salmeterolu i atazanawiru może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia salmeterolem i atazanawirem (patrz punkt 4.5).

Zwiększenie pH w żołądku, bez względu na przyczynę, może zmniejszać wchłanianie atazanawiru.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jeśli połączenie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stanu klinicznego i zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu.

Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi lub doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestymat lub noretyndron, dlatego należy ich unikać (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo

Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży zgłaszano bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy I i II stopnia (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych, które powodują wydłużenie odstępu PR. U dzieci i młodzieży, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia albo złożony blok odnogi pęczka Hisa), produkt leczniczy Atazanavir Sandoz należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się kontrolowanie czynności serca, biorąc pod uwagę aktualny stan kliniczny (np. występowanie bradykardii).

Skuteczność

Atazanawir z rytonawirem nie jest skuteczny wobec szczepów wirusów z licznymi mutacjami warunkującymi oporność.

Substancje pomocnicze

Laktoza

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podczas jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem dominować może profil interakcji metabolicznych rytonawiru, gdyż jest on silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Atazanavir Sandoz z rytonawirem należy zapoznać się z treścią Charakterystyki produktu leczniczego zawierającego rytonawir.

Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A4 i hamuje aktywność CYP3A4. Dlatego przeciwwskazane jest stosowanie atazanawiru razem z produktami leczniczymi, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, doustnie podawany midazolam i alkaloidy sporyszu, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie atazanawiru z produktami leczniczymi zawierającymi grazoprewir, w tym ze złożonymi produktami leczniczymi zawierającymi elbaswir z grazoprewirem (stosowane w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C) jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz ryzyko zwiększenia aktywności AlAT w wyniku zwiększonego stężenia grazoprewiru (patrz punkt 4.3).

Inne interakcje

W poniższej tabeli przedstawiono interakcje między atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie wskazano jako „$”, zmniejszenie jako „[”, a brak zmiany jako „^”. Tam, gdzie było to możliwe, w nawiasach wskazano dane dla 90% przedziału ufności (CI). Jeśli nie wskazano inaczej, dane z badań przedstawione w tabeli 2 pochodzą od zdrowych osób. Co ważne, wiele badań przeprowadzono z zastosowaniem niewzmocnionego atazanawiru, co nie jest zalecanym schematem leczenia nim (patrz punkt 4.4). Jeśli wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach jest medycznie uzasadnione (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególna uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne przy braku rytonawiru (patrz informacja pod tabelą 2).

Tabela 2 Interakcje atazanawiru z innymi produktami leczniczymi

W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4)

Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lekowych, z następującymi wyjątkami:

■ nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, boceprewirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną,

■ nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, ale jeśli jest to konieczne, atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna być większa niż 40 mg.

■ należy wziąć pod uwagę, że:

– worykonazol podawany jednocześnie z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na

stężenie atazanawiru;

– jednoczesne podawanie flutykazonu i atazanawiru bez rytonawiru może spowodować, że stężenie flutykazonu będzie większe niż po podaniu samego flutykazonu;

– w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji z atazanawirem bez rytonawiru, doustny środek antykoncepcyjny powinien zawierać nie więcej niż 30 ^g etynyloestradiolu;

– modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Umiarkowane liczebnie dane dotyczące zastosowania atazanawiru u kobiet ciąży (od 300 do

1000 przypadków) nie wskazują na działanie wywołujące wady wrodzone. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Atazanavir Sandoz z rytonawirem w czasie ciąży można rozważać tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.

W badaniu klinicznym AI424–182 kobiety w drugim i trzecim trymestrze ciąży (n=41) otrzymywały atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną. U 6 z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg oraz u 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg wystąpiła hiperbilirubinemia stopnia 3. lub 4. W badaniu tym nie było przypadków kwasicy mleczanowej.

W badaniu obserwowano 40 niemowląt, którym podawano profilaktyczne leczenie przeciwretrowi­rusowe (nieobejmujące atazanawiru) i które uzyskały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po urodzeniu i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. U 3 z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg oraz u 4 z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 400/100 mg stwierdzono hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a u 6 z 40 niemowląt w tym badaniu zastosowano fototerapię przez maksymalnie 4 dni. U żadnego z noworodków nie odnotowano przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu.

Zalecania dotyczące dawkowania znajdują się w punkcie 4.2, a dane farmakokinetyczne w 5.2.

Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany kobiecie w ciąży może nasilać u noworodków i niemowląt fizjologiczną hiperbilirubinemię oraz prowadzić do rozwoju żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus). Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie w okresie przedporodowym.

Karmienie piersią

Wykryto obecność atazanawiru w mleku kobiecym. Jako ogólną zasadę przyjmuje się, że kobiety z zakażeniem HIV nie powinny karmić piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na dziecko.

Płodność

W nieklinicznych badaniach działania na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów atazanawir zmieniał cykle płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjentów należy poinformować, że podczas stosowania leczenia z zastosowaniem atazanawiru notowano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania atazanawiru w skojarzonym leczeniu z innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów, mediana czasu trwania leczenia 52 tygodnie i maksymalny czas trwania leczenia 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów, mediana czasu trwania leczenia 96 tygodni i maksymalny czas trwania leczenia 108 tygodni).

Działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, były zbieżne. Wyjątek stanowiły żółtaczka oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, które zgłaszano częściej po podaniu atazanawiru z rytonawirem.

U pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę jedynymi bardzo częstymi działaniami niepożądanymi o dowolnym nasileniu z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTI, były nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę zgłaszano w czasie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).

W okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu zgłaszano występowanie przewlekłej choroby nerek u pacjentów leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru. Wyniki dużego prospektywnego badania obserwacyjnego wykazały związek miedzy zwiększona częstością przewlekłej choroby nerek i skumulowaną ekspozycją na atazanawir z rytonawirem u pacjentów z zakażeniem HIV i początkowo prawidłową wartością eGFR. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowir dizoproksyl. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane oceniono na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z badań klinicznych oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu. Ich częstości określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

a Te działania niepożądane rozpoznano w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu, ale ich częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych z uwzględnieniem całkowitej liczby pacjentów otrzymujących atazanawir w ramach randomizowanych, kontrolowanych oraz innych dostępnych badań klinicznych (n=2321).

b Więcej szczegółów znajduje się niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonego leczenia przeciwretrowi­rusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się one rozwinąć wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale otrzymujących złożone leczenie przeciwretrowi­rusowe (CART). Częstość tych przypadków nie jest znana (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała i zwiększenie stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Wysypka i podobne objawy

W ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem notowano występowanie wysypek, zazwyczaj plamisto-grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim do umiarkowanego.

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, rumienia wielopostaciowego i polekowej wysypki z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), patrz punkt 4.4.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

Najczęściej zgłaszaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące atazanawir i jeden lub więcej lek z grupy NRTI było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny niezwiązanej (87%, stopnia 1., 2., 3. lub 4.). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. odnotowano u 37% pacjentów (u 6% stopnia 4.). Spośród pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej raz na dobę 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru przez średnio (mediana) 95 tygodni, u 53% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej było stopnia 3.-4., a spośród pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni, po podawaniu przez średnio (mediana) 96 tygodni raz na dobę 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. stwierdzono u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).

Do innych znaczących nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (stopnia 3. lub 4.) zgłaszanych u >2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia obejmujące atazanawir i jeden lub więcej lek z grupy NRTI, należały: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (5%), mała liczba neutrofilów (5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (3%) oraz zwiększenie aktywności lipazy (3%).

U 2% pacjentów leczonych atazanawirem wystąpiło jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT/AspAT stopnia 3.-4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym AI424–020 dzieci od 3. miesiąca życia do mniej niż 18 lat otrzymywały atazanawir albo w proszku doustnym, albo w kapsułkach przez średnio 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był zasadniczo porównywalny z obserwowanym u dorosłych. U dzieci i młodzieży stwierdzano zarówno bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (23%), jak i drugiego stopnia (1%). Najczęściej (u 45% pacjentów) notowaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych u dzieci i młodzieży otrzymujących atazanawir było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (>2,6 x górna granica normy [GGN], stopnia 3.-4.).

W badaniach klinicznych AI424–397 i AI424–451 dzieci od 3. miesiąca życia do mniej niż 11 lat otrzymywały atazanawir w proszku doustnym średnio przez 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był zasadniczo porównywalny z obserwowanym we wcześniejszych badaniach u dzieci, młodzieży i dorosłych. Najczęściej notowanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych u dzieci i młodzieży otrzymujących atazanawir było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (>2,6 x GGN, stopnia 3.-4., 16%) oraz zwiększenie aktywności amylazy (stopnia 3.-4., 33%), niezwiązane na ogół z zaburzeniami czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT w tym badaniu zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

Spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę, u 177 osób stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, a spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę wirusowe zakażenie typu B i C stwierdzono u 97 osób. Prawdopodobieństwo zwiększenia aktywności wątrobowych aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia było większe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Częstość związanego z leczeniem zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna w grupie otrzymującej atazanawir i w grupie porównawczej (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Pojedyncze dawki do 1200 mg nie powodowały u zdrowych ochotników objawów działań niepożądanych. Większe dawki, które powodowały dużą ekspozycję na atazanawir, wywoływały żółtaczkę związaną ze zwiększeniem stężenia bilirubiny niezwiązanej (bez zmian wyników badań czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Po przedawkowaniu atazanawiru należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące, w tym kontrolę czynności życiowych i zapis EKG, a także obserwację stanu klinicznego pacjenta. Jeśli to wskazane, należy usunąć niewchłonięty atazanawir przez wywołanie wymiotów lub wykonanie płukania żołądka. W usunięciu niewchłoniętego leku może pomóc również podanie węgla aktywnego. Nie ma szczególnej odtrutki w przypadku przedawkowania produktu Atazanavir Sandoz. Ponieważ atazanawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i duża jego część wiąże się z białkami, mało prawdopodobne jest, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy. Kod ATC: J05AE08

Mechanizm działania

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy (ang. protease inhibitor, PI) ludzkiego wirusa niedoboru odporności HIV-1. Atazanawir hamuje wybiórczo swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje w hodowlach komórkowych działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2.

a Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA >400 kopii/ml).

b U 10 pacjentów istniała wstępna oporność fenotypowa na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). Krotność zmian wrażliwości w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego oznaczano stosując PhenoSense™ (Monogram Biosciences, South San Francisco, Califormia, USA).

Żadna z substytucji de novo (patrz tabela 4) nie jest swoista dla atazanawiru i może odzwierciedlać ujawnienie się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych uczestników badania 045.

Oporność u wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowi­rusowe pacjentów występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteazy.

U dorosłych pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego

W międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu 138 porównywano u nieleczonych wcześniej pacjentów skuteczność atazanawiru z rytonawirem (raz na dobę 300 mg/100 mg) i lopinawiru z rytonawirem (dwa razy na dobę 400 mg/100 mg), przy czym każdy ze schematów podawany był razem z połączeniem tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny w tabletkach o ustalonej dawce (245 mg/250 mg raz na dobę). Skuteczność przeciwwirusowa atazanawiru z rytonawirem była podobna (nie gorsza, non-inferior ) niż lopinawiru z rytonawirem, co oceniono na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu (tabela 5).

Analizy danych uzyskanych w ciągu 96 tygodni leczenia wykazały stabilność skuteczności przeciwwirusowej (tabela 5).

Tabela 5 Wyniki badania 138a dotyczące skuteczności

a Średnia wyjściowa liczba CD4 to 214 komórek/mm3 (w zakresie od 2 do 810 komórek/mm3), a średnie wyjściowe miano RNA HIV-1 w osoczu to 4,94 log10 kopii/ml (w zakresie od 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).

b Atazanawir/ry­tonawir z tenofowirem dizoproksylem/em­trycytabiną (tabletki o ustalonej dawce 300 mg/200 mg raz na dobę).

c Lopinawir/ rytonawir z tenofowirem dizoproksylem/em­trycytabiną (tabletki o ustalonej dawce 300 mg/200 mg raz na dobę).

d Analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT), w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.

e Analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (per protocol ): wyłączono pacjentów, którzy nie ukończyli badania oraz pacjentów z dużymi odstępstwami od protokołu badania.

f Liczba ocenianych pacjentów.

Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4)

Badanie 136 (INDUMA)

W otwartym, randomizowanym, porównawczym badaniu po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z zastosowaniem atazanawiru z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i dwóch leków z grupy NRTI wykazano, że u pacjentów z zakażeniem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa skuteczność przeciwwirusowa niewzmocnionego atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę podawanego w skojarzeniu z dwoma NRTI w czasie 48-tygodniowej fazy podtrzymującej (n=87) jest podobna do skuteczności atazanawiru z rytonawirem i z dwoma NRTI (n=85). Podstawą oceny był odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: 78% pacjentów z grupy otrzymującej niewzmocniony atazanawir z dwoma NRTI w porównaniu z 75% pacjentów z grupy otrzymującej atazanawir z rytonawirem i z dwoma NRTI.

U 11 pacjentów (13%) z grupy otrzymującej niewzmocniony atazanawir i u 6 pacjentów (7%) z grupy otrzymującej atazanawir z rytonawirem wystąpił nawrót wirologiczny. U 4 pacjentów otrzymujących niewzmocniony atazanawir i u 2 pacjentów otrzymujących atazanawir z rytonawirem uzyskano RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów z obu grup nie wystąpiła oporność na inhibitory proteazy. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która decyduje o oporności na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów z grupy otrzymującej niewzmocniony atazanawir i u 1 pacjenta w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem.

W porównaniu z grupą otrzymującą atazanawir z rytonawirem, wśród pacjentów otrzymujących niewzmocniony atazanawir odnotowano mniej przypadków przerwania leczenia (1 vs. 4) i mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki (odpowiednio 18 i 28 pacjentów).

Dorośli pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie przeciwretrowi­rusowe

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 045 z udziałem pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu 2 lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównywano atazanawir/ry­tonawir (300 mg/100 mg raz na dobę) i atazanawir /sakwinawir (400 mg/1200 mg raz na dobę) z lopinawirem i rytonawirem (400 mg/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę). Każdy ze schematów podawano w skojarzeniu z tenofowirem dizoproksylem (patrz punkty 4.5 i 4.8) oraz jednym NRTI. U pacjentów po randomizacji średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowi­rusowe PI, NRTI i NNRTI wynosił, odpowiednio, 138 tygodni, 281 tygodni i 85 tygodni. Wyjściowo 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% otrzymywało NNRTI. U 15 pacjentów ze 120 (13%) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem oraz u 17 ze 123 (14%) w grupie otrzymującej lopinawir z rytonawirem stwierdzono cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84 i L90. U 32% pacjentów w badaniu odnotowano szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI.

Głównym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany wobec wartości wyjściowej HIV RNA przez 48 tygodni (tabela 6.).

Tabela 6 Wyniki badania 045 dotyczące skuteczności w tygodniu 48a i w tygodniu 96

a Średnia wyjściowa liczba CD4 wynosiła 337 komórek/mm3 (w zakresie od 14 do

1543 komórek/mm3), a średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,4 log10 kopii/ml (w zakresie od 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).

b ATV/RTV z tenofowirem dizoproksylem/em­trycytabiną (tabletki w ustalonej dawce 300 mg/200 mg raz na dobę).

c LPV/RTV z tenofowirem dizoproksylem/em­trycytabiną (tabletki w ustalonej dawce 300 mg/200 mg raz na dobę).

d Przedział ufności.

e Liczba ocenianych pacjentów.

f Analiza ITT, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i ukończyli leczenie przed tygodniem 96. wyłączono z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z RNA HIV <400 kopii/ml wyniósł 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96 tygodniu leczenia.

g Wybrane substytucje obejmowały dowolną wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 i L90 (0–2, 3, 4 lub więcej).

ATV = atazanawir; RTV = rytonawir; LPV = lopinawir; ND = nie dotyczy.

QD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę

Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od wyjściowego miana RNA HIV po podaniu atazanawiru z rytonawirem i lopinawiru z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano stosując metodę ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang. last observation carried forward, LOCF) (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 [97,5% przedział ufności –0,15; 0,36]).

Zgodnie z wynikami analizy danych od pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z RNA HIV <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie otrzymującej lopinawir z rytonawirem 56% (46%).

Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany RNA HIV od wartości wyjściowych po podaniu atazanawiru z rytonawirem i po podaniu lopinawiru z rytonawirem spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności” w oparciu o obserwowane przypadki. Zbieżne wyniki otrzymano stosując metodę LOCF. Zgodnie z wynikami analizy danych od pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z RNA HIV <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej atazanawir z rytonawirem wynosił 84%(72%), a w grupie otrzymującej lopinawir z rytonawirem 82%(72%). Należy zaznaczyć, że w czasie analizy z 96. tygodnia w badaniu

pozostawało 48% wszystkich pacjentów. Wykazano, że połączenie atazanawiru z sakwinawirem jest gorsze niż lopinawiru z rytonawirem.

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność atazanawiru oceniono na podstawie danych z otwartego, wieloośrodkowego badania AI424–020 przeprowadzonego u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat. Łącznie 182 pacjentów w tym badaniu (81 nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego i 101 poddanych wcześniej takiemu leczeniu) otrzymywało raz na dobę atazanawir (w kapsułkach lub w proszku) z rytonawirem lub bez rytonawiru, w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI.

Dane kliniczne z tego badania nie są wystarczające, aby uzasadnić stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

W tabeli 7 przedstawiono dane dotyczące skuteczności, uzyskane u 41 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat, którzy otrzymywali atazanawir w kapsułkach razem z rytonawirem. U nieleczonych wcześniej pacjentów średnia wyjściowa liczba CD4 wynosiła 344 komórki/mm3 (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm3), a średnie wyjściowe miano RNA HIV-1 wyniosło 4,67 log10 kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log10 kopii/ml). U pacjentów wcześniej leczonych średnia wyjściowa liczba CD4 wynosiła 522 komórki/mm3 (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm3), a średnie wyjściowe miano RNA HIV-1 wyniosło 4,09 log10 kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log10 kopii/ml).

a Analiza ITT, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia.

b Liczba ocenianych pacjentów

c Główne mutacje dotyczące PI: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; mniej istotne mutacje dotyczące PI: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V

d Obejmuje pacjentów z wyjściową opornością

ND = nie dotyczy

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne atazanawiru oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz

u pacjentów z zakażeniem HIV i stwierdzono znaczące różnice między obiema grupami.

Farmakokinetyka atazanawiru ma charakter nieliniowy.

Wchłanianie

U pacjentów z zakażeniem HIV (n=33, połączone badania) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 4466 (42%) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,5 godziny. Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng'h/ml. U pacjentów z zakażeniem HIV (n=13) po wielokrotnym podawaniu atazanawiru w dawce 400 mg raz na dobę z posiłkiem (bez rytonawiru) średnia geometryczna (CV%) Cmax atazanawiru miała wartość 2298 (71) ng/ml z czasem do uzyskania Cmax wynoszącym około 2,0 godzin. Średnie geometryczne (CV%) Cmin oraz AUC atazanawiru wyniosły, odpowiednio, 120 (109) ng/ml i 14874 (91) ng'h/ml.

Wpływ pożywienia

Podawanie atazanawiru z rytonawirem razem z jedzeniem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Jednoczesne podanie atazanawiru w pojedynczej dawce 300 mg i 100 mg rytonawiru podczas lekkiego posiłku spowodowało, w porównaniu z podaniem na czczo, zwiększenie o 33% wartości AUC atazanawiru i o 40% jego stężenia maksymalnego (Cmax) i 24-godzinnego. W porównaniu z podaniem na czczo, posiłek bogatotłuszczowy nie wpłynął na wartość AUC jednocześnie przyjętego atazanawiru, a wartość Cmax mieściła się w 11% wartości uzyskanych po podaniu na czczo.

24-godzinne stężenie po podaniu posiłku z dużą zawartością tłuszczów zwiększało się o około 33% na skutek opóźnionego wchłaniania; mediana Tmax zwiększyła się od 2,0 do 5,0 godzin. Podawanie atazanawiru z rytonawirem z lekkim lub bogatotłuszczowym posiłkiem zmniejszyło współczynnik zmienności AUC i Cmax o około 25% w porównaniu z podawaniem na czczo. Atazanawir należy przyjmować z posiłkiem w celu zwiększenia biodostępności i zminimalizowania zmienności tych parametrów.

Dystrybucja

U ludzi atazanawir w zakresie stężeń od 100 do 10 000 ng/ml wiąże się w około 86% z białkami surowicy. Przy stężeniu 1000 ng/ml wiąże się w podobnym stopniu zarówno z kwaśną alfa-1 glikoproteiną (89%), jak i z albuminą (86%). W badaniu z zastosowaniem dawki wielokrotnej u pacjentów z zakażeniem HIV atazanawir podawany w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez 12 tygodni wykrywany był w płynie mózgowo-rdzeniowym i w nasieniu.

Metabolizm

Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir metabolizowany jest głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 do utlenionych związków. Metabolity zostają następnie wydalone w żółci albo w postaci wolnej, albo jako glukuronidy. Dodatkowe, mniej istotne szlaki metaboliczne obejmują N-dealkilację i hydrolizę. Scharakteryzowano dwa mniejsze metabolity atazanawiru w osoczu. Żaden z metabolitów nie wykazywał aktywności przeciwwirusowej w warunkach in vitro.

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg atazanawiru znakowanego 14C, odpowiednio 79% i 13% całkowitej radioaktywności stwierdzono w kale i w moczu. Niezmieniony atazanawir stanowił w kale około 20% podanej dawki, a w moczu około 7%. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę średnie wydalanie w moczu niezmienionego leku wyniosło 7%. U dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV (n=33, połączone badania) średni okres półtrwania atazanawiru w stanie stacjonarnym w odstępie między kolejnymi dawkami po podawaniu dobowej dawki 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z lekkim posiłkiem wyniósł 12 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U zdrowych osób około 7% podanej dawki atazanawiru wydalane jest przez nerki w postaci niezmienionej. Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. Atazanawir (bez rytonawiru) podawany wielokrotnie w dawce 400 mg raz na dobę badano u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie. Wprawdzie badanie to miało pewne ograniczenia (np. nie zbadano stężenia niezwiązanego leku), ale wyniki wskazują, że w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, parametry farmakokinetyczne atazanawiru u pacjentów dializowanych zmniejszyły się od 30% do 50%. Mechanizm tego zmniejszenia nie jest znany (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Atazanawir (bez rytonawiru) podany w pojedynczej dawce 400 mg badano u dorosłych osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (14 osób w klasie B wg Childa-Pugha i 2 osoby w klasie C wg Childa-Pugha). Średnia wartość AUCo-,, była o 42% większa u osób z zaburzeniami czynności wątroby niż u zdrowych osób. Średni okres półtrwania atazanawiru u osób z zaburzeniami czynności wątroby wyniósł 12,1 godziny, a u osób zdrowych 6,4 godziny. Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru po podaniu dawki 300 mg z rytonawirem. Należy spodziewać się, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stężenia atazanawiru z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Wiek/płeć

Badanie farmakokinetyki atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych kobiet i mężczyzn (29 osób młodych i 30 w podeszłym wieku). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych zależnie od wieku lub płci.

Rasa

Populacyjna analiza farmakokinetyki próbek z badań klinicznych II fazy nie wskazała na istnienie wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę atazanawiru.

Ciąża

W tabeli 8 przedstawiono dane farmakokinetyczne od zakażonych HIV kobiet w ciąży, które otrzymują kapsułki z atazanawirem i rytonawir.

a Stwierdzono, że maksymalne stężenia i wartości AUC atazanawiru są o około 26–40% większe w okresie poporodowym (4–12 tygodni) niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV

pacjentek niebędących w ciąży. Minimalne stężenia atazanawiru w osoczu były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym niż obserwowane w przeszłości u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży.

b Cmin jest stężeniem mierzonym 24 godziny po podaniu dawki.

Dzieci i młodzież

Istnieje tendencja do zwiększonego klirensu atazanawiru u młodszych dzieci po przeliczeniu na masę ciała. W wyniku tego obserwuje się większy stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego, chociaż przy stosowaniu zalecanych dawek średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cmin, Cmax i AUC) u dzieci i młodzieży powinny być podobne do odnotowanej u osób dorosłych.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym na myszach, szczurach i psach obserwowane zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zazwyczaj minimalne do niewielkiego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a tylko u samic myszy martwicę pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samców), szczurów i psów po zastosowaniu dawek powodujących powstanie zmian w wątrobie była co najmniej równa ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir po zastosowaniu dawek, które powodowały martwicę pojedynczych komórek, była 12-krotnie większa niż ekspozycja u ludzi otrzymujących dawkę 400 mg raz na dobę. U szczurów, ale nie u myszy ani psów, stwierdzono minimalne do niewielkiego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy w surowicy.

W badaniach in vitro atazanawir w stężeniu (30 |1M) odpowiadającym 30-krotności stężenia wolnego leku przy Cmax u ludzi hamował kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca (hERG) o 15%. Atazanawir w podobnych stężeniach zwiększał o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD90) w badaniu włókien Purkinjego u królika. Zmiany w zapisie EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano tylko w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Następne, trwające 9 miesięcy badania toksyczności po podawaniu doustnym u psów nie wykazały zmian w EKG spowodowanych przez atazanawir. Znaczenie kliniczne wyników badań nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć wpływu tego produktu leczniczego na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku przedawkowania należy brać pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR (patrz punkt 4.9).

W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów atazanawir zmieniał cykle płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność. U szczurów i królików nie obserwowano działania teratogennego atazanawiru w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Po podaniu ciężarnym królikom dawek 2– do 4-krotnie większych niż zastosowane w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego odnotowano u martwych i umierających samic rozlane uszkodzenia żołądka i jelit.

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów atazanawir dawkach toksycznych dla matek powodował u potomstwa przemijające zmniejszenie masy ciała. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po zastosowaniu dawek powodujących działanie toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej równa lub nieco większa od ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę 400 mg raz na dobę.

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował in vitro aberracje chromosomalne zarówno przy braku aktywacji metabolicznej, jak i podczas takiej aktywacji. W badaniach in vivo na szczurach atazanawir nie indukował powstawania mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach większych niż te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy.

W długotrwałych badaniach rakotwórczego działania atazanawiru na myszach i szczurach zwiększoną częstość łagodnych gruczolaków wątroby stwierdzono tylko u samic myszy. Była ona prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie w postaci martwicy pojedynczych komórek i nie uważa się, aby miała znaczenie dla ludzi przy zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.

Atazanawir zwiększał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że może mieć działanie drażniące w przypadku bezpośredniego kontaktu z okiem.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Krospowidon typ A

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Osłonka kapsułki

Atazanavir Sandoz 100 mg, 150 mg i 200 mg

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Indygotyna (E 132)

Atazanavir Sandoz 300 mg

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Indygotyna (E 132)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Biały tusz do nadruku

Szelak

Tytanu dwutlenek (E 171)

Glikol propylenowy

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

Butelka z HDPE

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki:

Atazanavir Sandoz 100 mg, 150 mg i 200 mg : 2 miesiące

Atazanavir Sandoz 300 mg : 1 miesiąc

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Atazanavir Sandoz 100 mg, 150 mg i 200 mg:

– Perforowane blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC zawierające 60 × 1 kapsułek, twardych (10 blistrów po 6 × 1 kapsułek, twardych).

– Blistry z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC zawierające 60 kapsułek, twardych (10 blistrów po 6 kapsułek, twardych).

– Butelki z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Jedna butelka zawiera 60 kapsułek, twardych.

Atazanavir Sandoz 300 mg:

– Perforowane blistry jednodawkowe z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC zawierające 30 × 1 kapsułek, twardych (5 blistrów po 6 × 1 kapsułek, twardych).

– Blistry z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC zawierające 30 kapsułek, twardych (5 blistrów po 6 kapsułek, twardych).

– Opakowania zbiorcze zawierające 60 × 1 (2 opakowania po 30 × 1) kapsułek, twardych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC.

– Opakowania zbiorcze zawierające 60 (2 opakowania po 30) kapsułek, twardych w blistrach z folii Blistry z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC

– Opakowania zbiorcze zawierające 90 × 1 (3 opakowania po 30 × 1) kapsułek, twardych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC.

– Opakowania zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30) kapsułek, twardych w blistrach z folii

Blistry z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC

– Opakowania zbiorcze zawierające 120 × 1 (4 opakowania po 30 × 1) kapsułek, twardych w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC.

– Opakowania zbiorcze zawierające 120 (4 opakowania po 30) kapsułek, twardych w blistrach z folii Blistry z folii Aluminium/OPA/A­luminium/PVC

– Butelki z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Jedna butelka zawiera 30 kapsułek, twardych.

– Opakowania zbiorcze zawierające 60 (2 opakowania po 30) kapsułek, twardych.

– Opakowania zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30) kapsułek, twardych.

– Opakowania zbiorcze zawierające 120 (4 opakowania po 30) kapsułek, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych zaleceń dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl, Austria

8. numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Atazanavir Sandoz, 100 mg

Pozwolenie nr

Pozwolenie nr

Pozwolenie nr

Pozwolenie nr

Atazanavir Sandoz, 150 mg

Atazanavir Sandoz, 200 mg

Atazanavir Sandoz, 300 mg

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Więcej informacji o leku Atazanavir Sandoz 100 mg

Sposób podawania Atazanavir Sandoz 100 mg : kapsułki twarde
Opakowanie: 60 kaps.
Numer GTIN: 05907626709018
Numer pozwolenia: 25059
Data ważności pozwolenia: 2019-12-10
Wytwórca:
Sandoz GmbH