Anastrozole Aurovitas 1 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Anastrozole Aurovitas, 1 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg anastrozolu (Anastrozolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 91 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Produkt leczniczy Anastrozole Aurovitas, 1 mg, tabletki powlekane:

Białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym „A1” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Rozmiar tabletki wynosi około 6,1 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Anastrozole Aurovitas, 1 mg, tabletki powlekane jest wskazany w:

– leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których w tkance guza stwierdzono obecność receptora estrogenowego,

– leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi, u kobiet po menopauzie, u których w tkance guza stwierdzono obecność receptora estrogenowego,

– leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi, u kobiet po menopauzie, u których w tkance guza stwierdzono obecność receptora estrogenowego, po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

4.2 Dawkowanie i sposób podania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Anastrozole Aurovitas u pacjentek dorosłych, w tym w podeszłym wieku, to jedna tabletka 1 mg doustnie raz na dobę.

U pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których w tkance guza stwierdzono obecność receptora estrogenowego, zaleca się hormonalne leczenie uzupełniające przez 5 lat.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież:

Ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się stosowania produktu Anastrozole Aurovitas u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek:

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby:

U pacjentek z łagodną niewydolnością wątroby nie jest wymagana zmiana dawki. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Podanie doustne

4.3 przeciwwskazania

Produkt leczniczy Anastrozole Aurovitas jest przeciwwskazany:

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produkt Anastrozole Aurovitas nie powinien być stosowany u pacjentek przed menopauzą. W przypadku wątpliwości dotyczących stanu hormonalnego pacjentek należy wykonać oznaczenie stężenia hormonów: hormonu luteinizującego [LH], hormonu folikulotropowego [FSH] i (lub) estradiolu w celu potwierdzenia menopauzy. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z analogami LHRH.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub produktów zawierających estrogeny z produktem Anastrozole Aurovitas, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Wpływ na gęstość mineralną kości

Produkt Anastrozole Aurovitas powoduje zmniejszenie stężenia estrogenów we krwi i może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Dlatego u niektórych pacjentek może zwiększyć się ryzyko złamań kości (patrz punkt 4.8).

Kobiety z rozpoznaną osteoporozą lub ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinny mieć wykonane badanie densytometryczne kości przed rozpoczęciem leczenia. Badanie to należy regularnie powtarzać podczas leczenia. Jeżeli istnieją wskazania, należy rozpocząć leczenie lub profilaktykę osteoporozy i regularnie monitorować ich skuteczność. Należy rozważyć zastosowanie leków specjalistycznych, np.: bisfosfonianów, które mogą zahamować utratę składników mineralnych kości, spowodowaną stosowaniem produktu Anastrozole Aurovitas u pacjentek po menopauzie (patrz punkt 4.8).

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt Anastrozole Aurovitas nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentek z niewydolnością wątroby może się zwiększyć ekspozycja na anastrozol (patrz punkt 5.2); podczas stosowania produktu Anastrozole Aurovitas u pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2). Leczenie powinno być oparte na ocenie stosunku korzyści do ryzyka indywidualnie dla każdej pacjentki.

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Produkt Anastrozole Aurovitas nie był badany u pacjentek z rakiem piersi, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie zwiększa się ekspozycja na anastrozol (GRF < 30 ml/min., patrz punkt 5.2.); u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt Anastrozole Aurovitas należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Produkt Anastrozole Aurovitas nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1).

Produkt Anastrozole Aurovitas nie powinien być stosowany u chłopców z niedoborem hormonu wzrostu w połączeniu z terapią hormonem wzrostu. W głównym badaniu klinicznym, nie wykazano skuteczności i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Ponieważ anastrozol zmniejsza stężenie estradiolu, produktu Anastrozole Aurovitas nie wolno stosować u dziewcząt z niedoborem hormonu wzrostu jako uzupełnienia leczenia hormonem wzrostu. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

Produkt leczniczy Anastrozole Aurovitas zawiera laktozę.

Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Anastrozole Aurovitas zawiera sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy zasadniczo „jest wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Anastrozol in vitro hamuje aktywność izoenzymów CYPs 1A2, 2C8/9 i 3A4. Badania kliniczne z antypiryną i warfaryną wykazały, że anastrozol w dawce 1 mg nie hamował znacząco metabolizmu antypiryny i R- i S-warfaryny co wskazuje, że jednoczesne podawanie produktu Anastrozole Aurovitas z innymi produktami leczniczymi nie wydaje się spowodować klinicznie istotnych interakcji lekowych z udziałem izoenzymów CYP.

Enzymy biorące udział w procesie metabolizmu anastrozolu nie zostały zidentyfikowane. Cymetydyna, która jest słabym niespecyficznym inhibitorem izoenzymów CYP, nie ma wpływu na stężenie anastrozolu w osoczu. Nie jest znany wpływ silnych inhibitorów CYP.

W analizie danych pochodzących z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie stwierdzono występowania interakcji u pacjentek zażywających jednocześnie produkt Anastrozole Aurovitas i inne, często stosowane produkty lecznicze. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt 5.1).

Należy unikać jednoczesnego stosowania tamoksyfenu lub produktów zawierających estrogeny z produktem Anastrozole Aurovitas, ponieważ zmniejsza to jego działanie farmakologiczne (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych na temat stosowania produktu Anastrozole Aurovitas u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Anastrozole Aurovitas jest przeciwwskazany u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie ma danych na temat stosowania produktu Anastrozole Aurovitas w okresie karmienia piersią. Produkt Anastrozole Aurovitas jest przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Wpływ stosowania produktu Anastrozole Aurovitas na płodność ludzi nie był badany. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Anastrozole Aurovitas nie wykazuje żadnego lub wykazuje jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Jednakże, u kobiet zażywających anastrozol odnotowano przypadki wystąpienia osłabienia i senności. Jeżeli takie objawy utrzymują się, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, danych po wprowadzeniu do obrotu lub zgłoszeń spontanicznych. Wyszczególnione kategorie częstości występowania opracowano w oparciu o liczbę działań niepożądanych zaobserwowanych w dużym badaniu III fazy [ATAC], prowadzonym u 9 366 pacjentek po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych uzupełniająco przez 5 lat (anastrozol, tamoksyfen w monoterapii lub stosowane jednocześnie, badanie ATAC).

Wymienione poniżej działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class , SOC) i częstością zdefiniowaną jako: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy, uderzenia gorąca, nudności, wysypka, bóle i sztywność stawów, zapalenie stawów oraz osłabienie.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Anoreksja

Hipercholeste­rolemia

Niezbyt często

Hiperkalcemia (ze zwiększeniem stężenia parathormonu lub bez)

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często

Depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Bóle głowy

Często

Senność

Zespół cieśni nadgarstka* Zaburzenia czucia (w tym parestezja, utrata smaku i zaburzenia smaku)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często

Uderzenia gorąca

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

Nudności

Często

Biegunka Wymioty

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w surowicy

Niezbyt często

Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotran­sferazy (gamma-GT) oraz stężenia bilirubiny w surowicy Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

Wysypka

Często

Przerzedzenie włosów (łysienie)

Reakcje alergiczne

Niezbyt często

Pokrzywka

Rzadko

Rumień wielopostaciowy Reakcja anafilaktoidalne Zapalenie naczyń skórnych, w tym przypadki plamicy Henocha-Schonleina

Bardzo rzadko

Zespół Stevensa-Johnsona Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo -szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często

Bóle i sztywność stawów Zapalenie stawów Osteoporoza

Często

Bóle kości

Niezbyt często

Palec przeskakujący

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Suchość pochwy

Krwawienia z pochwy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Osłabienie

Przypadki zespołu cieśni nadgarstka zgłaszane były w większej liczbie u pacjentek stosujących anastrozol w trakcie badań klinicznych niż u zażywających tamoksyfen. Jednak większość tych przypadków jest zgłaszana u pacjentek z predyspozycjami do tego schorzenia.

Zapalenie naczyń skórnych i przypadki plamicy Henocha-Schonleina nie były obserwowane u pacjentek w badaniu ATAC, dlatego częstość tego zdarzenia można określić jako „rzadko” (> 1/10 000 do < 1/1000) w oparciu o najmniej korzystną wartość estymacji punktowej.

Krwawienia z dróg rodnych były zgłaszane często, głównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, u których zamieniono dotychczasową terapię hormonalną na leczenie anastrozolem. Jeśli krwawienie się przedłuża, należy rozważyć zmianę dalszego sposobu leczenia.

Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość występowania predefiniowanych działań niepożądanych dla mediany okresu obserwacji równej 68 miesięcy po rozpoczęciu badania ATAC, które niezależnie od przyczyn wystąpiły w czasie prowadzenia badania lub do 14 dni po zakończeniu podawania produktu leczniczego w tym badaniu.

Anastrozol (N = 3 092)

Tamoksyfen (N = 3 094)

Uderzenia gorąca

1104 (35,7%)

1,264 (40,9%)

Bóle i sztywność stawów

1100 (35,6%)

911 (29,4%)

Zaburzenia nastroju

597 (19,3%)

554 (17,9%)

Zmęczenie/osła­bienie

575 (18,6%)

544 (17,6%)

Nudności i wymioty

393 (12,7%)

384 (12,4%)

Złamania kości

315 (10,2%)

209 (6,8%)

Złamania kręgosłupa, bliższej nasady kości udowej lub nadgarstka/złamania typu Collesa

133 (4,3%)

91 (2,9%)

Złamania nadgarstka/złamania typu Collesa

67 (2,2%)

50 (1,6%)

Złamania kręgosłupa

43 (1,4%)

22 (0,7%)

Złamania bliższej nasady kości udowej

28 (0,9%)

26 (0,8%)

Zaćma

182 (5,9%)

213 (6,9%)

Krwawienia z pochwy

167 (5,4%)

317 (10,2%)

Choroba niedokrwienna serca

127 (4,1%)

104 (3,4%)

Dusznica bolesna

71 (2,3%)

51 (1,6%)

Zawał mięśnia sercowego

37 (1,2%)

34 (1,1%)

Zaburzenia dotyczące tętnic wieńcowych

25 (0,8%)

23 (0,7%)

Niedokrwienie mięśnia sercowego

22 (0,7%)

14 (0,5%)

Wydzielina z pochwy

109 (3,5%)

408 (13,2%)

Zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

87 (2,8%)

140 (4,5%)

Powikłania zakrzepowo-zatorowe dotyczące żył głębokich włącznie z

48 (1,6%)

74 (2,4%)

W okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 68 miesięcy, częstość złamań w grupie otrzymującej anastrozol wynosiła 22 na 1000 pacjentko-lat, a w grupie otrzymującej tamoksyfen – 15 na 1000 pacjentko-lat. Częstość złamań obserwowana w grupie zażywającej anastrozol była zbliżona do częstości obserwowanej w populacji pacjentek po menopauzie o podobnym rozkładzie grup wiekowych.

Częstość występowania osteoporozy wynosiła 10,5% u pacjentek leczonych anastrozolem oraz 7,3% u pacjentek leczonych tamoksyfenem.

Nie ma danych potwierdzających, że częstość złamań i występowania osteoporozy obserwowana w przeprowadzonym badaniu ATAC wskazuje na ochronne działanie tamoksyfenu, swoiste działanie anastrozolu, czy też oba wymienione działania.

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02–222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Dane kliniczne dotyczące przedawkowania anastrozolu są ograniczone. W badaniach na zwierzętach anastrozol wykazuje niewielką toksyczność po podaniu jednorazowym. W badaniach klinicznych stosowano różne dawki anastrozolu. U mężczyzn, zdrowych ochotników podawano do 60 mg jednorazowo, a u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi 10 mg na dobę. Dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalono wielkości pojedynczej dawki anastrozolu, która może wywołać zagrożenie życia. Nie ma specyficznej odtrutki. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość zatrucia wieloma substancjami. U osoby przytomnej można wywołać wymioty. Ze względu na niewielki stopień wiązania się anastrozolu z białkami, dializa może być skutecznym sposobem leczenia przedawkowania. Należy stosować ogólne leczenie objawowe, w tym często monitorować istotne parametry życiowe i dokładnie obserwować pacjentkę.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: inhibitory enzymów

Kod ATC: L02B G03

Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna

Produkt Anastrozole Aurovitas jest silnie działającym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest głównie wytwarzany w tkankach obwodowych na drodze przekształcenia androstendionu do estronu z udziałem kompleksu enzymatycznego aromatazy. Estron ulega następnie przekształceniu do estradiolu. Wykazano, że u kobiet z rakiem piersi zmniejszenie stężenia estradiolu we krwi jest korzystne. Stosując bardzo czułe testy stwierdzono, że u kobiet po menopauzie stosowanie produktu Anastrozole Aurovitas w dawce 1 mg na dobę powoduje zmniejszenie wytwarzania estradiolu o ponad 80%.

Produkt Anastrozole Aurovitas nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej i estrogenowej.

Produkt Anastrozole Aurovitas podawany w dawce do 10 mg na dobę nie wpływa na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu zarówno bez, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH. Dlatego w czasie leczenia anastrozolem nie jest konieczna suplementacja kortykosteroidów.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczna

Zaawansowany rak piersi

Terapia pierwszej linii w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie

Dwa podobne, podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033IL/0027) prowadzono w celu zbadania skuteczności anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenem w leczeniu pierwszej linii raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u pacjentek po menopauzie z potwierdzoną lub niepotwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych. Wszystkie z 1 021 pacjentek zrandomizowano do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w obu badaniach były: czas do nawrotu guza, odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i bezpieczeństwo stosowania.

Pod względem pierwszorzędowych punktów końcowych w badaniu 1033IL/0030 wykazano, że anastrozol miał znaczącą statystycznie przewagę nad tamoksyfenem w zakresie czasu do nawrotu guza (współczynnik ryzyka (HR) 142,95% przedział pewności (CI) [1,11, 1,82], mediana czasu do wznowy 11,1 i 5,6 miesięcy dla anastrozolu i dla tamoksyfenu odpowiednio, p = 0,006), odsetek obiektywnych odpowiedzi guza był podobny dla anastrozolu i tamoksyfenu. Badanie 1033IL/0027 wykazało, że anastrozol i tamoksyfen wykazały podobny odsetek obiektywnych odpowiedzi guza i czasu do nawrotu guza. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych potwierdziły wyniki pierwszorzędowych punktów końcowych. Nieliczne zgony podczas leczenia w obu grupach badanych, nie pozwalają wyciągnąć wniosków na temat różnic w przeżyciu całkowitym.

Terapia drugiej linii w leczeniu zaawansowanego raka piersi u pacjentek po menopauzie.

Anastrozol był badany w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót po leczeniu tamoksyfenem zarówno zaawansowanego, jak i wczesnego raka piersi. Wszystkie z 764 pacjentek zostały zrandomizowane do otrzymania pojedynczej dawki dobowej 1 mg lub 10 mg anastrozolu lub octanu megestrolu w dawce 40 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowymi zmiennymi skuteczności były czas do progresji i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Odsetek dłuższych (więcej niż 24. tygodnie) stabilizacji choroby, odsetek nawrotów i przeżyć również podlegały analizie. W obu badaniach nie było znaczących różnic między sposobami leczenia w odniesieniu do parametrów skuteczności.

Leczenie uzupełniające wczesnego inwazyjnego raka piersi, u pacjentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych

W dużym badaniu III fazy, prowadzonym z udziałem 9 366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi leczonych przez 5 lat (patrz tabela poniżej) wykazano statystycznie znamienną przewagę anastrozolu nad tamoksyfenem dotyczacą czasu przeżycia wolnego od choroby. Jeszcze większą korzyść pod względem czasu przeżycia wolnego od choroby w grupie anastrozolu w porównaniu z leczeniem tamoksyfenem, obserwowano w prospektywnej ocenie populacji pacjentek z obecnością receptorów dla hormonów płciowych.

Tabela 3: Zestawienie punktów końcowych badania ATAC: analiza po zakończeniu 5-letniego leczenia

a Przeżycie wolne od choroby – uwzglednia wszystkie przypadki nawrotu choroby w postaci wznowy miejscowej i regionalnej, nowego guza drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny).

b Przeżycie wolne od wznowy odległej – jest definiowane jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy odległej lub zgonu (niezależnie od przyczyny).

c Czas do wznowy choroby jest definiowany jako czas do pierwszego wystapienia wznowy miejscowej lub regionalnej, nowego raka drugiej piersi, wznowy odległej lub zgonu w powodu raka piersi.

d Czas do wznowy odległego jest definiowany jako czas do pierwszego wystąpienia wznowy odległej lub zgonu z powodu raka piersi.

e Liczba pacjentek (wyrażona jako odsetek %), które zmarły.

Jednoczesne podawanie produktu zawierającego anastrozol i tamoksyfen nie wykazało zwiększenia skuteczności w porównaniu z leczeniem samym tamoksyfenem zarówno u wszystkich pacjentek jak i u pacjentek z obecnością receptora estrogenowego w tkance guza. Grupa leczona w ten sposób została wyłączona z badania.

Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 10 lat w wyniku długotrwałej obserwacji porównawczej skutków leczenia anastrozolem i tamoksyfenem wykazano zgodność wyników z poprzednimi analizami.

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi u pac jentek z potwierdzoną obecnością receptorów dla hormonów płciowych, które wcześniej były leczone tamoksyfenem w leczeniu uzupełniającym

W badaniu III fazy (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8) prowadzonym u 2579 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z receptorem hormonalnym, które były poddane operacji z radioterapią lub bez radioterapii i bez chemioterapii, zmiana leczenia na anastrozol po 2 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem spowodowała statystycznie znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby, w porównaniu do grupy nadal leczonej tamoksyfenem, po obserwacji wynoszącej średnio 24 miesiące.

Tabela 4 Punkty końcowe badania ABCSG 8 i podsumowanie wyników

Dwa kolejne, podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), w jednym z nich pacjentki poddawano operacji i chemioterapii, jak również łączna analiza badań ABCSG 8 i GABG/ARNO 95, potwierdzają powyższe wyniki.

Profil bezpieczeństwa anastrozolu w tych trzech badaniach był zgodny z obserwowanym wcześniej profilem bezpieczeństwa, u pacjentek po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono w guzie obecność receptora hormonalnego.

Gęstość mineralna kości (ang. Bone Mineral Density , BMD)

W badaniu klinicznym III/IV fazy (Badanie dotyczące zastosowania anastrozolu z bisfosfonianami -ryzedronianem [ang. Study of anastrozole with the bisphosphonate risedronate , SABRE]), 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, z dodatnim testem na obecność receptorów hormonalnych, u których planowano leczenie anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, przydzielono do grup niskiego, umiarkowanego i wysokiego ryzyka złamań z powodu kruchości kości. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności była analiza gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego metodą DEXA. Wszystkie pacjentki otrzymywały witaminę D i wapń. Pacjentki w grupie niskiego ryzyka otrzymywały tylko anastrozol (n = 42), pacjentki w grupie umiarkowanego ryzyka były randomizowane do ramienia otrzymującego anastrozol i ryzedronian w dawce 35 mg raz w tygodniu (n = 77) lub do ramienia otrzymującego anastrozol i placebo (n = 77), natomiast pacjentki w grupie wysokiego ryzyka otrzymywały anastrozol i ryzedronian w dawce 35 mg raz w tygodniu (n = 38). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, po 12 miesiącach w stosunku do wartości w chwili rozpoczęcia badania.

Wykonana po 12 miesiącach główna analiza wykazała, że u pacjentek ze stwierdzonym wcześniej umiarkowanym do wysokiego ryzykiem złamań z powodu kruchości kości, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobę w połączeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz w tygodniu, nie doszło do zmniejszenia gęstości mineralnej kości (ocenianej za pomocą gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego, metodą DEXA). Dodatkowo w grupie niskiego ryzyka, leczonej samym anastrozolem w dawce 1 mg na dobę, obserwowano statystycznie nieistotne zmniejszenie BMD. Podobne wyniki uzyskano w zakresie drugorzędowej zmiennej oceny skuteczności, tj. zmiany od wyjściowej BMD kości biodrowej do BMD po 12 miesiącach.

Badanie to dostarcza dowodów skłaniających do rozważenia zastosowania bisfosfonianów w leczeniu ewentualnej utraty masy kostnej u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, które będą leczone anastrozolem.

Dzieci i młodzież

Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności w badanej populacji dzieci (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby można było wyciągnąć wiarygodne wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania. Brak danych dotyczących możliwego, odległego wpływu leczenia anastrozolem u dzieci (patrz także punkt 5.3).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z anastrozolem w jednej lub kilku podgrupach pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z niskim wzrostem, spowodowanym niedoborem hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone Deficiency , GHD), testotoksykozą, ginekomastią i zespołem McCune-Albright (patrz punkt 4.2).

Niski wzrost spowodowany niedoborem hormonu wzrostu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym oceniono 52 chłopców z niedoborem hormonu wzrostu, w okresie dojrzewania (w wieku 11–16 lat, włącznie) leczonych przez 12 do 36 miesięcy anastrozolem, w dawce 1 mg na dobę lub otrzymujących placebo, jednocześnie z hormonem wzrostu. Tylko 14 pacjentów otrzymujących anastrozol ukończyło 36 miesięczny okres badania.

Nie zaobserwowano różnicy znamiennej statystycznie w porównaniu do placebo w odniesieniu do takich parametrów wzrostu, jak: przewidywany wzrost docelowy, wzrost, wzrost SDS (ang. Standard Deviation Score ) i tempo wzrostu. Brak danych o końcowym wzroście. Chociaż liczba leczonych dzieci była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski o bezpieczeństwie stosowania, w grupie anastrozolu, w porównaniu do placebo, odsetek złamań był zwiększony i występowała tendencja do zmniejszenia gęstości mineralnej kości.

Testotoksykoza

W otwartym, nie-porównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniono 14 pacjentów płci męskiej (w wieku 2–9 lat) z rodzinnym przedwczesnym dojrzewaniem męskim, nazywanym także testotoksykozą, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Celem pierwszorzędowym badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego leczenia skojarzonego, w okresie 12 miesięcy. Trzynastu na 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia skojarzonego (jeden z pacjentów nie zgłosił się na obserwację po zakończeniu badania). Nie stwierdzono znaczącej różnicy we wskaźnikach wzrostu po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do wartości z okresu 6 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie badania.

Badania nad ginekomastią

Badanie 0006 było wieloośrodkowym badaniem z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 82 chłopców w okresie dojrzewania (w wieku 11–18 lat, włącznie) z ginekomastią trwającą ponad 12 miesięcy, otrzymujących anastrozol w dawce 1 mg na dobę lub placebo, codziennie przez maksymalnie 6 miesięcy. Nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem liczby pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia doszło do zmniejszenia całkowitej objętości gruczołu piersiowego o, co najmniej, 50%, między grupą otrzymującą anastrozol w dawce 1 mg a grupą placebo.

Badanie 0001 było prowadzonym metodą otwartej próby badaniem farmakokinetycznym z wielokrotnym podawaniem anastrozolu w dawce 1 mg na dobę, u 36 chłopców w okresie dojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugorzędowymi celami badania były: ocena odsetka pacjentów, u których między dniem 1. a okresem po zakończeniu 6 miesięcy leczenia doszło do, co najmniej, 50% zmniejszenia obliczonej objętości ginekomastii w obu sutkach łącznie, tolerancja oraz bezpieczeństwo pacjentów. U 56% (20/36) chłopców, którzy ukończyli 6 miesięcy zaobserwowano zmniejszenie łącznej objętości obu sutków o 50% lub więcej.

Badanie w zespole McCune-Albright

Badanie 0046 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby, eksploracyjnym badaniem anastrozolu u 28 dziewcząt (w wieku od 2 do < 10 lat) z zespołem McCune’a i Albrighta. Pierwszorzędowym celem badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności anastrozolu w dawce 1 mg na dobę u pacjentek z zespołem McCune-Albright. Skuteczność badanego leczenia oceniano na podstawie odsetka pacjentek spełniających określone kryteria związane z krwawieniem z dróg rodnych, wiekiem kostnym i szybkością wzrostu.

W trakcie leczenia nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany częstości występowania krwawienia z dróg rodnych. Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w skali Tannera, średniej objętości jajników lub średniej objętości macicy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany wskaźnika zwiększenia wieku kostnego w trakcie leczenia w porównaniu z wartością wyjściową. Szybkość wzrostu (w cm na rok) istotnie zmniejszyła się (p < 0,05) w 12 miesiącu, w porównaniu okresu sprzed leczenia i miesiącem 0, a także kolejnymi 6 miesiącami badania (miesiąc 7 do miesiąca 12).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Anastrozol wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje zwykle w ciągu 2 godzin od zażycia (na czczo). Pokarm zmniejsza nieco szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na stopień wchłaniania. Nie wydaje się, aby niewielkie zmiany szybkości wchłaniania miały znaczący klinicznie wpływ na stężenie produktu Anastrozole Aurovitas w stanie stacjonarnym w przypadku podawania raz na dobę. Po siedmiu dawkach dobowych stężenie anastrozolu w osoczu osiąga 90%-95% stężenia w stanie stacjonarnym i kumulacja jest 3 do 4 razy większa. Brak danych świadczących, że właściwości farmakokinetyczne anastrozolu zależą od wielkości dawki lub czasu podawania.

U kobiet po menopauzie właściwości farmakokinetyczne anastrozolu nie zależą od wieku.

Dystrybucja

Anastrozol wiąże się z białkami osocza w 40%.

Eliminacja

Anastrozol jest wydalany powoli, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi 40 do 50 godzin. U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od przyjęcia dawki. Anastrozol ulega metabolizmowi na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronidacji. Metabolity są wydalane głównie z moczem. Triazol, który jest głównym metabolitem występującym w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym miał wartość w przybliżeniu o 30% mniejszą u ochotników ze stabilną marskością wątroby niż w grupie kontrolnej (badanie 1033IL/0014). Jednak u ochotników ze stabilną marskością wątroby stężenia anastrozolu w osoczu były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane podczas długoterminowych badań skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne z obserwowanymi u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby.

Klirens pozorny (CL/F) anastrozolu po podaniu doustnym nie różnił się u ochotników z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 ml/min) w badaniu 103 3IL/0018 z uwagi na fakt, że anastrozol jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu. Stężenia anastrozolu w osoczu obserwowane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w długotrwałych badaniach skuteczności były podobne do obserwowanych u zdrowych ochotników. Anastrozol powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Dzieci i młodzież

U chłopców z ginekomastią w okresie pokwitania (10 do 17 lat), anastrozol był szybko wchłaniany, rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli, z okresem półtrwania około 2 dni. Klirens anastrozolu był mniejszy u dziewcząt (3 do 10 lat) niż u starszych chłopców, a ekspozycja większa. U dziewcząt anastrozol był rozlegle dystrybuowany i wydalany powoli.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, szkodliwego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczność po podaniu jednorazowym:

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek. W badaniach toksyczności ostrej u gryzoni mediana dawki śmiertelnej anastrozolu podawanego doustnie wynosiła ponad 100 mg/kg mc./dobę, a podawanego dootrzewnowo 50 mg/kg mc./dobę. W badaniach toksyczności ostrej na psach mediana doustnej śmiertelnej dawki wynosiła ponad 45 mg/kg mc./dobę.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym:

W badaniach na zwierzętach toksyczność była obserwowana tylko po zastosowaniu dużych dawek. Badanie toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek anastrozolu przeprowadzono na szczurach i psach. Nie ustalono granicznej dawki niepowodującej objawów toksyczności. Objawy występujące po małych dawkach (1 mg/kg mc./dobę) i średnich (u psów 3 mg/kg mc./dobę, u szczurów 5 mg/kg mc./dobę) były związane z właściwościami farmakologicznymi anastrozolu lub indukowaniem enzymów. Po podaniu anastrozolu w podanych wyżej dawkach nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych i istotnej toksyczności.

Mutagenność:

W badaniach z zakresu genotoksyczności wykazano, że anastrozol nie działa mutagennie ani klastogennie.

Wpływ na płodność

W badaniu nad wpływem na płodność, samcom szczura, odstawionym od karmienia przez samice, podawano doustnie, w wodzie do picia 50 lub 400 mg/l anastrozolu przez 10. tygodni. Średnie zmierzone stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 44,4 (±14,7) ng/ml i 165 (±90) ng/ml. Wskaźniki łączenia się w pary były niekorzystne w grupach obu dawek, podczas gdy zmniejszenie płodności było wyraźne tylko w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/l. Zmniejszenie było przemijające, a wszystkie parametry dotyczące łączenia się w pary i płodności były podobne jak wartości w grupie kontrolnej po 9. tygodniach od zakończenia leczenia.

Doustne podawanie anastrozolu samicom szczurów w dawce 1 mg/kg na dobę często prowadziło do niepłodności, a w dawce 0,2 mg/kg/dobę zwiększało odsetek utraty zarodka przed zagnieżdżeniem. Działanie to obserwowano po dawkach istotnych klinicznie. Nie można wykluczyć wpływu u ludzi. Działania te były związane z działaniem farmakologicznym związku i całkowicie ustępowały 5. tygodni po przerwaniu stosowania danego związku.

Doustne podawanie anastrozolu ciężarnym szczurom w dawce do 1,0 mg/kg mc./dobę i królikom w dawce do 0,2 mg/kg mc./dobę nie wywoływało działania teratogennego. Zaobserwowane zmiany, takie jak nadmierne powiększenie się łożyska u szczurów i poronienie u królików, były związane z właściwościami farmakologicznymi produktu.

Przeżycie potomstwa szczurów, którym podawano anastrozol w dawce co najmniej 0,02 mg/kg mc. na dobę (począwszy od 17. dnia ciąży do 22. dnia po porodzie), było zagrożone w związku z działaniem farmakologicznym anastrozolu w trakcie porodu. W pierwszym pokoleniu potomstwa matek szczurów, którym podawano anastrozol, nie zaobserwowano działań niepożądanych w postaci zaburzeń zachowania lub zaburzenia zdolności rozrodczych.

Rakotwórczość:

Wyniki dwuletnich badań rakotwórczości na szczurach wykazują zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby i polipów zrębu macicy u samic oraz gruczolaków tarczycy u samców tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg mc. na dobę). Zmiany te wystąpiły po dawkach 100-krotnie większych niż dawki lecznicze stosowane u ludzi i dlatego uważa się, że nie mają one znaczenia klinicznego u ludzi.

W dwuletnich badaniach rakotwórczości na myszach stwierdzono indukcję łagodnych nowotworów jajnika i zmianę w częstości występowania nowotworów tkanki limfatycznej (u samic rzadziej obserwowano mięsaki histiocytarne, ale jednocześnie wykazano zwiększenie liczby zgonów z powodu chłoniaków). Uznano, że zmiany te są specyficznym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie mają znaczenia klinicznego dla stosowania anastrozolu u ludzi.

6. szczegółowe dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Karboksymetylos­krobia sodowa (typ A)

Powidon (K-30)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki (White colour):

Hypromeloza 2910 (6mPas)

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 400

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Anastrozole Aurovitas, tabletki powlekane jest dostępny w blistrach z przezroczystej folii PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 10, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie

DO OBROTU

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.

ul. Sokratesa 13D lokal 27

01–909 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 26493

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2021–07–02

Więcej informacji o leku Anastrozole Aurovitas 1 mg

Sposób podawania Anastrozole Aurovitas 1 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 10 tabl.\n28 tabl.\n30 tabl.\n50 tabl.\n56 tabl.\n60 tabl.\n84 tabl.\n90 tabl.\n98 tabl.\n100 tabl.
Numer GTIN: 05909991457785\n05909991457808\n05909991457761\n05909991457822\n05909991457754\n05909991457747\n05909991457778\n05909991457815\n05909991457792\n05909991457839
Numer pozwolenia: 26493
Data ważności pozwolenia: 2026-07-02
Wytwórca:
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.