Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum ).

Po rozpuszczeniu proszku, 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu.

Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera do 69 mg sodu, w postaci sodu wodorotlenku, do ustalenia pH.

Każda fiolka zawiera 2660 mg cyklodekstryny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji

Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Voriconazole Fresenius Kabi to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach:

– leczenie inwazyjnej aspergilozy;

– leczenie kandydemii u pacjentów bez neutropenii;

– leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei );

– leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Voriconazole Fresenius Kabi należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplantation).

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i, w razie potrzeby, korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).

Zaleca się, aby Voriconazole Fresenius Kabi podawać z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin.

Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml.

Leczenie

Pacjenci dorośli

Leczenie należy rozpocząć dożylnym lub doustnym podaniem dawki nasycającej w określonym schemacie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci produktu leczniczego (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania produktu leczniczego, gdy jest to klinicznie wskazane.

Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podano w poniższej tabeli.

*Dotyczy także pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy i zależny od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Jeśli leczenie worykonazolem jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropy­lobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Dostosowanie dawki (pacjenci dorośli)

Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę tę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę doustną można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

W przypadku profilaktycznego stosowania produktu leczniczego, patrz poniżej.

Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)

Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu dzieci niż pacjentów dorosłych.

Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat.

Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji podana dożylnie dawka 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większy wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc.

Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała >50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)

Dawkowanie jak u pacjentów dorosłych.

Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)]

Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę podawaną dożylnie można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę podawaną dożylnie należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.

Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Stosowanie pro filaktyczne u pac jentów dorosłych i dzieci

Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepie. Okres stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepie (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.

Czas trwania profilaktyki

Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.

W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropy­lobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i profilaktycznie

Dostosowanie dawki

Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania

Ryfabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dochodzi do nagromadzenia się substancji pomocniczej dożylnej postaci produktu leczniczego – hydroksypropy­lobetadeksu. U tych pacjentów należy stosować worykonazol w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia dożylne podanie worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania worykonazolu u pacjentów niepoddawanych hemodializie.

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego.

Hydroksypropy­lobetadeks, substancja pomocnicza znajdująca się w postaci dożylnej, jest hemodializowany z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się podawanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).

Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy].

Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby i z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropy­lobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.

Sposób podawania

Przed podaniem w infuzji dożylnej Voriconazole Fresenius Kabi należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem czy chinidyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną czy fenobarbitalem, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum L. ) (patrz punkt 4.5).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Voriconazole Fresenius Kabi pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).

Czas trwania leczenia

Nie należy stosować leczenia worykonazolem, podawanym dożylnie, dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

– wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc;

– kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością ser­ca;

– bradykardia zatokowa;

– objawowe arytmie;

– jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecana dawka dobowa. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).

Reakcje związane z infuzją dożylną

Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas dożylnego podawania worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych, w czasie leczenia worykonazolem, obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, także ze skutkiem śmiertelnym). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Kontrolowanie czynności wątroby

Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących Voriconazole Fresenius Kabi nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby się nie zmieniają.

Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.

Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.

Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry:

Dodatkowo, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF, ang. sun protection factor) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Frasenius Kabi.

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomór­kowego skóry u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej, należy zasięgnąć porady wielodyscypli­narnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badania dermatologiczne, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomór­kowego skóry, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkt Leczenie długotrwałe).

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens Johnson syndrome), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis [Lyell]) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy przerwać.

Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

U pacjentów otrzymujących inne azole (np. ketokonazol) zgłaszano przypadki niedoczynności nadnerczy.

U pacjentów otrzymujących worykonazol zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy.

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5).

Leczenie długotrwałe

Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczająca 180 dni (6 miesięcy), wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na produkt leczniczy Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomór­kowego skóry w związku z długotrwałym leczeniem produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.

Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po transplantacjach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.

Działania niepożądane dotyczące wzroku

Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).

Działania niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem, zwykle leczeni są jednocześnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i mają współistniejące choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Kontrolowanie czynności nerek

Należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.

Kontrolowanie czynności trzustki

Pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych; HSCT), podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy ściśle obserwować. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomór­kowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.

Profilaktyka

W razie wystąpienia objawów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyc­zności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomór­kowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Naloksegol (substrat CYP3A4)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie naloksegolu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwlających na zalecenie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ stężenie metadonu zwiększa się po jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

Krótkodziałające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z alfentanylem, fentanylem lub innymi krótkodziałającymi opioidami o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie, oraz niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUCo-vfentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania oddechu).

Długodziałające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami (patrz punkt 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

U zdrowych osób, jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie wartości Cmax oraz AUCt worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu (patrz punkt 4.5).

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera 69 mg sodu na fiolkę co odpowiada 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.

Cyklodekstryny

Ten produkt leczniczy zawiera 2660 mg cyklodekstryny w każdej fiolce.

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn (patrz punkty 4.2 i 5.2).

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).

Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, badania interakcji między produktami leczniczymi były przeprowadzane u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu leczniczego.

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd), jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3).

Tabela interakcji

Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80–125% oznaczono (^), poniżej Q) lub powyżej ($). Gwiazdką () oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCt, AUCt i AUCo—vprzedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.

Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające kontrolowania funkcji klinicznych i (lub) biologicznych oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetyc­znego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest znane.

Nie stosować produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.

Karmienie piersią

Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi.

Płodność

W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację, obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników.

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha.

Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie lekkie do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje reakcji niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według klasyfikacji układów i narządów.

Częstość występowania przedstawiono w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1 000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem.

Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

1 W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.

2 W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.

3 W tym sztywność karku i tężyczka.

4 W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.

5 W tym akatyzja i parkinsonizm.

6 Patrz „Zaburzenia widzenia” w punkcie 4.8.

7 Długotrwałe zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Patrz punkt 4.4.

8 Patrz punkt 4.4.

9 W tym duszność i duszność wysiłkowa.

10 W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyc­zność.

11 W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, cyjanopsja (widzenie na niebiesko), zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, wrażenie prześwietlenia pola widzenia, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Zaburzenia widzenia są przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut. Nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia są zwykle łagodne. Rzadko powodowały przerwanie leczenia i nie wiązały się z nimi długotrwałe następstwa. Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

Mechanizm takiego działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i w pełni ustępowały po odstawieniu produktu leczniczego.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonego zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4).

Reakcje skórne

W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak dotyczyły pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele dodatkowych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków była lekka lub umiarkowanie nasilona. Podczas leczenia worykonazolem występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (SJS) (niezbyt często), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4).

Jeśli u pacjenta wystąpi wysypka, należy go dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmian przerwać leczenie worykonazolem. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki wystąpienia raka kolczystkomórkowego skóry u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm powstawania tego nowotworu nie został ustalony (patrz punkt 4.4).

Testy czynności wątroby

W badaniach klinicznych dotyczących worykonazolu, ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3-krotnej wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem produktu leczniczego w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowości w wynikach testów czynnościowych wątroby ustępowała podczas leczenia bez konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego lub po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia produktu leczniczego włącznie.

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby. Były to przypadki żółtaczki oraz zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4).

Reakcje związane z infuzją dożylną

U zdrowych osób podczas dożylnego podawania worykonazolu, występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu infuzji (patrz punkt 4.4).

Profilaktyka

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia działań niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany produkt leczniczy trwale odstawiono u 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i u 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach z podawaniem produktu leczniczego, ze względów humanitarnych, przed dopuszczeniem go do obrotu (ang. compassionate use). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu świadczą o tym, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci niż u dorosłych.

U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

tel.: +48 22 49 21 301

faks: +48 22 49 21 309

strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały nie więcej niż pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10 minutowego światłowstrętu.

Nie jest znana odtrutka na worykonazol.

Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropy­lobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu

i hydroksypro­pylobetadeksu z organizmu.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwgrzybicze działające ogólnie, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC03.

Mechanizm działania

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może warunkować przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W 10 badaniach terapeutycznych dotyczących worykonazolu mediany średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania, wynosiły odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml). Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością produktu leczniczego. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego.

Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu a nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywani­a dawki.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus. Dodatkowo, worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze.

Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus spp., w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepami Candida spp., w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii , a także w przypadkach zakażeń Scedosporium spp. , w tym S. apiospermum , S. prolificans oraz Fusarium spp.

Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , Penicilium spp. , w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także Trichosporon spp., w tym T. beigelli.

Badania in vitro wykazały działanie worykonazolu na kliniczne szczepy Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. i Histoplasma capsulatum ; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2 ^g/ml.

W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia spp.

i Sporothrix spp., ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane.

Stężenia graniczne

W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy, przed rozpoczęciem leczenia, pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych

i histopatolo­gicznych). Leczenie można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze.

Działanie worykonazolu na gatunki najczęściej powodujące zakażenia u ludzi, takie jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. minimal inhibitory concentration) mniejszą niż 1 mg/l.

Działanie in vitro worykonazolu na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Z tego powodu, należy dołożyć wszelkich starań, aby przyporządkować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku. Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Stężenia graniczne EUCAST

I 8Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem nie zostały określone. |

Doświadczenie kliniczne

W rozdziale tym za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.

Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z amfoterycyną B w postaci konwencjonalnej, w pierwotnym leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy, wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z osłabioną odpornością, leczonych przez 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane doustnie w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas trwania leczenia worykonazolem dożylnie wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni). Po leczeniu worykonazolem podawanym dożylnie, średni czas trwania leczenia worykonazolem podawanym doustnie wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni).

Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, stwierdzonych w punkcie początkowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych produktem leczniczym porównawczym. Wskaźnik 84-dniowego przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem, był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych produktem leczniczym porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu, zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania jego podawania z powodu toksyczności.

Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a szczególnie zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).

Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS.

Kandydemia u pacjentów bez neutropenii

Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania zakwalifikowano 370 pacjentów (powyżej 12 lat) bez neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów leczono worykonazolem. 9 pacjentów z grupy leczonej worykonazolem i 5 z grupy leczonej amfoterycyną B, a następnie flukonazolem, miało ponadto udowodnione mikologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Mediana czasu trwania leczenia w obu grupach wynosiła 15 dni. W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC, ang. Data Review Committee), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za korzystną odpowiedź na leczenie uznano ustąpienie lub poprawę wszystkich przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zakażenia – w tym eradykację szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych 12 tygodni po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT, zaliczono do grupy z niepowodzeniem terapeutycznym. W analizie tej reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów w obu badanych grupach.

W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol, obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów.

W poniższej tabeli przedstawiono ocenę pozytywnych wyników we wszystkich punktach czasowych.

Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candida

Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W przypadku zakażeń opornych na flukonazol, gatunkami innymi niż C. albicans, poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości.

Zakażenia Scedosporium i Fusarium

Wykazano skuteczność worykonazolu wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych.

Scedosporium spp. Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano

u 16 (u 6 całkowitą, u 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S. apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans. Ponadto, korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp.

Fusarium spp. 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą odpowiedź na leczenie, u 4 – częściową). Z tych 7 pacjentów: 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zakażenie zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo, worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie.

Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń, nie tolerowała poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub była na nie oporna.

Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego

W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego, porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej. Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. modified intent-to-treat) obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia).

Spośród wszystkich pacjentów, 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego produktu leczniczego rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol. Mediana okresu stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu.

Współczynniki skuteczności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej.

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania.

** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do

randomizacji.

W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu.

Ostra białaczka szpikowa

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania.

Wykazano niemniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p <0,05.

Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji.

Kondycjonowanie mieloablacyjne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania.

Wykazano niemniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) z p <0,05.

Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji.

Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym

W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana okresu stosowania profilaktycznego badanego produktu leczniczego w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia.

Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek mukoromykozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40).

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych, 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów stosowało go przez ponad 6 miesięcy.

Dzieci i młodzież

53 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, rozpoznaną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie, po 6 tygodniach, wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC, odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (ZT) wyniósł 85,7% (6/7), a u pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat.

Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc

Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z podaniem pojedynczej dawki worykonazolu, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników. Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu początkowego, po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu, wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 ms, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 ms. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu początkowego nie przekroczyło 60 ms. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 ms.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka worykonazolu była określana u zdrowych osób, w szczególnych populacjach oraz u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego), obserwowane właściwości farmakokinetyczne (charakterystyczne dla szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi produktu leczniczego obserwowanymi u osób zdrowych.

Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie narażenia obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Oszacowano, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCt). Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) narażenie na worykonazol było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 3 mg/kg mc. Narażenie po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) było zbliżone do osiąganego po podaniu dożylnym worykonazolu w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów, dożylnych lub doustnych, dawek nasycających, stężenia zbliżone do stacjonarnego występują w ciągu pierwszych 24 godzin. Jeśli nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę, dochodzi do jego kumulacji i wystąpienia u większości osób, w okresie 6 dni, stacjonarnych stężeń w osoczu.

Bezpieczeństwo długotrwałego stosowania hydroksypropy­lobetadeksu u ludzi jest ograniczone do 21 dni (250 mg/kg mc./dobę).

Wchłanianie

Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) po 1–2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to wartości Cmax i AUCt są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na jego dobre przenikanie do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.

Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, którym podawano worykonazol w ramach programu z podawaniem produktu leczniczego ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem go do obrotu, (ang. compassionate use), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach.

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4.

Zmienność osobnicza farmakokinetyki worykonazolu jest duża.

Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15–20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3–5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCt) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.

Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.

Eliminacja

Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego produktu leczniczego jest wydalane z moczem.

Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości Cmax i AUCt u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18–45 lat). W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cmax i AUCt u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (>65 lat).

W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami worykonazolu, średnie wartości Cmax i AUCt u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (>65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości Cmax i AUCt u zdrowych młodych mężczyzn (18–45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących wartości Cmax i AUCt pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (>65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18–45 lat).

W badaniach terapeutycznych nie dostosowywano dawkowania produktu leczniczego ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem produktu leczniczego w osoczu, a wiekiem. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny i dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Zalecaną dawkę u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności. W 3 badaniach farmakokinetycznych z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne, 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc., podawane dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej), 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg, podawane dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetyc­znego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg podawaną dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczej.

Porównanie danych farmakokinetyc­znych, uzyskanych w populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywane całkowite narażenie (AUCt) u dzieci, uzyskiwane w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc.

i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, po dożylnym podaniu odpowiednio dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Przewidywane narażenie całkowite u dzieci, w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę, było porównywalne do narażenia uzyskiwanego u dorosłych, w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. Dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większe narażenie niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.

Większe dożylne dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji worykonazolu u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednak biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku, zalecane jest dożylne podawanie worykonazolu.

Narażenie na worykonazol u większości młodzieży było porównywalne do narażenia u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Obserwowano jednak mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do pacjentów dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu oceniającym podanie pojedynczej dawki doustnej (200 mg), z udziałem pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z lekkimi (klirens kreatyniny 41–60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne worykonazolu. Wiązanie worykonazolu z białkami osocza było podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Patrz zalecenia dotyczące dawkowania i monitorowania w punktach 4.2 i 4.4.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, profil farmakokinetyczny hydroksypropy­lobetadeksu, substancji pomocniczej produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, wykazuje krótki okres półtrwania wynoszący od 1 do 2 godzin, oraz brak kumulacji kolejno przyjmowanych dawek dobowych. U osób zdrowych i pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, większość (>85%) dawki 8 g hydroksypropy­lobetadeksu jest wydalana z moczem. U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wartości okresu półtrwania zwiększyły się w stosunku do wartości prawidłowych, odpowiednio dwu-, cztero- i sześciokrotnie. U tych pacjentów, kolejno podawane infuzje mogą spowodować kumulację hydroksypropy­lobetadeksu do czasu osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropy­lobetadeks jest usuwany metodą hemodializy, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), wartość AUC była o 233% większa u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza.

W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek produktu leczniczego, wartość AUCt u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już wtedy, gdy narażenie w osoczu było podobne do uzyskiwanego u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub rakotwórczości nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi.

W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików, gdy narażenie układowe było takie, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, gdy narażenie było mniejsze niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało się przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Hydroksypropy­lobetadeks (stopień podstawienia: 0,58–0,68)

L-arginina

Kwas solny 6 N (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek 1 N (do ustalenia pH)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w infuzji z innymi produktami leczniczymi równocześnie przez tę samą linię infuzyjną lub kaniulę (wenflon). Po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi, linię infuzyjną można wykorzystywać do dożylnego podawania innych produktów leczniczych.

Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe infuzje stężonych roztworów elektrolitów

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie podawać produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi jednocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym ani z krótkotrwałą infuzją stężonego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwie oddzielne linie infuzyjne.

Całkowite żywienie pozajelitowe

Podczas stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN, ang. total parenteral nutrition), ale żywienie to należy podawać przez oddzielną linię infuzyjną. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi. Nie stosować do rozcieńczania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi 4,2% roztworu sodu wodorowęglanu. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 okres ważności

Nieotwarta fiolka

3 lata

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozpuszczonego produktu leczniczego przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego produktu leczniczego przez 7 dni w temperaturze od 2°C do 8°C.

Z mikrobiologic­znego punktu widzenia, rozpuszczony lub rozcieńczony produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce), chyba że rozpuszczanie i rozcieńczanie produktu leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarta fiolka

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

1 fiolka o pojemności 25 ml z bezbarwnego szkła (typu I), z korkiem z gumy bromobutylowej (typu I) oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off ) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku.

20 fiolek o pojemności 25 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej typu I oraz aluminiowym wieczkiem (typu flip-off ) z plastikową nakładką, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu worykonazolu o stężeniu 10 mg/ml. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez znajdujące się w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi należy usunąć. Aby dokładne odmierzyć objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu sodu chlorku do infuzji, zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek.

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy usunąć. Można podawać tylko klarowne roztwory bez widocznych jakichkolwiek cząstek stałych.

W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5–5 mg/ml, wymaganą objętość koncentratu po rekonstytucji należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do infuzji (patrz tabela poniżej).

Wymagane objętości koncentratu Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg o stężeniu 10mg/ml

Przygotowany koncentrat można rozcieńczać w:

– 0,9% (9 mg/ml) roztworze sodu chlorku do infuzji;

– złożonym roztworze sodu mleczanu do infuzji dożylnych;

– 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych;

– 0,45% roztworze sodu chlorku do infuzji dożylnych.

Zgodność worykonazolu z roztworami innymi niż wymienione powyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.

Al. Jerozolimskie 134

02–305 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 23055

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.03.2016 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

Więcej informacji o leku Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg

Sposób podawania Voriconazole Fresenius Kabi 200 mg : proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Opakowanie: 20 fiol. 25 ml\n1 fiol. 25 ml
Numer GTIN: 05909991265144\n05909991265137
Numer pozwolenia: 23055
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o.