Verkazia 1 mg/ml krople do oczu, emulsja – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Verkazia 1 mg/ml krople do oczu, emulsja

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml emulsji zawiera 1 mg cyklosporyny (ciclosporin).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jeden ml emulsji zawiera 0,05 mg chlorku cetalkonium.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, emulsja.

Mlecznobiała emulsja.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie ciężkiego wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (ang. vernal keratoconjunctivitis, VKC) u dzieci w wieku od 4 lat i młodzieży.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Verkazia powinien rozpocząć wyłącznie okulista lub inny członek profesjonalnego personelu medycznego z odpowiednimi kwalifikacjami w dziedzinie okulistyki.

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 4 lat i młodzież

Zalecana dawka to jedna kropla produktu Verkazia 4 razy na dobę (rano, w południe, po południu i wieczorem) podawana do każdego oka zajętego chorobą w sezonie wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (VKC). W przypadku utrzymywania się objawów wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (VKC) po zakończeniu sezonu, leczenie można podtrzymywać w dawce zalecanej lub zmniejszonej do jednej kropli dwa razy na dobę po osiągnięciu odpowiedniej kontroli objawów przedmiotowych i podmiotowych. Leczenie należy przerwać po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych i wznowić po ich nawrocie.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy kontynuować leczenie podając następną dawkę o zwykłej porze. Należy pouczyć pacjentów, aby nie zakrapiali więcej niż jedną kroplę podczas każdego zakrapiania do chorego oka (oczu).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Verkazia u dzieci w wieku do 4 lat nie jest właściwe w leczeniu ciężkiego wiosennego zapalenia rogówki i spojówek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie badano działania produktu Verkazia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Jednakże stosowanie produktu w tych populacjach nie wymaga szczególnego dostosowania dawki.

Sposób podawania

Podanie do oka

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem produktu leczniczego Należy pouczyć pacjentów o konieczności umycia rąk.

Przed podaniem należy delikatnie wstrząsnąć pojemnikiem jednodawkowym.

Wyłącznie do jednorazowego użycia. Zawartość każdego pojemnika jednodawkowego wystarcza do podania do obu oczu.

Należy polecić pacjentom zastosowanie okluzji przewodu nosowo-łzowego oraz zamknięcie powiek na 2 minuty po zakropleniu, aby zmniejszyć wchłanianie ogólnoustrojowe leku. Może to prowadzić do zmniejszenia częstości występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych i zwiększenia skuteczności miejscowego działania (patrz punkt 4.4).

Jeśli stosuje się więcej okulistycznych produktów leczniczych podawanych miejscowo, to każdy z nich należy podawać z przynajmniej 15-minutowym odstępem. Produkt Verkazia należy podawać jako ostatni (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nowotwory złośliwe lub stany przedrakowe oka lub okolicy oka.

Czynne lub podejrzewane zakażenie oka lub jego okolicy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Soczewki kontaktowe

Nie badano stosowania produktu u pacjentów stosujących soczewki kontaktowe. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Verkazia w razie stosowania soczewek kontaktowych.

Jednocześnie stosowane leczenie

Jednoczesne podawanie produktu Verkazia z kroplami do oczu zawierającymi kortykosteroidy może nasilić działanie produktu Verkazia na układ odpornościowy. Jednakże w badaniach klinicznych 18 pacjentów otrzymywało produkt Verkazia (4 razy na dobę) jednocześnie z kroplami do oczu zawierającymi kortykosteroidy i nie stwierdzono podwyższonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym. W związku z tym należy zachować ostrożność, gdy kortykosteroidy podawane są jednocześnie z produktem Verkazia (patrz punkt 4.5).

Wpływ na układ odpornościowy

Okulistyczne produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym cyklosporyna, mogą osłabić mechanizmy obronne organizmu pacjenta chroniące przed miejscowymi zakażeniami i nowotworami złośliwymi. W związku z tym zaleca się regularne badanie oka (oczu), np. co 3 do 6 miesięcy, podczas stosowania produktu Verkazia dłużej niż 12 miesięcy.

Nie badano stosowania produktu Verkazia u pacjentów z aktywnym zakażeniem opryszczką pospolitą w obrębie twarzy, opryszczką oczną w wywiadzie, wirusem ospy wietrznej lub wirusem krowianki i dlatego powinien być stosowany ostrożnie u takich pacjentów.

Substancja pomocnicza

Produkt Verkazia zawiera chlorek cetalkonium, który może powodować podrażnienie oczu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Verkazia.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u kobiet

Produkt Verkazia nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Verkazia u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po ogólnoustrojowym podaniu cyklosporyny przy ekspozycji uznanej za wystarczająco przekraczającą maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji dla klinicznego stosowania produktu Verkazia.

Produkt Verkazia nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Karmienie piersią

Po wchłonięciu ogólnoustrojowym cyklosporyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu cyklosporyny na organizm noworodków lub niemowląt. Jednakże wydaje się mało prawdopodobne, aby cyklosporyna podawana w dawkach terapeutycznych w kroplach do oczu mogła być obecna w mleku w znaczących ilościach. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Verkazia biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Verkazia na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Verkazia wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ten produkt może wywołać przemijające nieostre widzenie lub inne zaburzenia wzroku mogące upośledzić zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia zaburzeń wzroku.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstsze działania niepożądane produktu Verkazia obejmują ból oka (11%) i świąd oka (9%); są one przeważnie przemijające i występują podczas zakraplania.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące, wymienione poniżej działania niepożądane. Są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz jako częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Verkazia po podaniu miejscowym do oka jest nieistotna. W razie przedawkowania produktu Verkazia, produkt można wypłukać z oka/oczu za pomocą wody, a leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne leki oftalmologiczne, kod ATC: S01XA18.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Po podaniu do oka cyklosporyna jest pasywnie wchłaniana przez limfocyty T, gdzie ulega wiązaniu do cyklofiliny A, inaktywuje kalcyneurynę i zapobiega translokacji czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T (NF-AT) do jądra komórkowego, blokując w ten sposób uwalnianie cytokin prozapalnych takich jak IL-2, a tym samym aktywację limfocytów T. Blokowanie NF-AT wpływa także na procesy odpowiedzi alergicznej. Cyklosporyna hamuje uwalnianie histaminy z mastocytów i bazofili przez ograniczanie wytwarzania IL-5 i może ograniczać rekrutację eozynofili oraz wpływ na spojówkę i rogówkę. Wiadomo też, że cyklosporyna zwiększa uwalnianie cytokin przeciwzapalnych. Wszystkie dostępne dowody sugerują, że cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na limfocyty i nie hamuje hematopoezy ani nie wywiera żadnego wpływu na czynność fagocytów.

Skuteczność kliniczna

W trwającym 12 miesięcy kluczowym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolowaną otrzymującą podłoże produktu (badanie VEKTIS) 169 pacjentów z ciężkim wiosennym zapaleniem rogówki i spojówek (VKC) oraz ciężkim zapaleniem rogówek (stopień 4 lub 5 w zmodyfikowanej skali oksfordzkiej) zrandomizowano do podawania 4 kropli produktu Verkazia (duża dawka) lub 2 kropli produktu Verkazia (mała dawka) i 2 kropli podłoża lub 4 kropli podłoża przez pierwsze 4 miesiące (Okres 1). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej podłoże zmieniali leczenie na produkt Verkazia (cztery lub dwa razy na dobę) od Miesiąca 4 do Miesiąca 12 (Okres 2).

W analizach skuteczności uwzględniono 168 pacjentów [127 dzieci (75,6%) i 41 nastolatków (24,4%)]. Średnia wieku wynosiła 9,2 roku (SD: 3,3, zakres wieku: 4–17 lat). W badaniu uczestniczyło więcej pacjentów płci męskiej [n=132 (78,6%)] niż żeńskiej [n=36 (21,4%)].

Główne kryterium końcowej oceny skuteczności, którym była średnia, skorygowana o punkty karne zmiana oceny wg metody barwienia rogówki fluoresceiną (CFS) względem wartości wyjściowej oraz względem okresu 1, uwzględniało wszystkich pacjentów (n=168). Skuteczność oceniano co miesiąc w trakcie 4 miesięcy okresu leczenia oraz porównywano z wartością wyjściową stosując złożone kryterium na podstawie zapalenia rogówki ocenianego z użyciem zmodyfikowanej skali oksfordzkiej, potrzeby stosowania leku doraźnego (użycia sterydów miejscowych) oraz występowania owrzodzenia rogówki.

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (LS) wobec podłoża wyniosła 0,76 (95% CI: 1,27) dla grupy dużej dawki i 0,67 (95% CI: 0,16; 1,18) dla grupy małej dawki. Obie różnice były znamienne statystycznie z wartością p=0,007 dla grupy dużej dawki i p=0,010 dla małej dawki.

Trudno jednak było ocenić istotność kliniczną głównego punktu skuteczności. W tym kontekście wyniki wskaźników odpowiedzi uznano za bardziej wiarygodny punkt końcowy. Pacjenta z odpowiedzią zdefiniowano jako pacjenta spełniającego następujące warunki: 1) średni wynik CFS w ciągu ostatnich 4 miesięcy leczenia ≤ 50% wartości wyjściowej, 2) nie wycofał się z badania z powodu możliwie związanego z leczeniem, 3) bez występowania owrzodzenia rogówki oraz 4) bez stosowania doraźnego produktu leczniczego w ciągu ostatnich 4 miesięcy leczenia. Zaobserwowano istotnie większą liczbę pacjentów z odpowiedzią w postaci zmiany CFS w obu grupach czynnego leczenia w porównaniu z grupą podłoża (p=0,005 dla grupy dużej dawki i p=0,01 dla grupy małej dawki) z 55,4%, 50,0% i 27,6% pacjentów z odpowiedzią w grupach odpowiednio dużej dawki, małej dawki i podłoża. Wskaźnik przekroczenie względem podłoża wynosił 27,8% dla schematu dużej dawki i 22,4% dla grupy małej dawki.

Doraźny produkt leczniczy (steroidy miejscowe) był stosowany częściej w schemacie podłoża niż dużej dawki: 32,1% pacjentów w grupie dużej dawki i 31,5% w grupie małej dawki otrzymało przynajmniej jedną dawkę doraźnego produktu leczniczego wobec 53,4% w grupie podłoża.

Wszystkie cztery objawy (światłowstręt, łzawienie, swędzenie i wydzielanie śluzu) uległy złagodzeniu w czasie i różnica względem wartości wyjściowej w miesiącu 4 dla każdego objawu znacząco przekraczała 10 mm.

Dla średnich objawów wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (VKC) różnica średniej LS względem podłoża w grupie dużej dawki była znamienna statystycznie we wszystkich punktach czasowych w porównaniu z podłożem: –19,4 mm (p<0,05).

Jakość życia pacjentów (Kwestionariusz skrócony) uległa istotnej poprawie w grupie dużej dawki w porównaniu do podłoża. Poprawa była znacząca klinicznie, co ilustruje wielkość zmiany w ciągu 4 miesięcy (domena objawów: 0,67, domena codziennych czynności: 0,44).

W okresie 2 analizy wykazały stabilność poprawy osiągniętej w okresie 1 dla obu schematów dawkowania.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetyki produktu Verkazia u ludzi.

Stężenie produktu Verkazia we krwi oznaczano z użyciem swoistej metody spektrometrii masowej sprzężonej z wysokosprawną chromatografią cieczową. U 166 pacjentów wejściowo biorących udział w jednym badaniu oceny skuteczności (55 pacjentów w grupie dużej dawki, 53 w grupie małej dawki i 58 w grupie podłoża), stężenie cyklosporyny w osoczu oznaczano przed podaniem oraz po 2, 4 i 12 miesiącach leczenia.

W grupie dużej dawki po 4 miesiącach podawania produktu Verkazia do oczu cztery razy na dobę maksymalna, możliwa do określenia ilościowego wartość wykryta u 14 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,670 ng/ml. Jest ona uznawana za nieistotną. W miesiącu 12 maksymalna możliwa do oznaczenia ilościowego wartość wykryta u 12 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,291 ng/ml; wartość ta została uznana za nieistotną.

W grupie małej dawki po 4 miesiącach podawania produktu Verkazia do oczu dwa razy na dobę maksymalna możliwa do oznaczenia ilościowego wartość wykryta u 5 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,336 ng/ml; wartość ta została uznana za nieistotną. W miesiącu 12 maksymalna możliwa do oznaczenia ilościowego wartość wykryta u 5 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,300 ng/ml; wartość ta została uznana za nieistotną.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, fototoksyczności i reakcji fotoalergicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Triglicerydy średniołańcuchowe

Chlorek cetalkonium

Glicerol

Tyloksapol

Poloksamer 188

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywać pojemniki jednodawkowe w kopercie w celu ochrony przed światłem i odparowaniem. Otwarty pojemnik jednodawkowy wyrzucić bezpośrednio po użyciu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Jednodawkowe pojemniki o pojemności 0,3 ml z polietylenu małej gęstości (LDPE), w zgrzewanej kopercie z laminowanej folii aluminiowej.

Jedna koperta zawiera 5 pojemników jednodawkowych.

Wielkości opakowania 30, 60, 90 lub 120 pojemników jednodawkowych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SANTEN Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/17/1219/001

EU/1/17/1219/002

EU/1/17/1219/003

EU/1/17/1219/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 6 czerwca 2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Verkazia 1 mg/ml krople do oczu, emulsja

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml emulsji zawiera 1 mg cyklosporyny (ciclosporin).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jeden ml emulsji zawiera 0,05 mg chlorku cetalkonium.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, emulsja.

Mlecznobiała emulsja.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie ciężkiego wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (ang. vernal keratoconjunctivitis, VKC) u dzieci w wieku od 4 lat i młodzieży.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Verkazia powinien rozpocząć okulista lub inny członek profesjonalnego personelu medycznego z odpowiednimi kwalifikacjami w dziedzinie okulistyki.

Dawkowanie

Dzieci w wieku od 4 lat i młodzież

Zalecana dawka to jedna kropla produktu Verkazia 4 razy na dobę (rano, w południe, po południu i wieczorem) podawana do każdego oka zajętego chorobą w sezonie wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (VKC). W przypadku utrzymywania się objawów wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (VKC) po zakończeniu sezonu, leczenie można podtrzymywać w dawce zalecanej lub zmniejszonej do jednej kropli dwa razy na dobę po osiągnięciu odpowiedniej kontroli objawów przedmiotowych i podmiotowych. Leczenie należy przerwać po ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych i wznowić po ich nawrocie.

Pominięcie dawki

W razie pominięcia dawki należy kontynuować leczenie podając następną dawkę o zwykłej porze. Należy pouczyć pacjentów, aby nie zakrapiali więcej niż jedną kroplę podczas każdego zakrapiania do chorego oka (oczu).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Verkazia u dzieci w wieku do 4 lat nie jest właściwe w leczeniu ciężkiego wiosennego zapalenia rogówki i spojówek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie badano działania produktu Verkazia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Jednakże stosowanie produktu w tych populacjach nie wymaga szczególnego dostosowania dawki.

Sposób podawania

Podanie do oka

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem produktu leczniczego Należy pouczyć pacjentów o konieczności umycia rąk.

Przed podaniem należy delikatnie wstrząsnąć butelką.

Należy polecić pacjentom zastosowanie okluzji przewodu nosowo-łzowego oraz zamknięcie powiek na 2 minuty po zakropleniu, aby zmniejszyć wchłanianie ogólnoustrojowe leku. Może to prowadzić do zmniejszenia częstości występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych i zwiększenia skuteczności miejscowego działania (patrz punkt 4.4).

Jeśli stosuje się więcej okulistycznych produktów leczniczych podawanych miejscowo, to każdy z nich należy podawać z przynajmniej 15-minutowym odstępem. Produkt Verkazia należy podawać jako ostatni (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nowotwory złośliwe lub stany przedrakowe oka lub okolicy oka.

Czynne lub podejrzewane zakażenie oka lub jego okolicy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Soczewki kontaktowe

Nie badano stosowania produktu u pacjentów stosujących soczewki kontaktowe. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Verkazia w razie stosowania soczewek kontaktowych.

Jednocześnie stosowane leczenie

Jednoczesne podawanie produktu Verkazia z kroplami do oczu zawierającymi kortykosteroidy może nasilić działanie produktu Verkazia na układ odpornościowy. Jednakże w badaniach klinicznych 18 pacjentów otrzymywało produkt Verkazia (4 razy na dobę) jednocześnie z kroplami do oczu zawierającymi kortykosteroidy i nie stwierdzono podwyższonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym. W związku z tym należy zachować ostrożność, gdy kortykosteroidy podawane są jednocześnie z produktem Verkazia (patrz punkt 4.5).

Wpływ na układ odpornościowy

Okulistyczne produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym cyklosporyna, mogą osłabić mechanizmy obronne organizmu pacjenta chroniące przed miejscowymi zakażeniami i nowotworami złośliwymi. W związku z tym zaleca się regularne badanie oka (oczu), np. co 3 do 6 miesięcy, podczas stosowania produktu Verkazia dłużej niż 12 miesięcy.

Nie badano stosowania produktu Verkazia u pacjentów z aktywnym zakażeniem opryszczką pospolitą w obrębie twarzy, opryszczką oczną w wywiadzie, wirusem ospy wietrznej lub wirusem krowianki i dlatego powinien być stosowany ostrożnie u takich pacjentów.

Substancja pomocnicza

Produkt Verkazia zawiera chlorek cetalkonium, który może powodować podrażnienie oczu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Verkazia.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Produkt Verkazia nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania produktu Verkazia u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po ogólnoustrojowym podaniu cyklosporyny przy ekspozycji uznanej za wystarczająco przekraczającą maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji dla klinicznego stosowania produktu Verkazia.

Produkt Verkazia nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu.

Karmienie piersią

Po wchłonięciu ogólnoustrojowym cyklosporyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu cyklosporyny na organizm noworodków lub niemowląt. Jednakże wydaje się mało prawdopodobne, aby cyklosporyna podawana w dawkach terapeutycznych w kroplach do oczu mogła być obecna w mleku w znaczących ilościach. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Verkazia biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Verkazia na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Verkazia wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ten produkt może wywołać przemijające nieostre widzenie lub inne zaburzenia wzroku mogące upośledzić zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia zaburzeń wzroku.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstsze działania niepożądane w badaniach klinicznych produktu Verkazia obejmują ból oka (11%) i świąd oka (9%); są one przeważnie przemijające i występują podczas zakraplania.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące, wymienione poniżej działania niepożądane. Są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz jako częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na produkt Verkazia po podaniu miejscowym do oka jest nieistotna. W razie przedawkowania produktu Verkazia produkt można wypłukać z oka/oczu za pomocą wody, a leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne leki oftalmologiczne, kod ATC: S01XA18.

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Po podaniu do oka cyklosporyna jest pasywnie wchłaniana przez limfocyty T, gdzie ulega wiązaniu do cyklofiliny A, inaktywuje kalcyneurynę i zapobiega translokacji czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T (NF-AT) do jądra komórkowego, blokując w ten sposób uwalnianie cytokin prozapalnych takich jak IL-2, a tym samym aktywację limfocytów T. Blokowanie NF-AT wpływa także na procesy odpowiedzi alergicznej. Cyklosporyna hamuje uwalnianie histaminy z mastocytów i bazofili przez ograniczanie wytwarzania IL-5 i może ograniczać rekrutację eozynofili oraz wpływ na spojówkę i rogówkę. Wiadomo też, że cyklosporyna zwiększa uwalnianie cytokin przeciwzapalnych. Wszystkie dostępne dowody sugerują, że cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na limfocyty i nie hamuje hematopoezy ani nie wywiera żadnego wpływu na czynność fagocytów.

Skuteczność kliniczna

W trwającym 12 miesięcy kluczowym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolowaną otrzymującą podłoże produktu (badanie VEKTIS) 169 pacjentów z ciężkim wiosennym zapaleniem rogówki i spojówek (VKC) oraz ciężkim zapaleniem rogówek (stopień 4 lub 5 w zmodyfikowanej skali oksfordzkiej) zrandomizowano do podawania 4 kropli produktu Verkazia (duża dawka) lub 2 kropli produktu Verkazia (mała dawka) i 2 kropli podłoża lub 4 kropli podłoża przez pierwsze 4 miesiące (Okres 1). Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej podłoże zmieniali leczenie na produkt Verkazia (cztery lub dwa razy na dobę) od Miesiąca 4 do Miesiąca 12 (Okres 2).

W analizach skuteczności uwzględniono 168 pacjentów [127 dzieci (75,6%) i 41 nastolatków (24,4%)]. Średnia wieku wynosiła 9,2 roku (SD: 3,3, zakres wieku: 4–17 lat). W badaniu uczestniczyło więcej pacjentów płci męskiej [n=132 (78,6%)] niż żeńskiej [n=36 (21,4%)].

Główne kryterium końcowej oceny skuteczności, którym była średnia, skorygowana o punkty karne zmiana oceny wg metody barwienia rogówki fluoresceiną (CFS) względem wartości wyjściowej oraz względem okresu 1, uwzględniało wszystkich pacjentów (n=168). Skuteczność oceniano co miesiąc w trakcie 4 miesięcy okresu leczenia oraz porównywano z wartością wyjściową stosując złożone kryterium na podstawie zapalenia rogówki ocenianego z użyciem zmodyfikowanej skali oksfordzkiej, potrzeby stosowania leku doraźnego (użycia sterydów miejscowych) oraz występowania owrzodzenia rogówki.

Różnica średniej najmniejszych kwadratów (LS) wobec podłoża wyniosła 0,76 (95% CI: 1,27) dla grupy dużej dawki i 0,67 (95% CI: 0,16; 1,18) dla grupy małej dawki. Obie różnice były znamienne statystycznie z wartością p=0,007 dla grupy dużej dawki i p=0,010 dla małej dawki.

Trudno jednak było ocenić istotność kliniczną głównego punktu skuteczności. W tym kontekście wyniki wskaźników odpowiedzi uznano za bardziej wiarygodny punkt końcowy. Pacjenta z odpowiedzią zdefiniowano jako pacjenta spełniającego następujące warunki: 1) średni wynik CFS w ciągu ostatnich 4 miesięcy leczenia ≤ 50% wartości wyjściowej, 2) nie wycofał się z badania z powodu możliwie związanego z leczeniem, 3) bez występowania owrzodzenia rogówki oraz 4) bez stosowania doraźnego produktu leczniczego w ciągu ostatnich 4 miesięcy leczenia. Zaobserwowano istotnie większą liczbę pacjentów z odpowiedzią w postaci zmiany CFS w obu grupach czynnego leczenia w porównaniu z grupą podłoża (p=0,005 dla grupy dużej dawki i p=0,01 dla grupy małej dawki) z 55,4%, 50,0% i 27,6% pacjentów z odpowiedzią w grupach odpowiednio dużej dawki, małej dawki i podłoża. Wskaźnik przekroczenie względem podłoża wynosił 27,8% dla schematu dużej dawki i 22,4% dla grupy małej dawki.

Doraźny produkt leczniczy (steroidy miejscowe) był stosowany częściej w schemacie podłoża niż dużej dawki: 32,1% pacjentów w grupie dużej dawki i 31,5% w grupie małej dawki otrzymało przynajmniej jedną dawkę doraźnego produktu leczniczego wobec 53,4% w grupie podłoża.

Wszystkie cztery objawy (światłowstręt, łzawienie, swędzenie i wydzielanie śluzu) uległy złagodzeniu w czasie i różnica względem wartości wyjściowej w miesiącu 4 dla każdego objawu znacząco przekraczała 10 mm.

Dla średnich objawów wiosennego zapalenia rogówki i spojówek (VKC) różnica średniej LS względem podłoża w grupie dużej dawki była znamienna statystycznie we wszystkich punktach czasowych w porównaniu z podłożem: –19,4 mm (p<0,05).

Jakość życia pacjentów (Kwestionariusz skrócony) uległa istotnej poprawie w grupie dużej dawki w porównaniu do podłoża. Poprawa była znacząca klinicznie, co ilustruje wielkość zmiany w ciągu 4 miesięcy (domena objawów: 0,67, domena codziennych czynności: 0,44).

W okresie 2 analizy wykazały stabilność poprawy osiągniętej w okresie 1 dla obu schematów dawkowania.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetyki produktu Verkazia u ludzi.

Stężenie produktu Verkazia we krwi oznaczano z użyciem swoistej metody spektrometrii masowej sprzężonej z wysokosprawną chromatografią cieczową. U 166 pacjentów wejściowo biorących udział w jednym badaniu oceny skuteczności (55 pacjentów w grupie dużej dawki, 53 w grupie małej dawki i 58 w grupie podłoża), stężenie cyklosporyny w osoczu oznaczano przed podaniem oraz po 2, 4 i 12 miesiącach leczenia.

W grupie dużej dawki po 4 miesiącach podawania produktu Verkazia do oczu cztery razy na dobę maksymalna, możliwa do określenia ilościowego wartość wykryta u 14 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,670 ng/ml. Jest ona uznawana za nieistotną. W miesiącu 12 maksymalna możliwa do oznaczenia ilościowego wartość wykryta u 12 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,291 ng/ml; wartość ta została uznana za nieistotną.

W grupie małej dawki po 4 miesiącach podawania produktu Verkazia do oczu dwa razy na dobę maksymalna możliwa do oznaczenia ilościowego wartość wykryta u 5 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,336 ng/ml; wartość ta została uznana za nieistotną. W miesiącu 12 maksymalna możliwa do oznaczenia ilościowego wartość wykryta u 5 pacjentów, u których stwierdzono możliwe do oznaczenia ilościowego stężenia cyklosporyny, wynosiła 0,300 ng/ml; wartość ta została uznana za nieistotną.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, fototoksyczności i reakcji fotoalergicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Triglicerydy średniołańcuchowe

Chlorek cetalkonium

Glicerol

Tyloksapol

Poloksamer 188

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: cztery tygodnie.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Verkazia jest dostarczany w jałowych butelkach z polietylenu małej gęstości (LDPE) (9 ml w pojemniku 11 ml) z białym wieczkiem i plombą.

Opakowanie tekturowe zawiera jedną butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

SANTEN Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/17/1219/005

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu