Zonisamide Sandoz 25 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Zonisamide Sandoz, 25 mg, kapsułki, twarde

Zonisamide Sandoz, 50 mg, kapsułki, twarde

Zonisamide Sandoz, 100 mg, kapsułki, twarde

2. skład jakościowy i ilościowy

Zonisamide Sandoz, 25 mg

Każda kapsułka, twarda zawiera 25 mg zonisamidu (Zonisamidum ).

Zonisamide Sandoz, 50 mg

Każda kapsułka, twarda zawiera 50 mg zonisamidu (Zonisamidum ).

Zonisamide Sandoz, 100 mg

Każda kapsułka, twarda zawiera 100 mg zonisamidu (Zonisamidum ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda

Zonisamide Sandoz, 25 mg

Kapsułka z białym matowym korpusem i białym matowym wieczkiem (nr 4, 14,4 mm) z czarnym oznakowaniem „Z 25”.

Zonisamide Sandoz, 50 mg

Kapsułka z białym matowym korpusem i białym matowym wieczkiem (nr 3, 15,8 mm) z czerwonym oznakowaniem „Z 50”.

Zonisamide Sandoz, 100 mg

Kapsułka z białym matowym korpusem i białym matowym wieczkiem (nr 1, 19,3 mm) z czarnym oznakowaniem „Z 100”.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Zonisamide Sandoz jest wskazany:

♦ w monoterapii, jako leczenie napadów częściowych z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych u dorosłych z nowo rozpoznaną padaczką (patrz punkt 5.1);

♦ w leczeniu wspomagającym napadów częściowych z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 6 lat i starszych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie – dorośli

Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

U dorosłych zonisamid można podawać w monoterapii lub dodawać do aktualnie stosowanego leczenia. Dawkę należy dostosowywać na podstawie efektu klinicznego. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące zwiększania dawki i wielkości dawki podtrzymującej. U niektórych pacjentów, zwłaszcza nieleczonych produktami indukującymi izoenzym CYP3A4, można uzyskać odpowiedź kliniczną na leczenie stosując mniejsze dawki.

Odstawianie produktu leczniczego

Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania zonisamidu, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych zmniejszano dawki o 100 mg co tydzień, modyfikując jednocześnie dawkowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (jeżeli było to konieczne).

Tabela 1 Zalecane zwiększanie dawki i dawki podtrzymujące u dorosłych

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania zonisamidu u szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku co najmniej 6 lat)

Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca

U dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 6 lat zonisamid należy dołączyć do aktualnie stosowanego leczenia. Dawkę należy dostosowywać na podstawie efektu klinicznego. W Tabeli 2 przedstawiono zalecenia dotyczące zwiększania dawki i wielkości dawki podtrzymującej. U niektórych pacjentów, zwłaszcza nieleczonych produktami indukującymi izoenzym CYP3A4, można uzyskać odpowiedź kliniczną na leczenie stosując mniejsze dawki.

Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i młodzieży oraz ich rodziców/opiekunów na ostrzeżenie dla pacjenta (znajdujące się w ulotce), dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu (patrz punkt 4.4 „Dzieci i młodzież”).

Tabela 2 Dzieci i młodzież (w wieku co najmniej 6 lat) – zalecane zwiększanie dawki i dawki podtrzymujące

aW celu zapewnienia utrzymania dawki leczniczej należy kontrolować masę ciała dziecka i w razie zmiany masy ciała w zakresie do 55 kg dostosować dawkę.

Zakres dawkowania to 6–8 mg/kg mc./dobę do maksymalnej dawki 500 mg/dobę.

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności zonisamidu u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg.

Dane z badań klinicznych u pacjentów o masie ciała poniżej 20 kg są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała poniżej 20 kg.

Precyzyjne podanie obliczonej dawki zonisamidu przy użyciu dostępnych na rynku kapsułek nie zawsze jest możliwe. W takich przypadkach zaleca się zaokrąglenie (w górę lub w dół) dawki do najbliższej wartości, którą można uzyskać stosując dostępne kapsułki produktu leczniczego Zonisamide Sandoz o określonej mocy (25 mg, 50 mg i 100 mg).

Odstawianie produktu leczniczego

Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania zonisamidu, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży odstawiano produkt leczniczy przez zmniejszenie dawki o około 2 mg/kg mc. w odstępach tygodniowych (tj. zgodnie ze schematem w tabeli 3).

Uwaga:

Wszystkie dawki podaje się raz na dobę.

Osoby w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie osób w podeszłym wieku ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu w tej grupie wiekowej. Lekarze przepisujący lek powinni również uwzględnić profil bezpieczeństwa zonisamidu (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących takich pacjentów. Może być u nich konieczne wolniejsze zwiększanie dawki. Ponieważ zonisamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, stosowanie produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek lub istotne klinicznie, utrzymujące się zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono korelację klirensu nerkowego zonisamidu podawanego w pojedynczych dawkach z klirensem kreatyniny. U osób z klirensem kreatyniny <20 ml/min obserwowano zwiększenie o 35% wartości AUC zonisamidu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie badano stosowania zonisamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym należy zachować ostrożność. U tych pacjentów może być konieczne wolniejsze zwiększanie dawki zonisamidu.

Sposób stosowania

Zonisamid w kapsułkach twardych jest przeznaczony do podawania doustnego.

Wpływ pokarmu

Zonisamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wysypka z niewyjaśnionej przyczyny

U pacjentów, u których wystąpiła niewyjaśniona wysypka, należy rozważyć odstawienie zonisamidu. Wszystkich pacjentów, u których wystąpi wysypka podczas przyjmowania zonisamidu, należy poddać ścisłej obserwacji, zwracając szczególną uwagę na pacjentów otrzymujących jednocześnie inne przeciwpadaczkowe produkty lecznicze, mogące również wywoływać wysypki skórne.

Napady drgawkowe podczas odstawiania produktu leczniczego

Zgodnie z aktualnymi zasadami praktyki klinicznej, przerwanie stosowania zonisamidu u pacjentów z padaczką wymaga stopniowego zmniejszania dawki, aby ograniczyć ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych w trakcie odstawiania leku. Istnieją jedynie niepełne dane dotyczące odstawiania leków przeciwpadaczkowych stosowanych razem z zonisamidem w ustabilizowanej terapii skojarzonej, w celu rozpoczęcia monoterapii zonisamidem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas odstawiania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych stosowanych jednocześnie z zonisamidem.

Działania niepożądane sulfonamidów

Zonisamid jest pochodną benzizoksazolu, zawierającą grupę sulfonamidową. Silne reakcje niepożądane o podłożu immunologicznym, związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających grupę sulfonamidową, obejmują wysypkę, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczną (która w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu).

Zgłaszano przypadki agranulocytozy, małopłytkowości, leukopenii, niedokrwistości aplastycznej, pancytopenii i leukocytozy. Brak wystarczających danych, które umożliwiłyby ocenę związku (jeśli istnieje) między dawką i czasem trwania leczenia a tymi działaniami.

Ostra krótkowzroczność oraz jaskra wtórna zamykającego się kąta

U dorosłych, dzieci i młodzieży otrzymujących zonisamid zgłaszano występowanie zespołu, na który składa się ostra krótkowzroczność związana z jaskrą wtórną zamykającego się kąta. Do objawów zalicza się nagłe zmniejszenie ostrości wzroku i (lub) ból oczu. Badania okulistyczne mogą wykazać krótkowzroczność, spłycenie komory przedniej, przekrwienie oczu (zaczerwienienie) i zwiększone ciśnienie śródgałkowe. Wystąpienie tego zespołu może wiązać się z wysiękiem z regionu łuku brwiowego, co prowadzi do przemieszczenia do przodu soczewki i tęczówki, z jaskrą wtórną zamykającego się kąta. Objawy mogą wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie polega między innymi na jak najszybszym odstawieniu zonisamidu, zgodnie z zalecaniami lekarza prowadzącego oraz zastosowaniu odpowiednich środków zmniejszających ciśnienie śródgałkowe. Nieleczone podwyższone ciśnienie śródgałkowe, niezależnie od przyczyny, może doprowadzić do poważnych konsekwencji, włącznie z trwałą utratą wzroku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia zonisamidem pacjentów, u których w przeszłości występowały choroby oczu.

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów otrzymujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze w różnych wskazaniach odnotowano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała również nieznacznie zwiększone ryzyko myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia w odniesieniu do zonisamidu.

Z tego względu należy obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych, a także rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (i ich opiekunom) należy zalecić, aby zwracali się o pomoc medyczną w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych.

Kamienie nerkowe

U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami, takimi jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka kamicy nerkowej należą powstawanie kamieni w przeszłości, kamica nerkowa i hiperkalciuria w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza jednoznacznie o powstawaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem. Zwiększone ryzyko może również dotyczyć pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą spowodować powstanie kamieni nerkowych. Aby ograniczyć to ryzyko pomocne może być, zwłaszcza u osób z czynnikami predysponującymi, zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu.

Kwasica metaboliczna

Leczenie zonisamidem wiąże się z występowaniem kwasicy metabolicznej z hiperchloremią i bez luki anionowej (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy wartości referencyjnych bez przewlekłej zasadowicy oddechowej). Ta kwasica metaboliczna wynika ze zwiększonego wydalania wodorowęglanów w moczu na skutek hamowania anhydrazy węglanowej przez zonisamid. Tego rodzaju zaburzenia elektrolitowe obserwowano w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych zonisamidu oraz po wprowadzeniu zonisamidu do obrotu. Kwasica metaboliczna występuje na ogół na wczesnym etapie leczenia zonisamidem, choć może również wystąpić w innych okresach terapii. Zwykle dochodzi do niewielkiego lub umiarkowanego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów (średnie zmniejszenie około 3,5 mEq/l u dorosłych otrzymujących dobową dawkę 300 mg); znaczniejsze zmniejszenie występuje rzadko. Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w wyniku leczenia zonisamidem może pogłębiać się na skutek zaburzeń lub stosowanych metod leczenia predysponujących do rozwoju kwasicy (tj. choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddychania, stan padaczkowy, biegunka, leczenie chirurgiczne, dieta ketogenna lub określone produkty lecznicze).

Wydaje się, że ryzyko kwasicy metabolicznej wywołanej przez zonisamid może być częstsze i poważniejsze u młodszych pacjentów. U pacjentów leczonych zonisamidem i obciążonych zwiększonym ryzykiem kwasicy na skutek współistniejących zaburzeń, pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań kwasicy metabolicznej i pacjentów z objawami wskazującymi na kwasicę metaboliczną należy poddać obserwacji i kontrolować u nich stężenie wodorowęglanów w surowicy. W razie rozwoju i utrzymywania się kwasicy metabolicznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie zonisamidu (przeprowadzane stopniowo) ze względu na możliwość wystąpienia osteopenii.

Jeśli mimo utrzymującej się kwasicy podjęta zostanie decyzja o kontynuowaniu leczenia zonisamidem, należy rozważyć podawanie leków alkalizujących.

Kwasica metaboliczna może doprowadzić do hiperamonemii, której występowanie, w połączeniu z encefalopatią lub bez, zgłaszano podczas leczenia zonisamidem. Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki mogące wywołać hiperamonemię (np. kwas walproinowy) lub którzy mają zaburzenia cyklu mocznikowego lub osłabioną aktywność mitochondriów w wątrobie. W przypadku pacjentów, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się wzięcie pod uwagę encefalopatii na tle hiperamonemii i oznaczenie stężenia amoniaku.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania zonisamidu u dorosłych pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitory anhydrazy węglanowej, takie jak topiramat lub acetazolamid, gdyż nie ma wystarczających danych, które pozwoliłyby wykluczyć ryzyko interakcji farmakodynamicznych (patrz również punkt 4.4 Dzieci i młodzież oraz punkt 4.5).

Udar cieplny

Opisywano przypadki zmniejszonego pocenia się i zwiększenia temperatury ciała, głównie u dzieci i młodzieży (pełna treść ostrzeżenia, patrz punkt 4.4 „Dzieci i młodzież”). Należy zachować ostrożność u dorosłych, jeśli przepisuje się zonisamid z innymi produktami leczniczymi predysponującymi pacjentów do zaburzeń homeostazy cieplnej (np. z inhibitorami anhydrazy węglanowej i produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym), patrz również punkt 4.4 „Dzieci i młodzież”.

Zapalenie trzustki

U pacjentów otrzymujących zonisamid, u których wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zapalenia trzustki, zaleca się kontrolowanie aktywności lipazy i amylazy trzustkowej. W razie jawnych objawów zapalenia trzustki bez innej oczywistej przyczyny, należy rozważyć zakończenie podawania zonisamidu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

Rabdomioliza

U pacjentów otrzymujących zonisamid, u których wystąpią silne bóle mięśni i (lub) osłabienie (z gorączką lub bez gorączki), zaleca się oznaczenie markerów uszkodzenia mięśni, w tym aktywności kinazy kreatynowej oraz aldolazy w surowicy. W razie zwiększonej aktywności tych enzymów i braku innych uchwytnych przyczyn, takich jak uraz lub napady typu grand mal, należy rozważyć zakończenie podawania zonisamidu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia zonisamidem oraz przez jeden miesiąc po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6). Zonisamidu nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i tylko gdy możliwa korzyść z leczenia uzasadnia ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczne informacje na temat możliwego wpływu zonisamidu na płód, a związany z tym bilans zagrożeń i korzyści należy omówić z pacjentką przed rozpoczęciem leczenia.

Pacjentki planujące ciążę powinny skonsultować się ze specjalistą w celu weryfikacji sposobu leczenia zonisamidem i rozważenia innych opcji terapeutycznych. Lekarz prowadzący leczenie zonisamidem powinien upewnić się, że pacjentka uzyskała pełną informację o konieczności stosowania właściwej, skutecznej metody zapobiegania ciąży i powinien przeanalizować trafność doboru doustnego środka antykoncepcyjnego lub dawek składników doustnego środka antykoncepcyjnego w odniesieniu do stanu klinicznego danej pacjentki.

Masa ciała

Zonisamid może powodować zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których stosowanie zonisamidu powoduje zmniejszenie masy ciała lub niedowagę, można rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych lub zwiększenie spożycia pokarmów. Jeśli nastąpi znaczne niepożądane zmniejszenie masy ciała, należy rozważyć odstawienie zonisamidu. Zmniejszenie masy ciała może być poważniejsze u dzieci (patrz punkt 4.4 „Dzieci i młodzież”).

Dzieci i młodzież

Wymienione wyżej ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się również do dzieci i młodzieży. Niżej wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności mają większe znaczenie dla dzieci i młodzieży.

Udar cieplny i odwodnienie

Zapobieganie przegrzaniu i odwodnieniu u dzieci

Zonisamid może spowodować zmniejszone pocenie się dziecka i jego przegrzanie, co bez kroków zaradczych może doprowadzić do uszkodzenia mózgu i śmierci. Dzieci są najbardziej narażone, zwłaszcza w trakcie upałów.

Jeśli dziecko otrzymuje zonisamid, należy:

♦ unikać przegrzania dziecka, zwłaszcza w czasie upałów

♦ unikać wykonywania przez dziecko intensywnych ćwiczeń fizycznych, zwłaszcza podczas upałów

♦ podawać dziecku do picia duże ilości zimniej wody

♦ nie podawać dziecku następujących produktów leczniczych:

inhibitorów anhydrazy węglanowej (takich jak topiramat i acetazolamid) oraz cholinolitycznych produktów leczniczych (takich jak klomipramina, hydroksyzyna, difenhydramina, haloperydol, impipramina i oksybutynina).

Skóra dziecka jest bardzo gorąca, przy czym poci się ono nieznacznie lub wcale albo dziecko jest splątane, ma kurcze mięśni lub przyspieszone bicie serca oraz przyspieszony oddech.

♦ Należy przenieść dziecko w chłodne, zacienione miejsce.

♦ Należy schładzać skórę dziecka wodą.

♦ Należy podać dziecku do picia zimną wodę.

Zmniejszenie pocenia się oraz zwiększenie temperatury ciała opisywano głównie u dzieci i młodzieży. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji, a część z nich zakończyła się zgonem. Większość zgłoszeń wystąpiła w okresach ciepłej pogody. Lekarze powinni omówić z pacjentami i ich opiekunami potencjalnie poważny charakter udaru cieplnego, sytuacje, w których może on wystąpić oraz działania, które należy podjąć w razie wystąpienia jakichkolwiek jego objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy ostrzec pacjentów i opiekunów, aby zwracali uwagę na właściwe nawodnienie dziecka i unikali narażenia go na zbyt wysokie temperatury oraz forsowny wysiłek fizyczny, w zależności od kondycji pacjenta. Lekarze przepisujący zonisamid powinni zwrócić uwagę pacjenta i jego rodziców/opiekunów na ostrzeżenie w ulotce dla pacjenta dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu i przegrzewaniu dzieci. W razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów odwodnienia, skąpego pocenia się lub podwyższonej temperatury ciała, należy rozważyć przerwanie stosowania zonisamidu.

Zonisamidu nie należy stosować u dzieci jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej, np. z inhibitorami anhydrazy węglanowej i produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym.

Masa ciała

Zmniejszenie masy ciała prowadzące do pogorszenia stanu ogólnego i zaprzestania przyjmowania przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wiązało się z występowaniem przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania zonisamidu u dzieci i młodzieży z niedowagą (zdefiniowaną wg dostosowanych do wieku kategorii wskaźnika BMI wg WHO) lub zmniejszonym łaknieniem.

Częstość przypadków zmniejszenia masy ciała jest taka sama we wszystkich grupach wiekowych (patrz punkt 4.8), jednak ze względu na jej potencjalnie poważny charakter u dzieci, zaleca się kontrolowanie masy ciała w tej grupie pacjentów. U pacjentów, u których masa ciała nie zwiększa się zgodnie z krzywymi wzrostu, należy rozważyć suplementację diety lub zwiększenie ilości przyjmowanych pokarmów. W przeciwnym razie należy odstawić zonisamid.

Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 20 kg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia dzieci w wieku 6 lat i starszych o masie ciała poniżej 20 kg. Długoterminowy wpływ utraty masy ciała na wzrost i rozwój dzieci jest nieznany.

Kwasica metaboliczna

Ryzyko kwasicy metabolicznej w następstwie stosowania zonisamidu występuje częściej i jest poważniejsze u dzieci i młodzieży. Należy oznaczać i monitorować stężenie wodorowęglanów w surowicy w tej grupie pacjentów (pełna treść ostrzeżenia, patrz punkt 4.4 „Kwasica metaboliczna”, a częstość niskiego stężenia wodorowęglanów, patrz punkt 4.8). Odległy wpływ niskiego stężenia wodorowęglanów na wzrost i rozwój jest nieznany.

Zonisamidu nie należy stosować u dzieci i młodzieży jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat lub acetazolamid (patrz punkt 4.5).

Kamienie nerkowe

U dzieci i młodzieży leczonych zonisamidem występowały kamienie nerkowe (pełna treść ostrzeżenia, patrz punkt 4.4 „Kamienie nerkowe”).

U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może być zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Do czynników ryzyka kamicy nerkowej należą: tworzenie kamieni w przeszłości oraz kamica nerkowa i hiperkalciuria w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o powstaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem.

Ryzyko tworzenia kamieni, zwłaszcza u osób z czynnikami predysponującymi, może zmniejszać zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu. Lekarz zadecyduje, czy należy wykonać badanie ultrasonograficzne nerek. W razie wykrycia kamieni nerkowych, należy przerwać stosowanie zonisamidu.

Zaburzenia czynności wątroby

U dzieci i młodzieży występowały zwiększone wartości parametrów wątrobowych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparginianowej (AspAT), gamma – glutamylotran­sferazy (GGT) oraz stężenia bilirubiny, jednak bez wspólnego schematu w przypadku wartości powyżej górnej granicy normy. Mimo to, w razie podejrzenia zdarzeń wątrobowych należy ocenić czynność wątroby i rozważyć przerwanie stosowania zonisamidu.

Funkcje poznawcze

U pacjentów z padaczką zaburzenia procesów poznawczych są związane z pierwotną patologią i (lub) stosowanym leczeniem przeciwpadaczkowym. W kontrolowanym placebo badaniu zonisamidu z udziałem dzieci i młodzieży odsetek pacjentów z upośledzeniem procesów poznawczych był większy w grupie zonisamidu niż w grupie placebo.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy uważa się go za

„wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ zonisamidu na enzymy układu cytochromu P450

Badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały brak hamowania lub niewielkie (<25%) hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4), gdy stężenie zonisamidu było w przybliżeniu co najmniej dwukrotnie większe niż istotne klinicznie stężenie niezwiązanego leku w surowicy. Tak więc można przyjąć, że zonisamid nie będzie wpływał na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych za pośrednictwem układu cytochromu P450, co wykazano w warunkach in vivo w odniesieniu do karbamazepiny, fenytoiny, etynyloestradiolu i dezypraminy.

Możliwy wpływ zonisamidu na działanie innych produktów leczniczych

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

U pacjentów z padaczką zonisamid w stężeniu stacjonarnym nie powodował istotnego klinicznie oddziaływania farmakokinetycznego na karbamazepinę, lamotryginę, fenytoinę ani sodu walproinian.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotniczek zonisamid w stężeniu stacjonarnym nie wpływał na stężenie w surowicy etynyloestradiolu ani noretysteronu, wchodzących w skład złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Inhibitory anhydrazy węglanowej

Zonisamid należy stosować ostrożnie u dorosłych leczonych jednocześnie inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat i acetazolamid, gdyż dostępne niepełne dane nie pozwalają wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.4).

Zonisamidu nie należy stosować u dzieci i młodzieży jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, np. topiramatem lub acetazolamidem (patrz punkt 4.4 „Dzieci i młodzież”).

Substrat glikoproteiny P (P-gp)

Badanie in vitro wskazuje, że zonisamid jest słabym inhibitorem P-gp (produkt genu MDR1), którego wartość IC50 wynosi 267 |amoi/i, więc może teoretycznie wpływać na farmakokinetykę substancji będących substratami P-gp. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia zonisamidem bądź podczas zmiany dawki zonisamidu u pacjentów otrzymujących także inne produkty lecznicze, które są substratami P-gp (np. digoksyna, chinidyna).

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na zonisamid

W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie lamotryginy wpływało na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Jednoczesne stosowanie zonisamidu i innych produktów leczniczych, które mogą prowadzić do kamicy moczowej, może zwiększać ryzyko powstania kamieni nerkowych, dlatego należy unikać takiego leczenia skojarzonego.

Zonisamid jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4 (rozkład redukcyjny) oraz dodatkowo również przez N-acetylotransferazy i przez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Dlatego związki, które mogą indukować lub hamować aktywność tych enzymów mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne zonisamidu:

– Indukcja enzymatyczna. Ekspozycja na zonisamid jest mniejsza u pacjentów z padaczką, którzy otrzymują produkty lecznicze indukujące izoenzym CYP3A4, np. fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital. Nie wydaje się, aby działanie takie było istotne klinicznie w przypadku dołączania zonisamidu do stosowanego leczenia. Jeśli jednak do schematu leczenia dodaje się, odstawia lub modyfikuje dawkę leków przeciwpadaczkowych lub innych leków powodujących indukcję izoenzymu CYP3A4, może wystąpić zmiana stężenia zonisamidu i może być konieczna modyfikacja jego dawki. Ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, stan pacjenta należy ściśle monitorować i zmodyfikować dawkę zonisamidu oraz innych substratów izoenzymu CYP3A4.

– Hamowanie izoenzymu CYP3A4. Na podstawie danych klinicznych uważa się, że znane swoiste lub nieswoiste inhibitory izoenzymu CYP3A4 nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetyczne parametry ekspozycji na zonisamid. Po osiągnięciu stężenia stacjonarnego zonisamidu podawanego w jednorazowej dawce zdrowym ochotnikom, nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ketokonazolu (400 mg/dobę) ani cymetydyny (1200 mg/dobę) na jego parametry farmakokinetyczne. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania zonisamidu i inhibitorów izoenzymu CYP3A4 modyfikacja dawkowania zonisamidu nie jest zwykle konieczna.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia zonisamidem i przez miesiąc po jego zakończeniu.

Zonisamidu nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i tylko gdy możliwa korzyść z leczenia uzasadnia ryzyko dla płodu. Pacjentki w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny uzyskać specjalistyczną poradę medyczną. Kobiety planujące ciążę powinny skonsultować się ze swoim lekarzem specjalistą w celu zweryfikowania konieczności stosowania zonisamidu i rozważenia innych opcji leczenia.

Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczko­wych, należy unikać nagłego przerwania leczenia zonisamidem, gdyż może to spowodować wystąpienie drgawek z odstawienia i poważnych powikłań u matki i nienarodzonego dziecka. Ryzyko wad wrodzonych u dzieci matek otrzymujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze zwiększa się 2–3-krotnie. Najczęściej zgłaszany jest rozszczep wargi, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego i wady cewy nerwowej. Skojarzone leczenie przeciwpadaczkowe może wiązać się z większym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych niż monoterapia.

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Dane z badania rejestrowego wskazują na zwiększony odsetek dzieci z niską urodzeniową masą ciała, dzieci urodzonych przedwcześnie lub dzieci zbyt małych (z niską urodzeniową masą i długością ciała) w stosunku do wieku płodowego (ang. small for gestational age, SGA). Ten zwiększony odsetek wynosi w porównaniu z dziećmi matek leczonych samą lamotryginą, od około 5% do 8% dla dzieci z niską urodzeniową masą ciała, od około 8% do 10% dla dzieci urodzonych przedwcześnie i od około 7% do 12% w odniesieniu do SGA.

Zonisamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne i jeśli potencjalne korzyści uzasadniają ryzyko dla płodu. Jeżeli zonisamid przepisywany jest do stosowania w okresie ciąży, pacjentki należy szczegółowo poinformować o możliwości jego szkodliwego działania na płód, stosować najmniejszą skuteczną dawkę i ściśle kontrolować przebieg leczenia.

Karmienie piersią

Zonisamid przenika do mleka kobiecego w stężeniu podobnym do stężenia w osoczu. Należy zadecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/nie podejmować stosowania zonisamidu. Ze względu na długi okres retencji zonisamidu w organizmie, karmienia piersią nie należy wznawiać wcześniej niż po upływie jednego miesiąca od zakończenia leczenia zonisamidem.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu zonisamidu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmiany parametrów płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu zonisamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak niektóre osoby mogą odczuwać senność lub mieć trudności z koncentracją, zwłaszcza na początku leczenia bądź po zwiększeniu dawki, pacjentów należy pouczyć, aby zachowali ostrożność podczas czynności wymagających skupienia uwagi, tj. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zonisamid podawano ponad 1200 pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych; ponad 400 spośród nich otrzymywało zonisamid przez co najmniej 1 rok. Ponadto zgromadzono liczne dane po wprowadzeniu zonisamidu do obrotu w Japonii od roku 1989 i w USA od roku 2000.

Należy pamiętać, że zonisamid jest pochodną benzizoksazolu z grupą sulfonamidową. Do ciężkich reakcji niepożądanych o podłożu immunologicznym, związanych ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających grupę sulfonamidową, należą: wysypka, reakcja alergiczna i poważne zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczna, w bardzo rzadkich przypadkach prowadząca do zgonu (patrz punkt 4.4).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych badaniach dotyczących terapii wspomagającej, były senność, zawroty głowy i jadłowstręt. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w randomizowanym, kontrolowanym badaniu porównującym monoterapię zonisamidem i karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu, było zmniejszenie stężenia wodorowęglanów, zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie masy ciała. Częstość znacznie zmniejszonego stężenia wodorowęglanów w surowicy (zmniejszenie stężenia do <17 mEq/l i o >5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość znacznego zmniejszenia masy ciała o co najmniej 20% wynosiła 0,7%.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niżej przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem zonisamidu, notowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu zonisamidu do obrotu. Częstości określono następująco:

Poza wymienionymi działaniami niepożądanymi u osób otrzymujących zonisamid wystąpiły sporadyczne przypadki nagłych niewyjaśnionych zgonów pacjentów chorych na padaczkę (ang. Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

t MedDRA wersja 13.1

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u 95 osób w podeszłym wieku wykazała u nich względnie większą częstość zgłoszeń obrzęku obwodowego i świądu niż w grupie pacjentów dorosłych.

Przegląd danych uzyskanych po wprowadzeniu zonisamidu do obrotu wynika, że u osób w wieku 65 lat lub starszych większa (w porównaniu z populacją ogólną) jest częstość następujących zdarzeń: zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i zespół nadwrażliwości polekowej (DIHS).

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych zonisamidu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych był zgodny z profilem określonym dla dorosłych. W grupie 465 pacjentów w bazie danych dotyczącej dzieci (obejmującej dalszych 67 pacjentów z fazy kontynuacyjnej kontrolowanego badania klinicznego) odnotowano 7 zgonów (1,5%, 14,6/1000 pacjentolat): 2 przypadki stanu padaczkowego, z których jeden był związany ze znacznym zmniejszeniem masy ciała (10% w ciągu 3 miesięcy) u pacjenta ze wcześniejszą niedowagą oraz związanym z tym zaprzestaniem przyjmowania leków; 1 przypadek urazu głowy/krwiaka oraz 4 zgony pacjentów z historią czynnościowych deficytów neurologicznych o różnym podłożu (2 przypadki posocznicy/ni­ewydolności narządowej spowodowanej zapaleniem płuc, 1 przypadek nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce (SUDEP) oraz 1 w wyniku urazy głowy). Ogółem, u 70,4% dzieci, które otrzymywały zonisamid w kontrolowanym badaniu lub otwartym badaniu kontynuacyjnym wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie zmniejszenia stężenia wodorowęglanów poniżej 22 mmol/l, wymagające leczenia. Okres trwania obniżonego stężenia wodorowęglanów był również długi (mediana 188 dni).

Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych od 420 dzieci (183 w wieku od 6 do 11 lat oraz 237 w wieku od 12 do 16 lat, średni czas ekspozycji około 12 miesięcy) wykazała względnie częstsze przypadki zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszonego pocenia się, nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zapalenia zatok, zakażenia górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa, zapalenia błony śluzowej nosa, bólu w jamie brzusznej, wymiotów, wysypki i egzemy oraz gorączki niż w populacji dorosłych (głównie u dzieci w wieku poniżej 12 lat) oraz małą częstość niepamięci, zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, powiększenia węzłów chłonnych oraz małopłytkowości. Częstość zmniejszenia masy ciała o 10% lub więcej wynosiła 10,7% (patrz punkt 4.4). W niektórych przypadkach zmniejszenia masy ciała występowało opóźnienie w przejściu do kolejnego stadium w skali Tannera oraz w dojrzewaniu kości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Odnotowano przypadkowe lub zamierzone przedawkowanie u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W niektórych przypadkach przedawkowanie przebiegało bez objawów klinicznych, zwłaszcza jeśli niezwłocznie wywołano wymioty lub wykonano płukanie żołądka. W innych przypadkach po przedawkowaniu występowały objawy, takie jak senność, nudności, zapalenie błony śluzowej żołądka, oczopląs, drgawki kloniczne mięśni, śpiączka, bradykardia, zmniejszenie wydolności nerek, niedociśnienie tętnicze i depresja oddechowa. U pacjenta, który przedawkował zonisamid i klonazepam, po około 31 godzinach oznaczono bardzo duże stężenie zonisamidu w osoczu (100,1 gg/mi), śpiączkę i depresję oddechową; jednak po pięciu dniach pacjent odzyskał przytomność i nie stwierdzono trwałych następstw.

Leczenie

Nie ma dostępnej swoistej odtrutki na przedawkowanie zonisamidu. W razie podejrzenia niedawnego przedawkowania może być wskazane opróżnienie żołądka przez płukanie iub wywołanie wymiotów, z zachowaniem standardowych środków ostrożności w ceiu zabezpieczenia drożności dróg oddechowych. Wskazane jest ieczenie podtrzymujące, z częstym kontroiowaniem parametrów życiowych i ścisłą obserwację. Zonisamid ma długi okres półtrwania w fazie eiiminacji, jego działanie może utrzymywać się przez długi czas. Wprawdzie nie prowadzono formainych badań postępowania po przedawkowaniu, aie u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek hemodiaiiza zmniejszyła stężenie zonisamidu w osoczu i można rozważać jej zastosowanie w przypadku przedawkowania, jeżeii jest to klinicznie uzasadnione.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX15

Zonisamid jest pochodną benzizoksazolu. Jest to lek o działaniu przeciwpadaczkowym, wykazujący słabą aktywność anhydrazy węglanowej w warunkach in vitro. Pod względem struktury chemicznej nie jest podobny do innych leków przeciwpadaczko­wych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni wyjaśniony, ale wydaje się, że działa na zależne od potencjału elektrycznego kanały sodowe i wapniowe, powodując przerwanie wyładowań neuronalnych, ograniczając rozprzestrzenianie wyładowań napadowych oraz przerywając następczą aktywność padaczkową. Zonisamid moduluje również proces hamowania neuronalnego w układzie GABA-ergicznym.

Działania farmakodynamiczne

Aktywność przeciwdrgawkową zonisamidu oceniano w różnych układach doświadczalnych i u wielu gatunków zwierząt, u których występowały napady indukowane lub wrodzone. Badania wskazują, że zonisamid charakteryzuje się szerokim spektrum przeciwpadaczkowym. Zonisamid zapobiega wystąpieniu napadów po zastosowaniu wstrząsu elektrycznego o maksymalnej energii, hamuje szerzenie się napadów, w tym rozprzestrzenianie się napadów z kory mózgowej do struktur podkorowych, oraz hamuje aktywność ognisk padaczkowych. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, zonisamid działa preferencyjnie wobec ognisk napadowych w korze mózgowej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia napadów częściowych przechodzących lub nieprzechodzących w napady uogólnione Skuteczność zonisamidu w monoterapii wykazano w badaniu równoważności terapii (non-inferiority ) w grupach równoległych, z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem karbamazepiny o przedłużonym uwalnianiu, przeprowadzonym u 583 dorosłych osób z nowo rozpoznanymi napadami częściowymi, przechodzącymi lub nieprzechodzącymi w uogólnione napady toniczno-kloniczne. Uczestników badania przydzielano losowo do grup otrzymujących karbamazepinę i zonisamid przez okres do 24 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Badanym zwiększano dawkowanie do docelowej dawki początkowej 600 mg karbamazepiny lub 300 mg zonisamidu. Badanym, u których wystąpił napad, dawkę zwiększano do kolejnej dawki docelowej wynoszącej 800 mg karbamazepiny lub 400 mg zonisamidu. Jeśli napad się powtórzył, dawkę zwiększano do maksymalnej dawki docelowej 1200 mg karbamazepiny lub 500 mg zonisamidu. Badani, u których napady nie wystąpiły w ciągu 26 tygodni stosowania dawki docelowej, nadal otrzymywali tę dawkę przez kolejne 26 tygodni.

W poniższej tabeli przedstawiono główne wyniki tego badania:

Tabela 6 Wyniki badania 310 dotyczącego skuteczności zonisamidu w monoterapii

PP – populacja wyodrębniona zgodnie z protokołem badań (ang. per protocol);

ITT – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent to Treat)

* Pierwszorzędowy punkt końcowy

Leczenie wspomagające napadów częściowych przechodzących lub nieprzechodzących w napady uogólnione u dorosłych

Skuteczność zonisamidu u dorosłych wykazano w 4 kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających do 24 tygodni, z dawkowaniem raz lub dwa razy na dobę. Wyniki badań wskazują, że mediana zmniejszenia częstości napadów częściowych zależy od wielkości dawki zonisamidu, a podtrzymanie skuteczności uzyskuje się po zastosowaniu dawek 300–500 mg na dobę.

Dzieci i młodzież

Leczenie wspomagające napadów częściowych przechodzących lub nieprzechodzących w napady uogólnione u dzieci i młodzieży (w wieku co najmniej 6 lat)

Skuteczność zonisamidu u dzieci i młodzieży (w wieku co najmniej 6 lat) wykazano w trwającym do 24 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 207 pacjentów. W trakcie 12-tygodniowego okresu stosowania stałej dawki u 50% pacjentów leczonych zonisamidem oraz u 31% pacjentów otrzymujących placebo uzyskano redukcję częstości napadów o 50% lub więcej w porównaniu z wartościami wyjściowymi.

Do swoistych zdarzeń niepożądanych, napotkanych w badaniach u dzieci i młodzieży, należą: zmniejszenie łaknienia i masy ciała, zmniejszone stężenie wodorowęglanów, zwiększone ryzyko powstania kamieni nerkowych oraz odwodnienie. Wszystkie wymienione działania, a szczególnie zmniejszenie masy ciała, mogą mieć szkodliwy wpływ na wzrost i rozwój oraz mogą prowadzić do pogorszenia ogólnego stanu zdrowia. Ogółem, dane dotyczące odległego wpływu na wzrost i rozwój, są ograniczone.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie zonisamidu po podaniu doustnym jest niemal całkowite. Maksymalne stężenie w surowicy lub osoczu występuje zazwyczaj w ciągu 2 do 5 godzin od podania. Uważa się, że metabolizm pierwszego przejścia jest nieznaczący. Szacuje się, że biodostępność bezwzględna wynosi około 100%. Wprawdzie pokarm nie wpływa na biodostępność zonisamidu po podaniu doustnym, jednak może opóźnić osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu lub surowicy.

Wartości AUC i Cmax zonisamidu zwiększają się prawie liniowo po podaniu pojedynczej dawki w zakresie 100–800 mg i po podaniu wielokrotnym dawek w zakresie 100–400 mg raz na dobę. Zwiększenie tych wartości w stanie stacjonarnym było nieco większe od spodziewanego na podstawie dawki, prawdopodobnie na skutek wysyceniowego wiązania zonisamidu przez erytrocyty. Stan stacjonarny był osiągany w ciągu 13 dni. Po podaniu pojedynczej dawki obserwowano kumulację nieznacznie większą niż spodziewana.

Dystrybucja

U ludzi zonisamid wiąże się z białkami osocza w 40–50%. W badaniach in vitro wykazano, że wiązanie nie zmienia się w obecności różnych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (np. fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny i walproinianu sodu). Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych wynosi około 1,1–1,7 l/kg mc., co wskazuje na znaczącą dystrybucję zonisamidu w tkankach. Stosunek erytrocyty: osocze wynosi około 15 przy małych stężeniach i około 3 w przypadku większych stężeń.

Metabolizm

Zonisamid jest metabolizowany głównie na drodze redukcyjnego rozkładu pierścienia benzizoksazolowego leku macierzystego przez izoenzym CYP3A4 z wytworzeniem 2-sulfamoiloace­tylofenolu (SMAP), a także przez N-acetylację. Lek macierzysty i SMAP mogą dodatkowo podlegać glukuronidacji. Metabolity niewykrywalne w osoczu nie mają aktywności przeciwdrgawkowej. Nie dowiedziono, aby zonisamid pobudzał swój metabolizm.

Wydalanie

Pozorny klirens zonisamidu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym wynosi około 0,70 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji przy nieobecności induktorów CYP3A4 wynosi około 60 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezależny od dawki i nie zmienia się w przypadku wielokrotnego dawkowania. Wahania stężeń w surowicy lub osoczu w okresie dawkowania są niewielkie (<30%). Metabolity zonisamidu i niezmieniony lek wydalane są głównie w moczu. Klirens nerkowy niezmienionego zonisamidu jest względnie mały (około 3,5 ml/min), a około 15–30% dawki zostaje wydalone w postaci niezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja na zonisamid zwiększa się w czasie, aż do uzyskania stanu stacjonarnego po upływie około 8 tygodni. Wydaje się, że po przyjęciu takich samych dawek stężenie zonisamidu w surowicy w stanie stacjonarnym u osób o większej masie ciała jest mniejsze, ale różnica ta jest stosunkowo niewielka. Wiek (>12 lat) oraz płeć (po uwzględnieniu masy ciała) nie wpływają w widoczny sposób na ekspozycję na zonisamid pacjentów z padaczką w okresie stosowania stałej dawki leku.

Modyfikacja dawki podczas stosowania innych leków przeciwpadaczko­wych, w tym induktorów CYP3A4, nie jest konieczna.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zonisamid zmniejsza średnią częstość napadów drgawkowych w ciągu 28 dni, a zmniejszenie to jest proporcjonalne (w sposób logarytmiczno-liniowy) do średniego stężenia zonisamidu.

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono dodatnią korelację klirensu nerkowego zonisamidu w pojedynczych dawkach z klirensem kreatyniny. U osób z klirensem kreatyniny <20 ml/min stwierdzano zwiększenie wartości AUC zonisamidu w osoczu o 35% (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie przeprowadzono wyczerpujących badań właściwości farmakokinetycznych zonisamidu.

Osoby w podeszłym wieku. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic parametrów farmakokinetycznych między pacjentami młodymi (21–40 lat) i w podeszłym wieku (65–75 lat).

Dzieci i młodzież (w wieku 5–18 lat). Ograniczone dane wskazują, że parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży, którym podawano zonisamid w dawkach dobowych 1,7 lub 12 mg/kg mc. podzielonych na dawki pojedyncze aż do uzyskania stanu stacjonarnego, są podobne do parametrów obserwowanych u osób dorosłych (po uwzględnieniu masy ciała).

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na psach (ale nie w badaniach klinicznych) obserwowano związane z nasilonym metabolizmem zmiany dotyczące wątroby (powiększenie, zmianę barwy na ciemnobrązową, nieznaczne powiększenie hepatocytów z obecnością ciałek blaszkowatych ułożonych koncentrycznie w cytoplazmie oraz wakuolizację cytoplazmy), po ekspozycji podobnej, jak uzyskiwana w warunkach klinicznych.

Nie stwierdzono działania genotoksycznego ani rakotwórczego zonisamidu.

Zonisamid powodował zaburzenia rozwojowe u myszy, szczurów i psów oraz śmierć zarodków u małp, gdy podawany był w okresie organogenezy w dawkach prowadzących do uzyskania stężeń w osoczu ciężarnych samic podobnych lub mniejszych od stężeń terapeutycznych u ludzi.

W badaniu toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u młodych szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała, zmiany histopatologiczne nerek, zmiany parametrów kliniczno-patologicznych oraz zmiany w zachowaniu dla ekspozycji podobnej do uzyskiwanej u dzieci otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę. Zmiany histopatologiczne nerek oraz parametrów kliniczno-patologicznych uznano za związane z hamowaniem aktywności anhydrazy węglanowej przez zonisamid. Działania na tym poziomie dawkowania ustępowały w okresie zdrowienia. Po zastosowaniu większych dawek (ekspozycja systemowa 2–3-krotnie większa niż ekspozycja terapeutyczna) zmiany histopatologiczne w obrębie nerek były znaczniejsze i tylko częściowo przemijające. Większość działań niepożądanych obserwowanych u młodych szczurów była podobna do tych, które notowano w badaniu toksyczności zonisamidu u dorosłych szczurów po zastosowaniu dawek wielokrotnych, ale obecność mas szklistych w kłębuszkach nerkowych oraz rozrost komórek przejściowych obserwowano tyko u młodych szczurów. Na tym wyższym poziomie dawkowania wykazano u młodych szczurów osłabienie wzrostu, zdolności uczenia się oraz parametrów rozwojowych. Działania te uznano za prawdopodobnie związane ze zmniejszeniem masy ciała i nasileniem działań farmakologicznych zonisamidu w maksymalnej tolerowanej dawce.

U szczurów obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz miejsc implantacji po ekspozycji odpowiadającej maksymalnej dawce terapeutycznej u ludzi; nieregularne cykle rujowe i zmniejszenie liczby żywych płodów występowały po ekspozycji trzy razy wyższej.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna

Uwodorniony olej roślinny Sodu laurylosiarczan

Kapsułka

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz (Zonisamide Sandoz, 100 mg)

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek

Tusz (Zonisamide Sandoz, 50 mg)

Szelak

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Tusz (Zonisamide Sandoz, 25 mg)

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Zonisamide Sandoz, 25 mg

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 14, 28 i 56 kapsułek, twardych, w tekturowym pudełku.

Zonisamide Sandoz, 50 mg

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 14, 28 i 56 kapsułek, twardych, w tekturowym pudełku.

Zonisamide Sandoz, 100 mg

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 28, 56, 98 i 196 kapsułek, twardych, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zonisamide Sandoz, 25 mg Pozwolenie nr 23400

Zonisamide Sandoz, 50 mg Pozwolenie nr 23401

Zonisamide Sandoz, 100 mg Pozwolenie nr 23402

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09.09.2016 r.

Więcej informacji o leku Zonisamide Sandoz 25 mg

Sposób podawania Zonisamide Sandoz 25 mg: kapsułki twarde
Opakowanie: 28 kaps.\n56 kaps.\n14 kaps.
Numer GTIN: 05909991292195\n05909991292201\n05909991292188
Numer pozwolenia: 23400
Data ważności pozwolenia: 2021-12-03
Wytwórca:
Sandoz GmbH