Vantobra 170 mg roztwór do nebulizacji – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vantobra 170 mg roztwór do nebulizacji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda jednodawkowa ampułka 1,7 ml zawiera 170 mg tobramycyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do nebulizacji.

Roztwór bezbarwny do lekko żółtego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Vantobra jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego zakażenia płuc wywołanego przez Pseudomonas aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka produktu Vantobra jest taka sama dla wszystkich pacjentów z dopuszczalnego zakresu wiekowego, niezależnie od wieku i masy ciała. Zalecana dawka to jedna ampułka (170 mg/1,7 ml) podawana dwa razy na dobę (tzn. całkowita dawka dobowa wynosi 2 ampułki) przez 28 dni. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien w miarę możliwości wynosić około 12 godzin i nie mniej niż 6 godzin. Produkt Vantobra stosuje się w naprzemiennych, 28-dniowych cyklach. Należy utrzymywać schemat 28-dniowego cyklu czynnego leczenia (okres stosowania produktu), po którym następuje 28-dniowa przerwa w leczeniu (okres bez stosowania produktu).

Pominięte dawki

W razie pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć jak najszybciej pominiętą dawkę, jeżeli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało co najmniej 6 godzin. Jeżeli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjent powinien poczekać na porę kolejnej dawki i nie przyjmować więcej inhalacji produktu w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Czas trwania leczenia

Cykle leczenia należy kontynuować dopóki lekarza uznaje, że leczenie przynosi pacjentowi korzyści kliniczne, biorąc pod uwagę brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Vantobra. W razie wyraźnego pogorszenia czynności płuc należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub alternatywnego leczenia zakażenia Pseudomonas aeruginosa. Należy także zapoznać się z informacjami na temat korzyści klinicznych i tolerancji podanymi w punktach 4.4, 4.8 i 5.1.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie ma wystarczających danych dotyczących tej populacji, potwierdzających konieczność dostosowywania dawki lub zaprzeczających takiej konieczności.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma danych dotyczących tej populacji, potwierdzających konieczność dostosowywania dawki produktu Vantobra lub zaprzeczających takiej konieczności. Należy zapoznać się także z informacjami na temat nefrotoksyczności w punkcie 4.4 i eliminacji w punkcie 5.2.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ tobramycyna nie jest metabolizowana, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję na tobramycynę.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania tobramycyny w postaci wziewnej u pacjentów po przeszczepieniu narządu. Nie można określić żadnych zaleceń potwierdzających konieczność dostosowywania dawki u pacjentów po przeszczepieniu narządu lub zaprzeczających takiej konieczności.

Dzieci i młodzież

Stosowanie Produkt Vantobra nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Sposób podawania

Podanie wziewne.

Produkt Vantobra podaje się wziewnie za pomocą ręcznego nebulizatora Tolero dostarczonego w opakowaniu. Szczegółowa instrukcja stosowania, patrz punkt 6.6.

Produktu Vantobra nie wolno podawać żadną inną drogą ani za pomocą urządzenia innego niż dostarczone w opakowaniu. Zastosowanie innego, nieprzetestowanego nebulizatora może zmienić depozycję płucną substancji czynnej. To z kolei może mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu.

Jeśli pacjent otrzymuje kilka produktów leczniczych drogą wziewną oraz stosuje fizjoterapię klatki piersiowej, zaleca się, aby produkt Vantobra podawać jako ostatni.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, jakikolwiek antybiotyk aminoglikozydowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ototoksyczność

Istnieją doniesienia o ototoksycznym działaniu aminoglikozydów podawanych pozajelitowo, dotyczącym zarówno toksycznego działania na narząd słuchu (utrata słuchu), jak i na narząd przedsionkowy. Toksyczne działanie na narząd przedsionkowy może się przejawiać się jako zaburzenia równowagi, ataksja lub zawroty głowy. Objawem świadczącym o ototoksyczności mogą być szumy uszne i dlatego jeśli wystąpią, należy zachować wzmożoną ostrożność.

Toksyczne działanie na narząd słuchu, oceniane na podstawie ubytku słuchu zgłaszanego przez pacjentów lub badania audiometrycznego, obserwowano podczas pozajelitowego stosowania aminoglikozydów i należy je wziąć pod uwagę także podczas podawania wziewnego. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu u niektórych pacjentów z długotrwałym wcześniejszym lub jednoczesnym dożylnym stosowaniem aminoglikozydów w wywiadzie, wystąpiła utrata słuchu. Lekarze powinni wziąć pod uwagę ryzyko toksycznego działania aminoglikozydów na narząd przedsionkowy i ślimakowy, i przeprowadzać odpowiednie badania słuchu podczas leczenia produktem Vantobra.

U pacjentów z czynnikami ryzyka związanymi z wcześniejszym długotrwałym ogólnoustrojowym leczeniem aminoglikozydami konieczne może być rozważenie badania audiologicznego przed rozpoczęciem leczenia produktem Vantobra. Jeżeli pacjent zgłosi szumy uszne lub utratę słuchu podczas leczenia aminoglikozydami, lekarz powinien rozważyć skierowanie go na badanie audiologiczne.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działania ototoksycznego u pacjentów z mutacjami DNA mitochondrialnego (szczególnie substytucją A do G w nukleotydzie 1555 w genie 12S rRNA), nawet jeśli stężenia aminoglikozydu w surowicy w trakcie leczenia mieszczą się w zalecanym zakresie. U takich pacjentów należy rozważyć alternatywne metody leczenia.

U pacjentów z wywiadem wskazującym na występowanie takich mutacji lub głuchoty spowodowanej przyjmowaniem aminoglikozydów w rodzinie ze strony matki należy rozważyć alternatywne leczenie lub przeprowadzenie badań genetycznych przed podaniem produktu leczniczego.

Nefrotoksyczność

Pozajelitowe podawanie aminoglikozydów wiąże się z toksycznym działaniem na nerki. W badaniach klinicznych z wziewnie podawaną tobramycyną i produktem Vantobra nie stwierdzono żadnych objawów nefrotoksyczności, jednakże w okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ostrego uszkodzenia nerek (ang. acute kidney injury, AKI) związane ze stosowaniem tobramycyny w postaci wziewnej (patrz punkt 4.8). Jeśli przepisuje się produkt Vantobra pacjentom z rozpoznanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności nerek, należy zachować ostrożność. Zgodnie z aktualną praktyką kliniczną należy ocenić czynność nerek na początku leczenia. Po każdych 6 pełnych cyklach leczenia produktem Vantobra (180 dni podawania aminoglikozydu w nebulizacji) należy ponownie oznaczyć stężenie mocznika i kreatyniny.

Kontrolowanie stężenia tobramycyny w surowicy

U pacjentów z rozpoznanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności narządu słuchu lub nerek należy kontrolować stężenia tobramycyny w surowicy. Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Vantobra wystąpi oto- lub nefrotoksyczność, leczenie tobramycyną należy przerwać do czasu aż jej stężenie w surowicy zmniejszy się do wartości poniżej 2 µg/ml.

Stężenia w surowicy większe niż 12 µg/ml są związane z toksycznym działaniem tobramycyny i jeżeli stężenie przekroczy tę wartość, należy przerwać leczenie.

Stężenie tobramycyny w surowicy należy kontrolować wyłącznie za pomocą zwalidowanych metod. Nie zaleca się pobierania krwi przez nakłucie opuszka palca ze względu na ryzyko zanieczyszczenia próbki.

Skurcz oskrzeli

Podczas wziewnego stosowania produktów leczniczych może wystąpić skurcz oskrzeli i był on zgłaszany podczas stosowania tobramycyny w nebulizacji. Skurcz oskrzeli należy leczyć właściwymi metodami.

Pierwszą dawkę produktu Vantobra należy podać pod nadzorem lekarza, po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, jeżeli wchodzi on w skład aktualnego schematu leczenia pacjenta. Należy oznaczyć wartość FEV₁ przed nebulizacją i po nebulizacji.

W razie wystąpienia objawów skurczu oskrzeli wywołanego leczeniem lekarz powinien uważnie ocenić, czy korzyści wynikające z dalszego leczenia produktem Vantobra przewyższają ryzyko dla pacjenta. W razie podejrzenia reakcji alergicznej, należy przerwać leczenie produktem Vantobra.

Zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

Produkt Vantobra należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, takimi jak parkinsonizm lub inne zaburzenia charakteryzujące się osłabieniem mięśni szkieletowych, w tym miastenia, ponieważ aminoglikozydy mogą nasilać osłabienie mięśni ze względu na możliwe kuraropodobne działanie na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

Krwioplucie

Inhalacja nebulizowanego roztworu tobramycyny może wywołać odruch kaszlu. Leczenie produktem Vantobra u pacjentów z czynnym ciężkim krwiopluciem należy rozpocząć tylko wtedy, gdy uzna się, że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem wywołania późniejszego krwotoku.

Rozwój oporności

Rozwój opornych na antybiotyki szczepów P. aeruginosa i nadkażenie innymi patogenami stanowią potencjalne ryzyko związane z antybiotykoterapią. Rozwój oporności podczas leczenia tobramycyną podawaną wziewnie może ograniczyć możliwości leczenia podczas zaostrzeń choroby, co należy kontrolować.

Inne środki ostrożności

Pacjentów otrzymujących jednocześnie aminoglikozydy drogą pozajelitową (lub jakiekolwiek inne leki wpływające na wydalanie przez nerki, na przykład leki moczopędne) należy monitorować odpowiednio klinicznie, biorąc pod uwagę możliwość kumulowania się toksyczności. Obejmuje to również oznaczanie stężenia tobramycyny w surowicy.

Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, u których występuje kolonizacja Burkholderia cepacia.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie profilu interakcji tobramycyny podawanej dożylnie i w postaci aerozolu, nie zaleca się jednoczesnego i (lub) sekwencyjnego stosowania produktu Vantobra z innymi produktami leczniczymi mającymi działanie nefrotoksyczne lub ototoksyczne, takimi jak:

• amfoterycyna B, cefalotyna, cyklosporyna, takrolimus, polimyksyny (ryzyko zwiększenia nefrotoksyczności);
• związki platyny (ryzyko zwiększenia nefrotoksyczności i ototoksyczności).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Vantobra i związków o działaniu moczopędnym (takich jak kwas etakrynowy, furosemid, mocznik lub mannitol). Związki te mogą nasilić toksyczne działanie aminoglikozydów przez zmianę stężeń antybiotyku w surowicy i tkankach (patrz punkt 4.4).

Do innych produktów leczniczych, które, zgodnie z doniesieniami, zwiększają toksyczne działanie aminoglikozydów podawanych pozajelitowo, należą:

• antycholinoesterazy, toksyna botulinowa (wpływ na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe).

W badaniach klinicznych pacjenci stosujący wziewnie tobramycynę w dalszym ciągu przyjmowali dornazę alfa, leki rozszerzające oskrzela, wziewne kortykosteroidy oraz makrolidy. Nie stwierdzono żadnych interakcji z tymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pozajelitowego stosowania tobramycyny u kobiet w ciąży. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania tobramycyny podanej w inhalacji u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują teratogennego działania tobramycyny (patrz punkt 5.3). Jednak aminoglikozydy mogą powodować uszkodzenia płodu (np. wrodzoną głuchotę i nefrotoksyczność), jeśli u kobiety w ciąży osiągają duże stężenia ogólnoustrojowe. Ogólnoustrojowa ekspozycja po inhalacji produktu Vantobra jest bardzo mała (patrz punkt 5.2). Jeżeli pacjentka stosuje produkt Vantobra w czasie ciąży lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem Vantobra, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Produktu Vantobra nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu lub dziecka.

Karmienie piersią

Tobramycyna podana ogólnoustrojowo przenika do mleka ludzkiego. Ilość tobramycyny przenikająca do mleka ludzkiego po podaniu wziewnym jest nieznana, ale szacuje się, że jest ona bardzo mała w związku z małym narażeniem ogólnoustrojowym. Ze względu na ryzyko ototoksyczności i nefrotoksyczności u niemowląt, należy podjąć decyzję, czy zakończyć karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Vantobra, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki.

Płodność

W badaniach na zwierzętach po podskórnym podaniu leku nie zaobserwowano żadnego wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Vantobra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Vantobra, najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z mukowiscydozą zakażonych P. aeruginosa były: kaszel i dysfonia. W innych badaniach klinicznych z tobramycyną w roztworze do nebulizacji wymieniano dysfonię i szumy uszne jako najczęstsze działania niepożądane, które zgłaszano u znacząco większej liczby pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo. Epizody szumów usznych były przemijające i ustępowały bez przerywania leczenia tobramycyną.

W badaniach prowadzonych metodą próby otwartej oraz doświadczeniu po wprowadzeniu leku do obrotu u niektórych pacjentów z długotrwałym wcześniejszym lub jednoczesnym dożylnym stosowaniem aminoglikozydów wystąpiła utrata słuchu. Aminoglikozydy podawane pozajelitowo wiążą się z reakcjami nadwrażliwości, ototoksycznością i nefrotoksycznością (patrz punkt 4.4).

Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu Vantobra (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane dla tobramycyny w postaci roztworu do nebulizacji są wymienione w Tabeli 1.

Działania niepożądane leku są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane leku są uporządkowane w zależności od częstości występowania, przy czym najczęściej występujące działania są wymienione jako pierwsze. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane

Dzieci i młodzież

Nie ma różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją osób dorosłych leczonych produktem Vantobra.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Podawanie wziewne wiąże się z małą ogólnoustrojową biodostępnością tobramycyny. Objawy przedawkowania aerozolu mogą obejmować ciężką chrypkę.

W razie przypadkowego połknięcia produktu Vantobra wystąpienie działania toksycznego jest mało prawdopodobne, gdyż tobramycyna jest słabo wchłaniana z nieuszkodzonego przewodu pokarmowego.

W razie nieumyślnego podania produktu Vantobra drogą dożylną mogą wystąpić przedmiotowe i podmiotowe objawy przedawkowania tobramycyny podanej pozajelitowo, w tym zawroty głowy, szumy uszne, zaburzenia równowagi, utrata ostrości słuchu, niewydolność oddechowa i (lub) zablokowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego oraz zaburzenia czynności nerek.

Postępowanie w razie toksyczności ostrej powinno obejmować natychmiastowe odstawienie produktu Vantobra i kontrolowanie czynności nerek. W monitorowaniu przedawkowania pomocne może być oznaczanie stężenia tobramycyny w surowicy. W przypadku przedawkowania należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji zmieniających eliminację produktu Vantobra lub innych produktów leczniczych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne stosowane ogólnie, aminoglikozydy przeciwbakteryjne

Kod ATC: J01GB01

Mechanizm działania

Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez bakterie Streptomyces tenebrarius. Działa głównie poprzez zaburzanie syntezy białek, co prowadzi do zmian w przepuszczalności błony komórkowej, postępującego niszczenia otoczki komórkowej i ostatecznie do śmierci komórki. Działa bakteriobójczo w stężeniach równych stężeniu hamującemu lub nieznacznie większych.

Wartości graniczne

Ustalone wartości graniczne wrażliwości na tobramycynę podawaną pozajelitowo nie są odpowiednie dla produktu leczniczego podawanego w postaci aerozolu. Plwocina pacjentów z mukowiscydozą wykazuje działanie hamujące miejscową aktywność biologiczną aminoglikozydów w postaci nebulizowanej. W związku z tym w celu zahamowania wzrostu P. aeruginosa, jak i utrzymania działania bakteriobójczego, stężenia leku w plwocinie po podaniu tobramycyny w postaci aerozolu muszą być dziesięcio- do dwudziesto pięciokrotnie większe od minimalnego stężenia hamującego (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC). W kontrolowanych badaniach klinicznych u 97% pacjentów otrzymujących tobramycynę w postaci roztworu do nebulizacji uzyskano stężenie w plwocinie 10-krotnie większe od największej wartości MIC dla szczepu P. aeruginosa wyizolowanego od pacjenta, a u 95% pacjentów otrzymujących tobramycynę w postaci roztworu do nebulizacji uzyskano stężenie 25-krotnie większe od największej wartości MIC.

Wrażliwość

Z powodu braku uznanych za standardowe wartości granicznych wrażliwości na tobramycynę podawaną w nebulizacji, należy zachować ostrożność podczas określania drobnoustrojów jako wrażliwe lub niewrażliwe na tobramycynę podawaną w nebulizacji.

W badaniach klinicznych produktu TOBI, u większości pacjentów, u których początkowe wartości MIC tobramycyny dla wyizolowanego od nich szczepu P. aeruginosa wynosiły < 128 µg/ml, wykazano poprawę czynności płuc po leczeniu produktem TOBI. U pacjentów, u których początkowa wartość MIC dla wyizolowanego od nich szczepu P. aeruginosa wynosi 128 µg/ml, odpowiedź kliniczna jest mniej prawdopodobna. Jednak u siedmiu z 13 pacjentów (54%) biorących udział w badaniach z kontrolą placebo, u których wyizolowano szczepy z wartością MIC 128 µg/ml, podczas stosowania produktu TOBI doszło do poprawy czynności płuc.

Na podstawie danych uzyskanych in vitro i (lub) z badań klinicznych stwierdzono, że drobnoustroje będące przyczyną zakażeń płuc u pacjentów z mukowiscydozą mogą reagować na leczenie produktem Vantobra w następująco:

Podczas leczenia w schemacie 28 dni podawania leku i 28 dni przerwy w badaniach klinicznych wykazano niewielkie, ale wyraźne zwiększenie wartości MIC tobramycyny, amikacyny i gentamycyny dla badanych wyizolowanych szczepów P. aeruginosa. Każde dodatkowe 6 miesięcy leczenia powodowało stopniowe zwiększenie w skali podobnej do obserwowanej w ciągu 6 miesięcy w kontrolowanych badaniach. Najczęściej obserwowanym mechanizmem oporności na aminoglikozydy szczepów P. aeruginosa wyizolowanych od pacjentów z mukowiscydozą i przewlekłymi zakażeniami jest nieprzepuszczalność, zdefiniowana jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Wykazano także, że szczepy P. aeruginosa wyizolowane od pacjentów z mukowiscydozą charakteryzują się adaptacyjną opornością na aminoglikozydy, która powraca do stanu wrażliwości po usunięciu antybiotyku.

Inne informacje

Nie ma dowodów wskazujących, że u pacjentów leczonych przez okres do 18 miesięcy tobramycyną w postaci roztworu do nebulizacji istnieje większe ryzyko zakażenia B. cepacia, S. maltophilia lub A. xylosoxidans niż można by oczekiwać u nieleczonych pacjentów. Gatunki Aspergillus były częściej izolowane z plwociny leczonych pacjentów, jednak kliniczne następstwa, takie jak alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ang. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis, ABPA) były zgłaszane rzadko i z częstością podobną do obserwowanej w grupie kontrolnej.

Charakterystyka aerozolu

Tabela 2: Porównanie parametrów aerozolu określonych w badaniach klinicznych i seriach referencyjnych: Vantobra i inhalator ręczny Tolero¹ oraz TOBI i PARI LC PLUS².

*Wyniki uzyskane z symulacji oddechu i pomiarów z użyciem impaktora kaskadowego. ¹ w połączeniu ze sterownikiem eBase lub eFlow rapid

² w połączeniu z kompresorem PARI Boy SX

Szybkość podawania produktu Vantobra jest niezależna od wzorca oddychania, tzn. taka sama dla osoby dorosłej i dziecka, w przeciwieństwie do pneumatycznego neubulizatora PARI LC PLUS.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ograniczone dane z jednego, kontrolowanego badania klinicznego dotyczącego jednego cyklu leczenia wskazują, że poprawa czynności płuc utrzymywała się powyżej wartości początkowych przez cały 28-dniowy okres przerwy w podawaniu leku.

Wyniki badania 12012.101 wykazały poprawę czynności płuc w zakresie względnego zwiększenia odsetka należnej wartości FEV₁ w stosunku do wartości początkowej wynoszącego 8,2 ± 9,4% dla produktu Vantobra i 4,8 ± 9,6% dla produktu referencyjnego w pierwszym cyklu leczenia, co wskazuje na niegorszą (p=0,0005) skuteczność. Zmniejszenie liczby CFU, jako wskaźnika hamowania wzrostu P. aeruginosa, było porównywalne dla produktu Vantobra i produktu referencyjnego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Oczekuje się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na tobramycynę po inhalacji produktu Vantobra wynika głównie z porcji produktu leczniczego podanego w inhalacji, gdyż tobramycyna podawana doustnie nie wchłania się w znaczącym stopniu. Inhalacja nebulizowanej tobramycyny powoduje jej duże stężenie w plwocinie, a małe stężenie w osoczu.

Dane porównawcze dla aerozolu podane są w Tabeli 2 w punkcie 5.1.

Na koniec 4-tygodniowego cyklu podawania produktu Vantobra (170 mg/1,7 ml dwa razy na dobę) pacjentom z mukowiscydozą, maksymalne stężenie tobramycyny w osoczu (C_max) wynoszące 1,27 ± 0,81 µg/ml było osiągane w przybliżeniu godzinę po inhalacji. Stężenie w plwocinie było większe i bardziej zmienne i osiągało wartość C_max 1 951 + 2 187 µg/g. Po podaniu pojedynczej dawki 170 mg produktu Vantobra zdrowym ochotnikom C_max wynoszące 1,1 + 0,4 µg/ml wystąpiło po t_max wynoszącym około 4 godziny.

Dystrybucja

Mniej niż 10% tobramycyny wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Tobramycyna nie jest metabolizowana i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem.

Eliminacja

Nie badano eliminacji tobramycyny podawanej wziewnie.

Po podaniu dożylnym wchłonięta ogólnoustrojowo tobramycyna jest eliminowana przez przesączanie kłębuszkowe. Okres półtrwania eliminacji tobramycyny z surowicy wynosi około 2 godzin.

Niewchłonięta tobramycyna podana wziewnie jest prawdopodobnie eliminowana głównie z plwociną.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa wskazują, że głównym zagrożeniem dla człowieka jest toksyczne działanie na nerki i ototoksyczność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazano, że narządami docelowymi działania toksycznego są nerki oraz czynność narządu przedsionkowego i ślimakowego. Zwykle działania toksyczne występują, gdy ogólnoustrojowe stężenie tobramycyny jest większe niż stężenie osiągane po inhalacji zalecanych dawek klinicznych.

Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu tobramycyny podawanej wziewnie na rozród. Podskórne podawanie w dawkach 100 mg/kg na dobę szczurom oraz w maksymalnej tolerowanej dawce 20 mg/kg na dobę królikom w okresie organogenezy nie powodowało działania teratogennego. Nie można było ocenić działania teratogennego u królików po pozajelitowym podaniu większych dawek, ponieważ powodowały one działania toksyczne u matki i poronienia. Na podstawie danych dotyczących zwierząt, nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego (np. ototoksyczności) po narażeniu na lek

w okresie prenatalnym. U szczurów tobramycyna podawana podskórnie w dawkach do 100 mg/kg na dobę nie zaburzała płodności samców ani samic.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Wapnia chlorek

Magnezu siarczan

Kwas siarkowy (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w nebulizatorze, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata

Zawartość ampułki jednodawkowej należy zużyć natychmiast po otwarciu (patrz punkt 6.6).

Stabilność po otwarciu saszetki: 4 tygodnie pod warunkiem przechowywania w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Vantobra jest dostarczany w ampułkach z polietylenu (PE) zapakowanych w saszetki z folii aluminiowej (8 ampułek w saszetce).

Zewnętrzne pudełko zawiera:

• Jedno pudełko z produktem leczniczym: 56 ampułek z roztworem do nebulizacji

  w 7 saszetkach.

• Jedno pudełko z ręcznym nebulizatorem Tolero.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Zawartość jednej ampułki należy przenieść do zbiornika na lek w ręcznym nebulizatorze Tolero i podawać w inhalacji do całkowitego opróżnienia zbiornika. Ręczny nebulizator Tolero można stosować w połączeniu ze sterownikiem eBase lub eTrack. Charakterystyka parametrów aerozolu określona w badaniach in vitro jest jednakowa dla obu tych sterowników.

• Nebulizację należy przeprowadzić w dobrze wentylowanym pomieszczeniu.
• Podczas inhalacji nebulizator musi być utrzymywany w położeniu poziomym.
• Podczas inhalacji pacjent powinien siedzieć w wyprostowanej pozycji. Inhalację należy wykonywać podczas normalnego oddychania bez żadnych przerw.
• Nebulizator ręczny Tolero musi być czyszczony i dezynfekowany zgodnie z instrukcją stosowania tego urządzenia.

Produkt Vantobra jest bezbarwnym do lekko żółtego roztworem, ale można zauważyć pewną zmienność jego barwy, która nie wskazuje na utratę działania, jeśli produkt przechowuje się zgodnie z zaleceniami.

Roztwór Vantobra jest jałowym, wodnym produktem do jednorazowego użycia. Roztwór nie zawiera środków konserwujących, dlatego całą zawartość ampułki należy użyć bezpośrednio po otwarciu, a wszelkie niewykorzystane resztki roztworu należy wyrzucić. Nigdy nie przechowywać otwartej ampułki do ponownego użycia.

Do każdego cyklu leczenia (28 dni podawania produktu) należy stosować nowy, ręczny nebulizator Tolero dostarczony z produktem.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

PARI Pharma GmbH

Moosstrasse 3

D-82319 Starnberg

Niemcy

tel.: +49 (0) 89 – 74 28 46 - 10

faks: +49 (0) 89 – 74 28 46 - 30

e-mail: info@paripharma.com

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/18/1350/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 lutego 2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15 września 2023 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.