Charakterystyka produktu leczniczego - Voriconazole Genoptim 200 mg
1.
Voriconazole Genoptim, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
2.
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu.
Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda fiolka zawiera 88,74 mg sodu.
Każda fiolka zawiera 2,400 mg hydroksypropylobetadeksu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Biały lub białawy liofilizowany proszek.
pH: 5,0 – 7,0
Osmolalność: 530 mOsm/kg ± 10%
4. szczegółowe dane kliniczne
4.1
Worykonazolu to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w:
Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.
Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).
Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Voriconazole Genoptim należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
4.2
Dawkowanie
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).
Zaleca się, aby Voriconazole Genoptim był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc. na godzinę przez 1 do 3 godzin.
Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg.
Leczenie
Dorośli
Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:
| Dożylnie | Doustnie | ||
| Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* | Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* | ||
| Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) | 6 mg/kg mc. co 12 godzin | 400 mg co 12 godzin | 200 mg co 12 godzin |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 200 mg dwa razy na dobę | 100 mg dwa razy na dobę |
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia
Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawki (dorośli)
Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu Voriconazole Genoptim, patrz niżej.
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o malej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)
Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.
Zalecany schemat dawkowania jest następujący:
| Dożylnie | Doustnie | |
| Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) | 9 mg/kg mc. co 12 godzin | Niezalecane |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę ) |
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała > 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)
Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg )
W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc.
Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci
Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania profilaktyki
Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie
Dostosowanie dawki
Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania
Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowana do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadeksu. U pacjentów tych powinno stosować się doustna postać leku, chyba ze ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmian leczenia z postaci dożylnej na doustne (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów nie poddawanych hemodializie.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku.
Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).
Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji pediatrycznej są ograniczone.
Sposób podawania
Voriconazole Genoptim wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.
Instrukcje dotyczące rozpuszczania i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepinączy fenobarbitalem, może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
4.4
4.5
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3).
Tabela interakcji
Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80–125% oznaczono (^),poniżej Q) lub powyżej (^).Gwiazdką () oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCt, AUCt i AUCo-, przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] | Mimo, że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* | Efawirenz Cmax T 38% Efawirenz AUCt T 44% Woryconazol Cmax ^ 61% Woryconazol AUCt ^ 77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD, Efawirenz Cmax ^ Efawirenz AUCt T 17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax T 23% Worykonazol AUCt ^ 7% | Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substráty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID) 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID) | Worykonazol Cmax ^ 69% Worykonazol AUCt ^ 78% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ^ 4% Worykonazol AUCt ^ 32% Ryfabutyna Cmax T 195% Ryfabutyna AUCt T 331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, | Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| Worykonazol Cmax ( 104% Worykonazol AUCt ( 87% | monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. | |
| Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] | Worykonazol Cmax ( 93% Worykonazol AUCt ( 96% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Rytonawir (inhibitor proteazy) [ silny induktor CYP 450; inhibitor i substrat CYP 3 A 4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID) | Rytonawir Cmax i AUCt ^ Worykonazol Cmax ( 66% Worykonazol AUCt ( 82% Rytonawir Cmax ( 25% Rytonawir AUCt ¡13% Worykonazol Cmax ( 24% Worykonazol AUCt ( 39% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. |
| Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUCo-v, ( 59% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Wenetoklaks [substrat CYP3A] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. | Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| Ewerolimus [substrat CYP3A4, substrat Pgp] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem, ponieważ można się spodziewać, że worykonazol zwiększy w sposób istotny stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). |
| Naloksegol [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ brak jest wystarczających danych pozwalających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.4). |
| Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] | Worykonazol Cmax ( 57% Worykonazol AUCt ( 79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCt ND | Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. |
| Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD | Worykonazol Cmax ( 49% Worykonazol AUCt ( 69% | Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. |
| 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID) | Fenytoina Cmax (67% Fenytoina AUCt ( 81% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID, Worykonazol Cmax ( 34% Worykonazol AUCt ( 39% | Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). |
| Letermowir ¡induklor CYP2C9 i CYP2C19] | Worykonazol Cmax ( 39% Worykonazol AUC 0–12 ( 44% Worykonazol C12 ( 51% | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. | ||
| Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9] Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] | Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. | Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. |
| Iwakaftor [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. | Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. |
| Benzodiazepiny (np. midazolam, triazolam, alprazolam) [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego klinicznie nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. | Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. |
| Tolwaptan [substrat CYP3A] | Mimo, że nie badano tego w warunkach klinicznych, worykonazol prawdopodobnie znacznie zwiększy stężenie tolwaptanu w osoczu. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z tolwaptanem, zaleca się zmniejszenie dawki tolwaptanu. |
| Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Cyklosporyna (u stabilnych biorcow przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyna) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax T 6,6-krotnie Syrolimus AUCu—v, $ 11-krotnie Cyklosporyna Cmax $13% Cyklosporyna AUCt $ 70% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby. | ||
| Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) | Takrolimus Cmax T 117% Takrolimus AUCt T 221% | U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Zwiększone stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawka zwiększona w razie potrzeby. |
| Długo działające opioidy [substrat CYP3A4 ] Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax t 1,7-krotnie Oksykodon AUC, -, t 3,6-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. |
| Metadon (32–100 mg QD) [substrat CYP3A4] | R-metadon (aktywny) Cmax T 31% R-metadon (aktywny) AUCt T 47% S-metadon Cmax T 65% S-metadon AUCt T 103% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. |
| Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) | S-Ibuprofen Cmax T 20% S-Ibuprofen AUCo-v T100% Diklofenak Cmax T114% Diklofenak AUC , T 78% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrát CYP2C19 i CYP3A4] | Omeprazol Cmax T 116% Omeprazol AUCt T 280% Worykonazol Cmax T 15% Worykonazol AUCt T 41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. | Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. |
| Doustne środki * antykoncepcyjne [substrát CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron/Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Etynyloestradiol Cmax T36% Etynyloestradiol AUCt T 61% Noretysteron Cmax T 15% Noretysteron AUCt T 53% Worykonazol Cmax $14% Worykonazol AUCt T 46% | Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i wrykonazolu. |
| Krótko działające opioidy [substráty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 ^g/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 ag/kg mc.) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUCo-v T6-krotnie Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUCo-v T 1,34-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. |
| Statyny (np. lowastatyna) [substrát CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. | Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn. |
| Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substráty CYP2C9] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. | Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. |
| Alkaloidy Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) [substráty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) (np. delawirdyna, newirapina) [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiqkszajqcy pH w żołądku ] | Worykonazol Cmax $ 18% Worykonazol AUCt $ 23% | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] | Digoksyna Cmax ^ Digoksyna AUCt ^ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] | Indynawir Cmax ^ Indynawir AUCt ^ Worykonazol Cmax ^ Worykonazol AUCt ^ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azytromycyna (500 mg QD) | Worykonazol Cmax i AUCt ^ Worykonazol Cmax i AUCt ^ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] | Kwas mykofenolowy Cmax ^ Kwas mykofenolowy AUCt ^ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] | Prednizolon Cmax $ 11% Prednizolon AUCo-v $ 34% | Brak konieczności zmiany dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i |
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
| kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). | ||
| Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pHżołqdka] | Worykonazol Cmax and AUCt ^ | Brak konieczności zmiany dawki. |
4.6
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone.
Produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim.
Karmienie piersią
Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Voriconazole Genoptim.
Płodność
W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7
Voriconazole Genoptim wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
4.8
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki). Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.
Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.
Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci.
Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli
Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych, wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów, narządów i częstości występowania.
Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: Bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (> 1/1000 do <1/100); Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (> 1/10) | Często (> 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | zapalenie zatok | rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy | |||
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | rak kolczystoko-mórkowy skóry* | ||||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia, niedokrwistość | niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia | rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe | ||
| Zaburzenia układu immunologicznego | nadwrażliwość | reakcja anafilaktyczna | |||
| Zaburzenia endokrynologiczne | niedoczynność nadnerczy, niedoczynność tarczycy | nadczynność tarczycy |
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (> 1/10) | Często (> 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | obrzęk obwodowy | hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia | |||
| Zaburzenia psychiczne | depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie, uczucie splątania | ||||
| Zaburzenia układu nerwowego | ból głowy | drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawroty głowy | obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica, zaburzenia smaku | encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina-Barrego, oczopląs | |
| Zaburzenia oka | upośledzenie widzenia6 | krwotok do siatkówki | choroby nerwu wzrokowego7,tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapalenie brzegów powiek | zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach | ||||
| Zaburzenia serca | arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia | migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTc w EKG, tachykardia nadkomorowa | torsades de pointes , całkowity blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy | ||
| Zaburzenia naczyniowe | niedociśnienie, zapalenie żył | zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń limfatycznych | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | zespół zaburzeń oddechowych 9 | ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc |
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (> 1/10) | Często (> 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
| Zaburzenia żołądka i jelit | biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności | zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł | zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby | żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10 | niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa | ||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | wysypka | złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto-grudkowa, świąd, rumień | zespół Stevensa-Johnsona8, zapalenie skóry fototoksyczne, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema | toksyczno-martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypka polekowa | toczeń rumieniowaty skórny*, piegi*, plamy socze-wicowate* |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ból pleców | zapalenie stawów | zapalenie okostnej * | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | ostra niewydolność nerek, krwiomocz | martwica cewek nerkowych, białkomocz, zapalenie nerek |
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (> 1/10) | Często (> 1/100 do < 1/10) | Niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100) | Rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000) | Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka | ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie, dreszcze | reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne | ||
| Badania diagnostyczne | zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi | zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi |
*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu
1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.
2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.
3 W tym sztywność karku i tężyczka.
4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.
5 W tym akatyzja i parkinsonizm.
6 Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8.
7 Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4.
8 Patrz punkt 4.4.
9 W tym duszność i duszność wysiłkowa.
10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.
11 W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia widzenia
W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia wzroku są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia mają zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowały przerwanie terapii i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związanej z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.
Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).
Reakcje skórne
W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4).
W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym Voriconazole Genoptim powinna być przerwana.
Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, w tym reakcje takie jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas produktem Voriconazole Genoptim; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4).
Testy czynności wątroby
W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami.
Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie.
Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).
Reakcje związane z infuzja dożylną
U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4).
Profilaktyka
W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (169) oraz od 12 do < 18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy („compassionate use”), odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C
02–222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa:
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 przedawkowanie
W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10-minutowego światłowstrętu.
Nie istnieje znane antidotum na worykonazol.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (hydroksypropylobetadeks) jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i hydroksypropylobetadeksu z organizmu.
5. właściwości farmakologiczne
5.1
5.2
Ogólne właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku obserwowanymi u osób zdrowych.
Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększeniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUG). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia, u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnych stężeń w osoczu.
Okres bezpiecznego przyjmowania substancji hydroksypropylobetadeks przez ludzi jest ograniczony do 21 dni (250 mg/kg/dzień).
Wchłanianie
Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1–2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to Cmax i AUQ są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.
Dystrybucja
Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.
Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.
Metabolizm
Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.
Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.
Badania in vivo wskazują, żeCYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że15–20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3–5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większa ekspozycję na worykonazol (AUCt) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większa ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.
Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.
Eliminacja
Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem.
Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (> 94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.
Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.
Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów
Płeć
W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCt u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCt u zdrowych kobiet w mężczyzn wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (> 65 lat).
W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.
Osoby w podeszłym wieku
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cmax i AUCt u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (> 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCt u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cmax i AUCt pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (> 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18–45 lat).
W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku młodych podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne
(stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej.
Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCt) u dzieci uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większa ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niżu dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z prawidłowym funkcjonowaniem nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu, składnika preparatu dożylnego worykonazol, ma krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin i nie wykazuje żadnej akumulacji po kolejnych dziennych dawkach. U osób zdrowych oraz u pacjentów z łagodną lub ostrą niewydolnością nerek w większości (> 85%) dawka wynosi 8 g hydroksypropylobetadeksu. U osób z łagodną, umiarkowaną i ostrą niewydolnością nerek, długość okres półtrwania wzrasta odpowiednio około dwa, cztery i sześć razy w porównaniu z wartością normalną. U tych pacjentów kolejne infuzje mogą spowodować akumulację hydroksypropylobetadeksu aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwana przez hemodializę, z klirensem 37,5 ± 24 ml / min.
Zaburzenia czynności wątroby
Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.
W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCt u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę.. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
5.3
Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.
6. dane farmaceutyczne
6.1
Hydroksypropylobetadeks
Sodu chlorek
Kwas solny (do ustalenia pH)
6.2
Produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Po zakończeniu wlewu z produktu leczniczego Voriconazole Genoptim, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych.
Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.
Całkowite żywienie pozajelitowe:
Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim.
Do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Genoptim nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Voriconazole Genoptim nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi niż wymienione w punkcie 6.6.
6.3 okres ważności
Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa rekonstytuowanego i rozcieńczonego produktu została wykazana w ciągu 72 godzin w temperaturze 25°C oraz w temperaturze 2–8°C.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany i rozcieńczony koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Po rozpuszczeniu przechowywać do 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce), o ile rekonstytucja odbyła się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania przed jego otwarciem. W celu zapoznania się warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5 rodzaj i zawartość opakowania
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.
Fiolka 25 ml ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką (zamkniecie typu flip-off) w tekturowym pudełku.
6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego Voriconazole Genoptim należy zniszczyć. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Produkt ten jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy zniszczyć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych.
W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5–5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniżej).
Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Genoptim 10 mg/ml
| Masa ciala (kg) | Objętość koncentratu Voriconazole Genoptim (10 mg/ml) potrzebna do | ||||
| dawki 3 mg/kg mc. (liczba fiolek) | dawki 4 mg/kg mc. (liczba fiolek) | dawki 6 mg/kg mc. (liczba fiolek) | dawki 8 mg/kg mc. (liczba fiolek) | dawki 9 mg/kg mc. (liczba fiolek) | |
| 10 | – | 4,0 ml (1) | – | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) |
| 15 | – | 6,0 ml (1) | – | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) |
| 20 | – | 8,0 ml (1) | – | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) |
| 25 | – | 10,0 ml (1) | – | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) |
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | – | – |
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | – | – |
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | – | – |
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | – | – |
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | – | – |
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | – | – |
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | – | – |
Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w:
9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań
roztworze mleczanu sodu do wlewów dożylnych
5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do wlewów dożylnych
5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do wlewów dożylnych
5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych
5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do wlewów dożylnych
0,45% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych
5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do wlewów dożylnych
Zgodność produktu leczniczego Voriconazole Genoptim z innymi roztworami, niż te wymienione wyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona.
7.
Synoptis Pharma Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 65
02–255 Warszawa
8.
22687
9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 17.09.2015
Więcej informacji o leku Voriconazole Genoptim 200 mg
Sposób podawania Voriconazole Genoptim 200 mg
: proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Opakowanie: 1 fiol. proszku
Numer
GTIN: 05909991234898
Numer
pozwolenia: 22687
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Synoptis Pharma Sp. z o.o.