Xenleta 150, 600 mg – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xenleta 600 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera lefamuliny octan w ilości odpowiadającej 600 mg lefamuliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Niebieska, owalna, powlekana tabletka (o długości 19,8 mm i szerokości 9,7 mm), z czarnym nadrukiem „LEF 600” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Xenleta jest wskazany do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP) u osób dorosłych, gdy zastosowanie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych na początkowym etapie leczenia tej choroby uważane jest za nieodpowiednie bądź gdy leki te okazały się nieskuteczne (patrz punkt 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego lefamulina opisano w tabeli 1. Cały proces leczenia może opierać się na doustnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta roztwór do infuzji), można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne.

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne leki z grupy pleuromutylin.

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) albo z silnymi inhibitorami CYP3A (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5).

Stwierdzone wydłużenie odstępu QT.

Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niewyrównana hipokaliemia.

Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie.

Jednoczesne podawanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc

W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem początkowym a dniem 3. do 4. wynosiła 11,4 ms. Zwiększenie odstępu QTcF

o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu początkowego obserwowano u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; i występowało częściej po dożylnym podaniu lefamuliny niż po podaniu doustnym.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania lefamuliny u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile

Podczas stosowania lefamuliny zgłaszano występowanie biegunki wywołanej przez C. difficile (ang. C. difficile associated diarrhoea, CDAD), która może mieć nasilenie od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8). Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może wystąpić nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być konieczne przerwanie podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile. Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii.

Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była podwyższona na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby stopień wiązania lefamuliny z białkami jest mniejszy w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z większymi stężeniami wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie lefamuliny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że

powodują wydłużenie odstępu QT, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę

Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A i P-gp

Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco zmniejszać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej działanie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A i P-gp

Produkty lecznicze o silnym działaniu hamującym CYP3A i P-gp (np. klarytromycyna, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, schematy leczenia z rytonawirem, worykonazol) mogą wpływać na wchłanianie lefamuliny i w ten sposób zwiększać jej stężenie w osoczu. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych, a także soku grejpfrutowego, z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze

Lefamulina jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie ma jednak potencjału indukcyjnego.

Jednoczesne podawanie doustnej lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, takimi jak: alprazolam, alfentanyl, ibrutynib, lowastatyna, symwastatyna, triazolam, wardenafil i werapamil, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz tabela 2).

Jednoczesne podawanie lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 (np. repaglinid) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania lefamuliny z wrażliwymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C_max i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C_max i AUC), gdzie ↑ oznacza zwiększenie o ponad 25%, ↓ oznacza zmniejszenie o ponad 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (zmniejszenie lub zwiększenie mniejsze niż lub równe 25%). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci doustnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

* Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania.

^# Patrz odpowiednia ChPL.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Xenleta. Kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość obumarcia płodu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Xenleta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Podczas leczenia produktem Xenleta należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie badano wpływu lefamuliny na płodność u ludzi.

Lefamulina nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności reprodukcyjnych u szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Xenleta nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%).

Zaburzenia żołądka i jelit były głównie związane z doustną postacią lefamuliny i prowadziły do przerwania leczenia w <1% przypadków.

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest migotanie przedsionków (<1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane lefamuliny stwierdzone na podstawie połączonych danych z badań fazy III dotyczących zarówno postaci dożylnej, jak i doustnej wymieniono poniżej. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów na podstawie badań klinicznych

* W badaniach fazy III (połączone dane dotyczące postaci dożylnej i doustnej) w trakcie leczenia stwierdzono aktywności aminotransferazy alaninowej wynoszące >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 5% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Aktywności aminotransferazy asparaginianowej podczas leczenia wynoszące >3x i >5x GGN stwierdzono u odpowiednio 4% i 1% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Te podwyższone kliniczne wyniki laboratoryjne nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia produktem Xenleta i były przemijające. Żaden z pacjentów w grupie stosującej produkt Xenleta nie spełniał kryteriów prawa Hy’a.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 750 mg podawane doustnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XX12.

Mechanizm działania

Lefamulina jest lekiem przeciwbakteryjnym z grupy pleuromutylin. Hamuje ona syntezę białek bakteryjnych przez interakcję z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA.

Oporność

Oporność na lefamulinę u zazwyczaj wrażliwych gatunków może wykształcać się w mechanizmach polegających na swoistej ochronie lub modyfikacji rybosomalnego miejsca docelowego przez białka z

podrodziny ABC-F, takie jak vga (A, B, E), przez metylotransferazę Cfr lub przez mutacje białek rybosomalnych L3 i L4 albo domeny V cząsteczki 23S rRNA.

Cfr ogólnie zapewnia oporność krzyżową na oksazolidynony, linkozamidy, fenikole i streptograminy A. Białka ABC-F mogą powodować oporność krzyżową na linkozamidy i streptograminy A.

Drobnoustroje oporne na inne leki przeciwbakteryjne z grupy pleuromutylin zasadniczo wykazują też oporność krzyżową na lefamulinę.

Na aktywność lefamuliny nie wpływają mechanizmy wykształcenia oporności na beta-laktamy, makrolidy, chinolony, tetracykliny, antagonistów kwasu foliowego, mupirocynę i glikopeptydy.

Naturalna oporność na lefamulinę występuje wśród enterobakterii (np. Klebsiella pneumoniae) i niefermentujących Gram-ujemnych bakterii tlenowych (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

Badania in vitro nie wykazały antagonizmu między lefamuliną a amikacyną, azytromycyną, aztreonamem, ceftriaksonem, lewofloksacyną, linezolidem, meropenemem, penicyliną, tygecykliną, trimetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną.

Kryteria interpretacyjne badań lekowrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone na podstawie kryteriów interpretacyjnych zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) wynoszą:

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Aktywność lefamuliny przeciwko S. pneumoniae i S. aureus najlepiej korelowała ze stosunkiem powierzchni pod krzywą zmian stężenia wolnego leku w czasie w ciągu 24 godzin do minimalnego stężenia hamującego (stosunek 24-godzinny AUC/MIC).

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom

Badania kliniczne wykazały skuteczność lefamuliny in vitro przeciwko lekowrażliwym drobnoustrojom wymienionym poniżej pod każdym wskazaniem:

Pozaszpitalne zapalenie płuc

• Bakterie Gram-dodatnie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Bakterie Gram-ujemne:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Inne bakterie:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

Nie wykazano skuteczności klinicznej przeciwko następującym drobnoustrojom związanym z zatwierdzonymi wskazaniami, choć badania in vitro sugerują, że drobnoustroje te byłyby wrażliwe na lefamulinę przy braku nabytych mechanizmów oporności:

• Bakterie Gram-ujemne:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xenleta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Informacje z badań klinicznych

W analizie retrospektywnej (post-hoc) danych uzyskanych z dwóch badań fazy 3 w podgrupach pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wskaźniki wyleczenia klinicznego podczas wizyty po leczeniu u pacjentów z pozytywnym wynikiem badania wymazu z plwociny, z pozytywnym wynikiem posiewu krwi lub pozytywnym wynikiem testu antygenowego z moczu na obecność S. pneumoniae były niższe u pacjentów leczonych lefamuliną w porównaniu z pacjentami leczonymi moksyfloksacyną. Po rozpoczęciu leczenia drogą dożylną wskaźniki wyleczenia wynosiły 28/36 [77,8%; (95% przedziały ufności (CI) 60,8% do 89,9%)] dla lefamuliny w porównaniu z 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% do 94,6%)] dla moksyfloksacyny. Po rozpoczęciu leczenia drogą doustną wskaźniki wyleczenia wynosiły, odpowiednio, 19/25 (76%; 95% CI 55,9% do 90,6%) w porównaniu z 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% do 99,2%).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo w postaci tabletki 600 mg o natychmiastowym uwalnianiu biodostępność lefamuliny wynosiła 25,8%. Ekspozycja w dniu 1. (AUC_{0–12 h}) odpowiadała ekspozycji uzyskanej po dożylnym podaniu 150 mg lefamuliny.

Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego śniadania i przyjęcie pojedynczej dawki doustnej 600 mg lefamuliny (w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu) powodowało nieznaczne zmniejszenie biodostępności (21,0%).

Dystrybucja

Lefamulina wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do dużego (kwaśna glikoproteina α-1 > albumina surowicy ludzkiej) w zakresie 88–97% przy stężeniu 1 µg/ml, 83–94% przy 3 µg/ml i 73– 86% przy 10 µg/ml (w zależności od metody oznaczenia), wykazując nieliniowe wysycanie miejsc wiązania w zakresie stężeń 1–10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2,5 l/kg. Szybką dystrybucję lefamuliny do skóry i tkanek miękkich wykazano metodą mikrodializy, a do warstwy płynu na powierzchni nabłonka wyściełającego pęcherzyki płucne (ELF) — metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego.

Metabolizm

W osoczu od 24 do 42% lefamuliny jest metabolizowane w reakcjach fazy I głównie przez CYP3A, w wyniku czego powstają przede wszystkim hydroksylowane metabolity pozbawione właściwości przeciwbakteryjnych, zwłaszcza główny metabolit BC-8041 (2R-hydroksylefamulina). BC-8041 jest jedynym metabolitem w osoczu, który stanowi >10% (13,6–17,3%) całkowitego materiału związanego z lekiem po podaniu doustnym; natomiast po podaniu dożylnym żaden metabolit nie przekraczał 10% (≤6,7%).

Eliminacja

Eliminacja przebiegała wielofazowo, a t_1/2 w fazie końcowej wynosił 9–10 h po jednorazowym podaniu doustnym lub dożylnym. Zasadniczo lefamulina była wydalana głównie drogą pozanerkową. Od 9,6% do 14,1% dożylnie podanej dawki lefamuliny było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Całkowity klirens ogólnoustrojowy i klirens nerkowy po podaniu 150 mg w infuzji dożylnej wynosił odpowiednio około 20 l/h i 1,6 l/h.

Specjalne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce lefamuliny w zależności od płci, rasy i masy ciała.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc obserwowano tendencję do zwiększania ekspozycji na lefamulinę wraz z wiekiem; AUC_0–24 w stanie stacjonarnym było większe o ~50% u pacjentów w wieku ≥85 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 7 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Kolejnych 8 pacjentów wymagających hemodializy otrzymało dożylnie 150 mg lefamuliny bezpośrednio przed dializą (w dniu dializy) i w dniu, w którym jej nie przeprowadzano (dzień przerwy). Parametry AUC, C_max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych uczestnika, a wśród pacjentów wymagających hemodializy – między dniami, w których przeprowadzano dializę a dniami przerwy. Lefamulina i jej główny metabolit nie były usuwane za pomocą dializy. Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na eliminację lefamuliny.

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa- Pugha), 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) i 11 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w całkowitym AUC, C_max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu między pacjentami z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały w znaczącym stopniu na eliminację lefamuliny. Stopień wiązania z białkami osocza zmniejszał się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, który można by przypisać lefamulinie. Lefamulina/metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczura. Maksymalne stężenia znacznika promieniotwórczego w osoczu i mleku wynosiły odpowiednio 3,29 i 10,7 µg równoważników/g po pojedynczej dawce 30 mg/kg lefamuliny znakowanej radioaktywnie. Lefamulina/metabolity przenikały do łożyska u ciężarnych samic szczura. W osoczu karmionych piersią osesków szczurzych w 4. dniu po urodzeniu ekspozycję na lefamulinę wykazano jedynie u 1 z 3 miotów leczonych matek w każdej grupie otrzymującej średnie i duże dawki. Nie stwierdzono oznaczalnej ilości żadnej z badanych substancji w osoczu osesków w 20. dniu po urodzeniu.

Działania niepożądane obserwowane u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, opisano poniżej.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu szczura na etapie organogenezy (6–17 dzień ciąży) stwierdzono 1, 0, 2 i 1 wadę rozwojową u płodu odpowiednio w grupach: kontrolnej, grupie otrzymującej małe dawki, średnie dawki i duże dawki. Zaobserwowano wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, tyłożuchwie, wady kręgów i żeber oraz cystę w okolicy szyi) w grupach otrzymujących średnie i duże dawki, ale ich związek z leczeniem uważa się za wątpliwy. Brak kostnienia lub niepełne skostnienie wielu elementów kośćca we wszystkich grupach otrzymujących lek mogą wskazywać na związane z leczeniem opóźnienie rozwoju przy wszystkich badanych dawkach.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu królika podczas organogenezy (6–18 dzień ciąży) mała liczba żywych płodów in utero w grupach otrzymujących lek ograniczała możliwość formułowania wniosków. Dodatkowo w grupie otrzymującej duże dawki obserwowano zmniejszenie masy płodu i brak kostnienia lub niepełne kostnienie elementów kośćca, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju.

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów wskaźnik żywych urodzeń był zmniejszony (87,4%) w grupie otrzymującej duże dawki. Ze względu na brak podobnych obserwacji dla tej samej dawki w badaniu rozwoju zarodka i płodu szczura obumarcie płodu uznano za związane z późnym etapem ciąży lub porodem.

Dane wskazujące na obecność zależnej od dawki niedokrwistości regeneratywnej u obu gatunków wskazują, że lefamulina może wykazywać działanie hemolityczne w stężeniach większych niż stężenie roztworu do infuzji stosowanego w warunkach klinicznych. Działanie to nie było widoczne w badaniu zgodności krwi in vitro z wykorzystaniem krwi ludzkiej przy stężeniu 0,6 mg/ml.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol (E421)

Powidon

Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Kroskarmeloza sodowa (E468)

Talk

Krzemionka

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Poli(alkohol winylowy) (częściowo zhydrolizowany) (E1203)

Tytanu dwutlenek

Makrogol

Talk

Lak aluminiowy indygotyny (E132)

Tusz do nadruku

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E172)

Glikol propylenowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z PVC/PE/PCTFE/Aluminium zawierające po 10 tabletek powlekanych.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/20/1457/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 lipca 2020 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 kwietnia 2025 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xenleta 150 mg koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka koncentratu o objętości 15 ml zawiera lefamuliny octan w ilości odpowiadającej 150 mg lefamuliny do rozcieńczenia do stężenia końcowego 0,6 mg/ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

Koncentrat jest bezbarwnym roztworem.

Rozpuszczalnik jest bezbarwnym roztworem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Xenleta jest wskazany do leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP) u osób dorosłych, gdy zastosowanie leków przeciwbakteryjnych powszechnie zalecanych na początkowym etapie leczenia tej choroby uważane jest za nieodpowiednie bądź gdy leki te okazały się nieskuteczne (patrz punkt 5.1).

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xenleta opisano w tabeli 1.

Cały proces leczenia może opierać się na dożylnej lefamulinie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie drogą dożylną, można w razie wskazań klinicznych zmienić leczenie na tabletki doustne (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Xenleta 600 mg tabletki).

Tabela 1: Dawkowanie produktu leczniczego Xenleta

Lefamulina dożylna z możliwością zmiany na leczenie doustne:

150 mg produktu leczniczego Xenleta co 12 godzin w postaci 60-

minutowej infuzji dożylnej z możliwością zmiany na tabletkę Xenleta

600 mg co 12 godzin

7 dni leczenia łącznie drogą dożylną lub dożylną i doustną

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lefamuliny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Xenleta podaje się w 60-minutowej infuzji dożylnej o objętości 250 ml. Nie należy przekraczać zalecanej szybkości infuzji.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne leki z klasy pleuromutylin.

Podawanie jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenzem, fenytoiną, ryfampicyną) (patrz punkt 4.5).

Podawanie jednocześnie z substratami CYP3A (np. lekami przeciwpsychotycznymi, erytromycyną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi), które powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5).

Podawanie jednocześnie z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) (patrz punkt 4.5).

Stwierdzone wydłużenie odstępu QT.

Zaburzenia gospodarki elektrolitowej, zwłaszcza niekontrolowana hipokaliemia.

Istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie.

Podawanie jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinidem) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wydłużenie odstępu QTc i potencjalne stany kliniczne związane z wydłużeniem odstępu QTc

W klinicznych i nieklinicznych badaniach lefamuliny obserwowano zmiany w elektrofizjologii serca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc średnia zmiana QTcF między punktem wyjściowym a dniem 3–4 wynosiła 11,4 ms. Obserwowano wzrosty odstępu QTcF o >30 ms i >60 ms w stosunku do punktu wyjściowego u odpowiednio 17,9% i 1,7% pacjentów; ich częstość była większa po podaniu lefamuliny drogą dożylną niż drogą doustną.

Stopień wydłużenia odstępu QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem stężenia lefamuliny lub ze zwiększeniem szybkości infuzji przy podawaniu produktu w postaci dożylnej. Dlatego też nie należy przekraczać zalecanej dawki ani szybkości infuzji.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością nerek mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia lefamuliną u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką marskością wątroby, ponieważ zaburzenia metabolizmu związane z niewydolnością wątroby mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT.

Biegunka wywołana przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile

Biegunka wywołana przez C. difficile (CDAD) bywała zgłaszana przez pacjentów otrzymujących lefamulinę, a jej nasilenie może się wahać od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. Prawdopodobieństwo CDAD należy brać pod uwagę u wszystkich pacjentów, u których wystąpi biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania lefamuliny (patrz punkt 4.8). Konieczny jest szczegółowy wywiad chorobowy, ponieważ CDAD może pojawiać się nawet ponad dwa miesiące od podania przeciwbakteryjnych produktów leczniczych.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia CDAD może być wymagane wstrzymanie dalszego podawania przeciwbakteryjnego produktu leczniczego nieukierunkowanego na C. difficile. Należy wówczas rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego oraz swoistego leczenia przeciwko Clostridioides difficile.

Niewrażliwe drobnoustroje

Długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do namnożenia się niewrażliwych drobnoustrojów, co może wymagać przerwania leczenia lub zastosowania innych odpowiednich terapii.

Wpływ na aktywność aminotransferaz wątrobowych

W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza u pacjentów, u których aktywność tych enzymów była zwiększona już na początku leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z umiarkowanymi (stopień B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (stopień C w skali Childa- Pugha) zaburzeniami czynności wątroby wykazują niższy stopień wiązania lefamuliny z białkami w porównaniu z osobami zdrowymi lub pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy włączać dopiero po uważnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka ze względu na możliwe działania niepożądane związane z wyższym stężeniem wolnej lefamuliny, w tym wydłużenie odstępu QTcF. W trakcie leczenia pacjentów należy uważnie monitorować.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy zawiera 1055 mg sodu na dawkę, co odpowiada 52,75% maksymalnej dawki dobowej zalecanej przez WHO, wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych produktów leczniczych na lefamulinę

Stosowanie z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A/P-gp

Produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco obniżać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej efekt terapeutyczny. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Potencjalny wpływ lefamuliny na inne produkty lecznicze

Jednoczesne podawanie lefamuliny z wrażliwymi substratami CYP2C8, takimi jak repaglinid, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

W badaniu klinicznym interakcji leków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania lefamuliny z digoksyną – substratem P-gp. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lefamuliny i substratów innych transporterów. Badania in vitro wykazały, że lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 i MATE1. W związku z tym zaleca się ostrożność przy jednoczesnym podawaniu lefamuliny z czułymi substratami tych transporterów, zwłaszcza w przypadku substratów z wąskim indeksem terapeutycznym.

Tabela 2 podsumowuje zmiany stężenia lefamuliny i podawanych jednocześnie produktów leczniczych w osoczu, wyrażone jako stosunki średnich najmniejszych kwadratów (przedział ufności 90%). Strzałka wskazuje kierunek zmiany ekspozycji (C_max i AUC), gdzie ↑ oznacza wzrost przekraczający 25%, ↓ oznacza spadek przekraczający 25%, a ↔ oznacza brak zmiany (spadek lub wzrost w granicach do 25% włącznie). Dane zawarte w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Xenleta w postaci dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi

* Na podstawie badań interakcji in vitro opracowano model farmakokinetyczny oparty na parametrach fizjologicznych i wykorzystano go do prognozowania.

^# Patrz odpowiednia ChPL.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Xenleta. Kobiety przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować barierową metodę antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną częstość obumarcia płodu (patrz punkt 5.3).

Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Xenleta nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

Podczas leczenia produktem Xenleta należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie badano wpływu lefamuliny na płodność u ludzi.

Lefamulina nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności reprodukcyjnych u szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Xenleta nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: reakcje w miejscu podania (7%), biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%).

Reakcje w miejscu podania dotyczą dożylnej drogi podania i prowadziły do odstawienia leczenia w <1% przypadków. Zaburzenia żołądka i jelit najczęściej wiązały się z doustną postacią lefamuliny i prowadziły do odstawienia leczenia w <1% przypadków.

Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym jest migotanie przedsionków (<1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane lefamuliny stwierdzone na podstawie połączonych danych z badań fazy III dotyczących zarówno postaci dożylnej, jak i doustnej wymieniono poniżej. Działania niepożądane są uszeregowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość występowania jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych według klasyfikacji układów i narządów na podstawie badań klinicznych

*

W badaniach fazy III (połączone dane dotyczące postaci dożylnej i doustnej) w trakcie leczenia stwierdzono aktywności aminotransferazy alaninowej wynoszące >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 5% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Aktywności aminotransferazy asparaginianowej podczas leczenia wynoszące >3x i >5x GGN stwierdzono u odpowiednio 4% i 1% pacjentów przyjmujących produkt Xenleta w porównaniu z 2% i 1% pacjentów otrzymujących moksyfloksacynę. Te podwyższone kliniczne wyniki laboratoryjne nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia produktem Xenleta i były przemijające. Żaden z pacjentów w grupie stosującej produkt Xenleta nie spełniał kryteriów prawa Hy’a.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Największą pojedynczą dawką lefamuliny w warunkach badań klinicznych było 400 mg podawane dożylnie zdrowym osobom; dawka nie wywoływała żadnych ciężkich działań niepożądanych. Odstęp QT może się zwiększać wraz ze zwiększeniem ekspozycji na lefamulinę. W przypadku przedawkowania lefamuliny leczenie powinno polegać na obserwacji i ogólnym postępowaniu wspomagającym. Hemodializa nie zapewni istotnej eliminacji lefamuliny z krążenia ogólnoustrojowego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XX12.

Mechanizm działania

Lefamulina jest lekiem przeciwbakteryjnym z grupy pleuromutylin. Hamuje ona syntezę białek bakteryjnych przez interakcję z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA.

Oporność

Oporność na lefamulinę u zazwyczaj wrażliwych gatunków może wykształcać się w mechanizmach polegających na swoistej ochronie lub modyfikacji rybosomalnego miejsca docelowego przez białka z podrodziny ABC-F, takie jak vga (A, B, E), przez metylotransferazę Cfr lub przez mutacje białek rybosomalnych L3 i L4 albo domeny V cząsteczki 23S rRNA.

Cfr ogólnie zapewnia oporność krzyżową na oksazolidynony, linkozamidy, fenikole i streptograminy A. Białka ABC-F mogą powodować oporność krzyżową na linkozamidy i streptograminy A.

Drobnoustroje oporne na inne leki przeciwbakteryjne z grupy pleuromutylin zasadniczo wykazują też oporność krzyżową na lefamulinę.

Na aktywność lefamuliny nie wpływają mechanizmy wykształcenia oporności na beta-laktamy, makrolidy, chinolony, tetracykliny, antagonistów kwasu foliowego, mupirocynę i glikopeptydy.

Naturalna oporność na lefamulinę występuje wśród enterobakterii (np. Klebsiella pneumoniae) i niefermentujących Gram-ujemnych bakterii tlenowych (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Działanie przeciwbakteryjne w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi

Badania in vitro nie wykazały antagonizmu między lefamuliną a amikacyną, azytromycyną, aztreonamem, ceftriaksonem, lewofloksacyną, linezolidem, meropenemem, penicyliną, tygecykliną, trimetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną.

Kryteria interpretacyjne badań lekowrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone na podstawie kryteriów interpretacyjnych zalecanych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) wynoszą:

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Aktywność lefamuliny przeciwko S. pneumoniae i S. aureus najlepiej korelowała ze stosunkiem powierzchni pod krzywą zmian stężenia wolnego leku w czasie w ciągu 24 godzin do minimalnego stężenia hamującego (stosunek 24-godzinny AUC/MIC).

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom

Badania kliniczne wykazały skuteczność lefamuliny in vitro przeciwko lekowrażliwym drobnoustrojom wymienionym poniżej pod każdym wskazaniem:

Pozaszpitalne zapalenie płuc

• Bakterie Gram-dodatnie:

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Bakterie Gram-ujemne:

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Inne bakterie:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

Nie wykazano skuteczności klinicznej przeciwko następującym czynnikom chorobotwórczym związanym z zatwierdzonymi wskazaniami, choć badania in vitro sugerują, że drobnoustroje te byłyby wrażliwe na lefamulinę przy braku nabytych mechanizmów oporności:

• Bakterie Gram-ujemne:

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrhalis

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xenleta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z pozaszpitalnym zapaleniem płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Informacje z badań klinicznych

W analizie retrospektywnej (post-hoc) danych uzyskanych z dwóch badań fazy 3 w podgrupach pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc wskaźniki wyleczenia klinicznego podczas wizyty po leczeniu u pacjentów z pozytywnym wynikiem badania wymazu z plwociny, z pozytywnym wynikiem posiewu krwi lub pozytywnym wynikiem testu antygenowego z moczu na obecność S. pneumoniae były niższe u pacjentów leczonych lefamuliną w porównaniu z pacjentami leczonymi moksyfloksacyną. Po rozpoczęciu leczenia drogą dożylną wskaźniki wyleczenia wynosiły 28/36 [77,8%; (95% przedziały ufności (CI) 60,8% do 89,9%)] dla lefamuliny w porównaniu z 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% do 94,6%)] dla moksyfloksacyny. Po rozpoczęciu leczenia drogą doustną wskaźniki wyleczenia wynosiły, odpowiednio, 19/25 (76%; 95% CI 55,9% do 90,6%) w porównaniu z 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% do

99,2%).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Nie dotyczy.

Dystrybucja

Lefamulina wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do dużego (kwaśna glikoproteina α-1 > albumina surowicy ludzkiej) w zakresie 88–97% przy stężeniu 1 µg/ml, 83–94% przy 3 µg/ml i 73– 86% przy 10 µg/ml (w zależności od metody oznaczenia), wykazując nieliniowe wysycanie miejsc wiązania w zakresie stężeń 1–10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 2,5 l/kg. Szybką dystrybucję lefamuliny do skóry i tkanek miękkich wykazano metodą mikrodializy, a do warstwy płynu na powierzchni nabłonka wyściełającego pęcherzyki płucne (ELF) — metodą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego.

Metabolizm

W osoczu od 24 do 42% lefamuliny jest metabolizowane w reakcjach fazy I głównie przez CYP3A, w wyniku czego powstają przede wszystkim hydroksylowane metabolity pozbawione właściwości przeciwbakteryjnych, zwłaszcza główny metabolit BC-8041 (2R-hydroksylefamulina). BC-8041 jest jedynym metabolitem w osoczu, który stanowi >10% (13,6–17,3%) całkowitego materiału związanego z lekiem po podaniu doustnym; natomiast po podaniu dożylnym żaden metabolit nie przekraczał 10% (≤6,7%).

Eliminacja

Eliminacja przebiegała wielofazowo, a t_1/2 w fazie końcowej wynosił 9–10 h po jednorazowym podaniu doustnym lub dożylnym. Zasadniczo lefamulina była wydalana głównie drogą pozanerkową. Od 9,6% do 14,1% dożylnie podanej dawki lefamuliny było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Całkowity klirens ogólnoustrojowy i klirens nerkowy po podaniu 150 mg w infuzji dożylnej wynosił odpowiednio około 20 l/h i 1,6 l/h.

Specjalne grupy pacjentów

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce lefamuliny w zależności od płci, rasy i masy ciała.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z pozaszpitalnym zapaleniem płuc obserwowano tendencję do zwiększania ekspozycji na lefamulinę wraz z wiekiem; AUC_0–24 w stanie stacjonarnym było większe o ~50% u pacjentów w wieku ≥85 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 7 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Kolejnych 8 pacjentów wymagających hemodializy otrzymało dożylnie 150 mg lefamuliny bezpośrednio przed dializą (w dniu dializy) i w dniu, w którym jej nie przeprowadzano (dzień przerwy). Parametry AUC, C_max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu były porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych uczestnika, a wśród pacjentów wymagających hemodializy – między dniami, w których przeprowadzano dializę a dniami przerwy. Lefamulina i jej główny metabolit nie były usuwane za pomocą dializy. Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na eliminację lefamuliny.

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badanie w celu porównania farmakokinetyki lefamuliny po podaniu dożylnym dawki 150 mg u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa- Pugha), 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) i 11 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie zmian w całkowitym AUC, C_max i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu między pacjentami z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby a odpowiadającymi im zdrowymi uczestnikami. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały w znaczącym stopniu na eliminację lefamuliny. Stopień wiązania z

białkami osocza zmniejszał się wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, który można by przypisać lefamulinie. Lefamulina/metabolity przenikają do mleka karmiących samic szczura. Maksymalne stężenia znacznika promieniotwórczego w osoczu i mleku wynosiły odpowiednio 3,29 i 10,7 µg równoważników/g po pojedynczej dawce 30 mg/kg lefamuliny znakowanej radioaktywnie. Lefamulina/metabolity przenikały do łożyska u ciężarnych samic szczura. W osoczu karmionych piersią osesków szczurzych w 4. dniu po urodzeniu ekspozycję na lefamulinę wykazano jedynie u 1 z 3 miotów leczonych matek w każdej grupie otrzymującej średnie i duże dawki. Nie stwierdzono oznaczalnej ilości żadnej z badanych substancji w osoczu osesków w 20. dniu po urodzeniu.

Działania niepożądane obserwowane u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, opisano poniżej.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu szczura na etapie organogenezy (6–17 dzień ciąży) stwierdzono 1, 0, 2 i 1 wadę rozwojową u płodu odpowiednio w grupach: kontrolnej, grupie otrzymującej małe dawki, średnie dawki i duże dawki. Zaobserwowano wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, tyłożuchwie, wady kręgów i żeber oraz cystę w okolicy szyi) w grupach otrzymujących średnie i duże dawki, ale ich związek z leczeniem uważa się za wątpliwy. Brak kostnienia lub niepełne skostnienie wielu elementów kośćca we wszystkich grupach otrzymujących lek mogą wskazywać na związane z leczeniem opóźnienie rozwoju przy wszystkich badanych dawkach.

W badaniu wpływu lefamuliny na rozwój zarodka i płodu królika podczas organogenezy (6–18 dzień ciąży) mała liczba żywych płodów in utero w grupach otrzymujących lek ograniczała możliwość formułowania wniosków. Dodatkowo w grupie otrzymującej duże dawki obserwowano zmniejszenie masy płodu i brak kostnienia lub niepełne kostnienie elementów kośćca, co może wskazywać na opóźnienie rozwoju.

W badaniu rozwoju pre- i postnatalnego szczurów wskaźnik żywych urodzeń był zmniejszony (87,4%) w grupie otrzymującej duże dawki. Ze względu na brak podobnych obserwacji dla tej samej dawki w badaniu rozwoju zarodka i płodu szczura obumarcie płodu uznano za związane z późnym etapem ciąży lub porodem.

Dane wskazujące na obecność zależnej od dawki niedokrwistości regeneratywnej u obu gatunków wskazują, że lefamulina może wykazywać działanie hemolityczne w stężeniach większych niż stężenie roztworu do infuzji stosowanego w warunkach klinicznych. Działanie to nie było widoczne w badaniu zgodności krwi in vitro z wykorzystaniem krwi ludzkiej przy stężeniu 0,6 mg/ml.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Koncentrat

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Rozpuszczalnik

Kwas cytrynowy

Sodu cytrynian

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

4 lata.

Po rozcieńczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność gotowego do podania, rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt nie zostanie od razu zużyty, to za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zwykle czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Koncentrat

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Rozpuszczalnik

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Koncentrat

Fiolka szklana z korkiem z gumy chlorobutylowej i uszczelniaczem aluminiowym z plastikowym wieczkiem typu flip off.

Rozpuszczalnik

Polipropylenowy worek do wlewów

Wielkość opakowania

Jedno opakowanie zawiera 2 fiolki, każda zawierająca 15 ml koncentratu, i 2 worki zawierające po 250 ml rozpuszczalnika.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Ogólne środki ostrożności

Każda fiolka i worek infuzyjny są przeznaczone do jednorazowego użycia.

Podczas przygotowania i podawania roztworu należy przestrzegać standardowych zasad techniki aseptycznej.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania i infuzji

Koncentrat produktu leczniczego Xenleta należy dodać do worka z rozpuszczalnikiem zawierającego

250 ml roztworu 10 mM soli fizjologicznej z buforem cytrynianowym, wymieszać i podać w infuzji.

1. 1. Z zachowaniem warunków aseptycznych pobrać 15 ml produktu leczniczego Xenleta z fiolki z koncentratem.
2. 2.

   Przenieść koncentrat do worka z rozpuszczalnikiem zawierającego 250 ml roztworu 10 mM

   0,9% chlorku sodu z buforem cytrynianowym przeznaczonego do iniekcji.

3. 3. Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki koncentratu pozostałe w fiolce. Fiolka z koncentratem i worek z roztworem rozpuszczalnika są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia.
4. 4. Rozcieńczony roztwór powinien być klarowny i bezbarwny. Produkty lecznicze podawane pozajelitowo należy przed podaniem obejrzeć, czy nie zawierają cząstek stałych i zmian zabarwienia, jeśli tylko pozwala na to charakter roztworu i pojemnika.
5. 5. Podawać w infuzji przez 60 minut – w infuzji bezpośredniej lub przez łącznik typu Y w przypadku już założonego dostępu. Unikać podawania dożylnego w szybkiej infuzji i w bolusie.
6. 6. Podawać wyłącznie w infuzji dożylnej.

Nie ustalono zgodności produktu leczniczego Xenleta po rekonstytucji z dożylnymi produktami leczniczymi, dodatkami lub substancjami innymi niż 10 mM 0,9% roztwór chlorku sodu z buforem cytrynianowym do infuzji dożylnej i 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji dożylnej. Jeśli ten sam dostęp dożylny wykorzystuje się do podawania innych produktów leczniczych oprócz produktu Xenleta, to przed każdym podaniem produktu Xenleta i po każdym jego podaniu należy przepłukać cewnik 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnej.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/20/1457/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 lipca 2020 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 4 kwietnia 2025 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.