Triveram 20 mg + 10 mg + 10 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Triveram, 10 mg + 5 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Triveram, 20 mg + 5 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Triveram, 20 mg + 10 mg + 5 mg, tabletki powlekane

Triveram, 20 mg + 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane

Triveram, 40 mg + 10 mg + 10 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Jedna tabletka powlekana zawiera 10,82 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 10 mg atorwastatyny, 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,40 mg peryndoprylu oraz 6,94 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny.

Jedna tabletka powlekana zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny, 5 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 3,40 mg peryndoprylu oraz 6,94 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny.

Jedna tabletka powlekana zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny, 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu oraz 6,94 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny.

Jedna tabletka powlekana zawiera 21,64 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 20 mg atorwastatyny, 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu oraz 13,87 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 10 mg amlodypiny.

Jedna tabletka powlekana zawiera 43,28 mg atorwastatyny wapniowej trójwodnej, co odpowiada 40 mg atorwastatyny, 10 mg peryndoprylu z argininą, co odpowiada 6,79 mg peryndoprylu oraz 13,87 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 10 mg amlodypiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna (27,46 mg – dla produktu Triveram, 10 mg + 5 mg + 5 mg; 54,92 mg – dla produktu Triveram, 20 mg + 5 mg + 5 mg, dla produktu Triveram, 20 mg + 10 mg + 5 mg i dla produktu Triveram, 20 mg + 10 mg + 10 mg; 109,84 mg – dla produktu Triveram, 40 mg + 10 mg + 10 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Triveram, 10 mg + 5 mg + 5 mg: żółta, okrągła tabletka powlekana o średnicy 7 mm, o promieniu krzywizny 25 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „ ” po jednej stronie oraz „?ź?? ” po drugiej stronie. Triveram, 20 mg + 5 mg + 5 mg: żółta, okrągła tabletka powlekana o średnicy 8,8 mm, o promieniu krzywizny 32 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „£.” po jednej stronie oraz „?€? ” po drugiej stronie.

Triveram, 20 mg + 10 mg + 5 mg: żółta, kwadratowa tabletka powlekana o długości boku 9 mm, o promieniu krzywizny 16 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „ ” po jednej stronie oraz „^S^ ”po drugiej stronie.

Triveram, 20 mg + 10 mg + 10 mg: żółta, podłużna tabletka powlekana o długości 12,7 mm i szerokości 6,35 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „ ” po jednej stronie oraz „^ ” po drugiej stronie.

Triveram, 40 mg + 10 mg + 10 mg: żółta, podłużna tabletka powlekana o długości 16 mm i szerokości 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „^” po jednej stronie oraz „*€? ”po drugiej stronie.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Triveram jest wskazany w leczeniu substytucyjnym nadciśnienia tętniczego samoistnego i (lub) stabilnej choroby wieńcowej, powiązanej z pierwotną hipercholeste­rolemią lub hiperlipidemią mieszaną, u dorosłych pacjentów skutecznie leczonych atorwastatyną, peryndoprylem i amlodypiną, podawanymi jednocześnie w tych samych dawkach jak w produkcie złożonym.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zwykła dawka to jedna tabletka raz na dobę.

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii.

Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, należy dostosować dawki poszczególnych składników.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami (patrz punkty 4.4 i 4.5)

U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z produktem Triveram leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażenia cytomegalowirusem, nie należy podawać dawki atorwastatyny w produkcie Triveram, większej niż 20 mg/dobę.

Nie zaleca się stosowania produktu Triveram u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną.

Zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4)

Triveram można podawać pacjentom z klirensem kreatyniny > 60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min. U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2)

Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć produktem Triveram zależnie od czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4,3, 4.4 i 5.2)

Triveram należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Triveram jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triveram u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę Triveram należy przyjmować w pojedynczej dawce raz dobę, rano, przed posiłkiem.

4.3 przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancje czynne, którykolwiek inhibitor konwertazy angiotensyny (inhibitor ACE), pochodne dihydropirydyny, statyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

– Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększone aktywności aminotransferaz przekraczające 3-krotnie górną granicę normy.

– Podczas ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

– Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi, stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierającymi glekaprewir z pibrentaswirem.

– Ciężkie niedociśnienie tętnicze.

– Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

– Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. przerostowa kardiomiopatia zawężająca

i zwężenie zastawki aortalnej wysokiego stopnia).

– Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

– Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego), związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie.

– Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.

– Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.

– Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno

rozpoczynać leczenia produktem Triveram przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5).

– Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym

ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).

– Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę

(patrz punkt 4.4).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie Triveram, należy okresowo przeprowadzać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na zaburzenie czynności wątroby, należy poddać badaniom czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny za pomocą poszczególnych składników lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8). Triveram należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) przebyli chorobę wątroby.

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej oraz prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. Mechanizm tego zespołu nie jest wyjaśniony. U pacjentów otrzymujących Triveram, u których rozwinęła się żółtaczka, lub u których obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie produktem Triveram i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.8).

Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony i wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Może być konieczne monitorowanie pacjentów leczonych produktem Triveram i mających ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

Biorąc pod uwagę działanie atorwastatyny, peryndoprylu i amlodypiny, Triveram jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się zwiększonymi aktywnościami aminotransferaz, przekraczającymi 3-krotnie górną granicę normy. Triveram należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów, który spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) z przebytą chorobą wątroby.

Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, dostosowania dawki należy dokonać za pomocą poszczególnych składników.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10-krotnej górnej granicy normy), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności ne­rek.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), pomiaru należy dokonać ponownie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem:

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej w następujących przypadkach: – zaburzenie czynności nerek;

– niedoczynność tarczycy;

– choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym;

– wcześniejsze wystąpienie uszkodzeń mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów;

– choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu;

– u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy;

– w sytuacjach, w których stężenie statyny w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia:

– Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych,

kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

– Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego produkt Triveram, należy oznaczyć

aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie zwiększona (> 5-krotnej górnej granicy normy), leczenie należy przerwać.

– Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort

u pacjenta, to wówczas, nawet gdy aktywność CK jest < 5-krotnej górnej granicy normy, należy rozważyć przerwanie terapii.

– Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne

włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

– Leczenie produktem Triveram musi być natychmiast przerwane, jeśli wystąpi klinicznie

istotne zwiększenie aktywności CK (> 10-krotnej górnej granicy normy) lub gdy wystąpi rabdomioliza, bądź podejrzewa się jej wystąpienie.

Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi

Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie, ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest zwiększone, gdy produkt Triveram jest podawany jednocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych (nie wykazujących interakcji) zamiast wymienionych powyżej.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy , IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych produktów leczniczych z produktem Triveram, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem. Jeśli pacjenci otrzymują produkty lecznicze zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki za pomocą poszczególnych składników. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną tych pacjentów (patrz punkt 4.5). Ze względu na składnik – atorwastatynę, produktu Triveram nie należy jednocześnie podawać z produktami stosowanymi ogólnie, zawierającymi kwas fusydowy, lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów), patrz punkt 4.5. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast skonsultował się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość mięśni.

Leczenie statynami może być wznowione siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy niezbędne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania produktu Triveram i kwasu fusydowego należy rozważyć jedynie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długookresowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Triveram.

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować stopień hiperglikemii, przy którym właściwe jest formalne leczenie cukrzycy. Jednakże zmniejszenie ryzyka dotyczącego naczyń, powodowane przez statyny, przeważa to ryzyko, i z tego względu nie powinno być ono przyczyną przerwania terapii produktem Triveram. Podczas leczenia produktem Triveram pacjenci obarczeni ryzykiem (ze stężeniem glukozy na czczo 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) powinni być monitorowani zarówno pod względem objawów klinicznych jak i parametrów biochemicznych, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

U pacjentów chorych na cukrzycę, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia lekami zawierającymi inhibitor ACE, takimi jak Triveram (patrz punkt 4.5).

Niewydolność serca

Triveram należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA), zanotowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę, w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo (patrz punkt 5.1). Leki zawierające antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Niedociśnienie tętnicze

Inhibitory ACE, takie jak peryndopryl, mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych, np. z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów z objawową niewydolnością serca związaną z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, na co wskazuje stosowanie dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, hiponatremia lub czynnościowe zaburzenie nerek. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego należy dokładnie kontrolować podczas rozpoczynania terapii i dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.8). Podobne rozważania dotyczą także pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierny spadek ciśnienia tętniczego może powodować zawał mięśnia serca lub incydent naczyniowo-mózgowy. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego, pacjenta należy położyć na plecach oraz, jeżeli jest to konieczne, podać dożylnie roztwór chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Wystąpienie przemijającego niedociśnienia tętniczego nie jest przeciwwskazaniem do podania dalszych dawek, co zazwyczaj odbywa się bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po zwiększeniu objętości wewnątrznaczy­niowej.

U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, po peryndoprylu może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. Jest to spodziewany wpływ leku i zwykle nie jest przyczyną przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienie tętnicze staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Triveram.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej

Tak jak w przypadku innych leków zawierających inhibitory ACE takie jak peryndopryl, Triveram należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub znaczącym zwężeniem zastawki aortalnej, które nie jest zwężeniem dużego stopnia. Stosowanie produktu Triveram jest przeciwwskazane u pacjentów ze znacznym zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (patrz punkt 4.3).

Przeszczepienie nerki

Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania peryndoprylu z argininą u pacjentów po świeżym przeszczepieni­u nerki.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Zaburzenie czynności nerek

Triveram może być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny > 60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min (umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek). U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek rutynowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny jest częścią prawidłowego postępowania medycznego (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z objawową niewydolnością serca, niedociśnienie tętnicze występujące po rozpoczęciu terapii inhibitorami ACE takim jak peryndopryl może prowadzić do dalszego zaburzenia czynności nerek. W takiej sytuacji zgłaszano wystąpienie ostrej niewydolności nerek, zwykle przemijającej. U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego istnieje także zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności ne­rek.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza w sytuacjach, kiedy peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Objawy takie z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego, i (lub) produktu Triveram.

U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.

Nie badano działania preparatu złożonego Triveram u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawki produktu Triveram powinny być takie, aby odpowiadały zalecanym dawkom poszczególnych składników przyjmowanych oddzielnie.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o dużej przepuszczalności (high-flux ) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, zgłaszano występowanie reakcji rzekomoanafilak­tycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśni­eniowego z innej grupy.

Nadwrażliwość/O­brzęk naczynioruchowy

Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u chorych leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem (patrz punkt 4.8). Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Triveram, a pacjent powinien być obserwowany do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zaburzenia zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów.

Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może powodować zgon. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podanie adrenaliny i (lub) udrożnienie dróg oddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą opieką lekarską do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany

z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia produktem Triveram (patrz punkt 4.3).

Obrzęk jelit był rzadko obserwowany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Pacjenci zgłaszali bóle brzucha (z nudnościami lub wymiotami albo bez nudności lub wymiotów); w niektórych przypadkach objawy te nie były poprzedzone obrzękiem twarzy, a aktywność esterazy C-1 była prawidłowa. Obrzęk naczynioruchowy był diagnozowany w oparciu o procedury medyczne obejmujące tomografię komputerową, badanie ultrasonograficzne lub zabieg chirurgiczny. Objawy obrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej pacjentów leczonych produktem Triveram, u których występuje ból brzucha.

Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przerywane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase , NEP) (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń), patrz punkt 4.5. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptyn (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE.

Reakcje rzekomoanafilak­tyczne podczas aferezy LDL

Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilak­tyczne. Reakcji tych unikano przez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferezą. Z tego względu produkt Triveram należy tymczasowo odstawić przed każdą aferezą.

Reakcje rzekomoanafilak­tyczne podczas leczenia odczulającego

U pacjentów przyjmujących produkty zawierające inhibitor ACE takie jak Triveram podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych), występowały reakcje rzekomoanafilak­tyczne. U tych samych pacjentów można uniknąć występowania tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jakkolwiek reakcje nawracały po nieumyślnym wznowieniu leczenia.

Neutropema/Agra­nulocytoza/Małopłyt­kowość/Niedokrwis­tość

U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez żadnych innych powikłań neutropenia występuje rzadko. Szczególnie ostrożnie należy stosować produkt Triveram u pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących leki immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano niewydolność nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli Triveram jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe badanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego objawu zakażenia (np. ból gardła, gorączka).

Rasa

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Produkt Triveram, zawierający inhibitor ACE – peryndopryl, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu częstszej u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym małej aktywności reninowej osocza.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano kaszel. Charakteryzuje się on tym, że jest suchy, uporczywy oraz ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu u pacjentów leczonych produktem Triveram należy rozważyć, czy kaszel nie jest wywołany przez inhibitor ACE.

Zabiegi chirurgiczne/Zni­eczulenie

U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującymi niedociśnienie tętnicze, Triveram może blokować powstawanie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym peryndoprylem, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszona czynność nerek, wiek (powyżej 70 lat), cukrzyca, współistniejące inne czynniki, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja układu krążenia, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas; lub też u pacjentów, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol – zawierający trimetoprim i sulfametoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może doprowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami prowadzące do zgonu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas oraz antagonistów receptora angiotensyny, należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie produktu Triveram i któregokolwiek z wyżej wymienionych środków uważa się za właściwe, zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z litem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu oraz leków zawierających peryndopryl, takich jak Triveram (patrz punkt 4.5).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-System , RAAS)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry takie jak czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy ściśle monitorować.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Pierwotny aldosteronizm

Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldostero­nizmem nie reagują na leki przeciwnadciśni­eniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu.

Substancje pomocnicze

Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub brakiem laktazy nie powinni przyjmować produktu Triveram.

Sód

Triveram zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest w zasadzie wolny od sodu.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Nie przeprowadzono badań interakcji między produktem Triveram i innymi lekami, chociaż przeprowadzono badania dla atorwastatyny, peryndoprylu i amlodypiny stosowanych oddzielnie. Wyniki tych badań przedstawiono poniżej.

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wywołujące hiperkaliemię

Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych produktem Triveram może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Triveram z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jest wskazane jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często monitorując stężenie potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz punkt 4.4)

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Atorwastatyna Umiarkowane inhibitory Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.

CYP3A4 erytromycyna, diltiazem, werapamil

i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny, będącej składnikiem produktu Triveram, i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne po rozpoczęciu _____________­__________________lec­zenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny

i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) zaleca się jednoczesne podawanie produktu Triveram z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy u pacjentów uważnie kontrolować skuteczność _____________­_________________dzi­ałania tych produktów. ___________________

Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania

wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie się zwiększyło (patrz tabela 2). Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować.

Jednoczesne stosowanie wymagające rozważenia

Cyklosporyna Nie przeprowadzono badań interakcji

dotyczących cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie stężeń minimalnych cyklosporyny (średnio o 0%-40%). Należy rozważyć monitorowanie stężeń cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, może być _____________­________________________­______________ko­nieczne zmniejszenie dawki cyklosporyny. Peryndopryl / Leki przeciwnadciśni­eniowe i leki Jednoczesne stosowanie tych leków może

Amlodypina rozszerzające naczynia krwionośne nasilić działanie hipotensyjne produktu

Triveram. Jednoczesne stosowanie z triazotanem glicerolu, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może dodatkowo obniżać ciśnienie tętnicze.

Tabela 1. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

OD = raz na dobę, SD = pojedyncza dawka, BID = dwa razy na dobę, QID = cztery razy na dobę, TID = trzy razy na dobę Zwiększenie oznaczono jako “t”, zmniejszenie jako “J.”

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku leków podawanych jednocześnie i wartością uzyskaną dla samej atorwastatyny (np. zmiana 1-krotna = brak zmiany). Dane podane w postaci procentowej zmiany przedstawiają procentowe różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% = brak zmiany).

# Znaczenie kliniczne – patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać w osoczu stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie 240 ml (1 szklanka) soku grejpfrutowego powodowało także zmniejszenie o 20,4% wartości AUC aktywnego ortohydroksy-metabolitu. Spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie, przez 5 dni) zwiększało 2,5-krotnie wartość AUC atorwastatyny oraz 1,3-krotnie wartość AUC aktywnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA (atorwastatyny i metabolitów).

* * Pojedyncza próbka pobrana 8–16 godzin po przyjęciu dawki.

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny.

Tabela 2. Wpływ atorwastatyny na właściwości farmakokinetyczne podawanych jednocześnie produktów leczniczych

OD = raz na dobę, SD = pojedyncza dawka, BID = dwa razy na dobę

Zwiększenie oznaczono jako “t”, zmniejszenie jako “i”

& Dane przedstawiające procentową zmianę oznaczają procentową różnicę w odniesieniu do atorwastatyny stosowanej

w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany).

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki wpływ lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Triveram jest przeciwwskazany podczas ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym

Podczas leczenia produktem Triveram kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Atorwastatyna

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholeste­rolemią.

Z tych powodów atorwastatyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu potwierdzenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.)

Peryndopryl

Podczas pierwszego trymestru ciąży nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkt 4.3). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące ciążę powinny mieć zastosowaną alternatywną terapię hipotensyjną o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeżeli wskazane, wdrożyć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że ekspozycja na inhibitor ACE w drugim i trzecim trymestrze wywołuje działanie toksyczne na ludzki płód (zmniejszona czynność nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku ekspozycji na inhibitor ACE od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie badania ultrasonografic­znego nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być pod dokładną kontrolą lekarską w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach po dużych dawkach obserwowano toksyczny wpływ na rozród (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Atorwastatyna

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące atorwastatynę nie powinny karmić niemowląt. Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3)

Peryndopryl

Ponieważ nie ma informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa.

Amlodypina

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, z wartością maksymalną wynoszącą 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

Płodność

Atorwastatyna

W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

Peryndopryl

Brak wpływu peryndoprylu na zdolności rozrodcze lub płodność.

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zgłaszano przemijające zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań nad wpływem produktu Triveram na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

– Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn.

– Peryndopryl nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem tętniczym, zwłaszcza na początku leczenia lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśni­eniowymi.

– Amlodypina może wywierać mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności.

W związku z tym zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona u pacjentów przyjmujących produkt Triveram. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane zgłaszane po oddzielnym podaniu atorwastatyny, peryndoprylu i amlodypiny to: zapalenie nosa i gardła, nadwrażliwość, hiperglikemia, ból głowy, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, zaparcia, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, niestrawność, nudności, biegunka, zmieniona czynność jelit, ból mięśni, ból stawów, ból kończyny, skurcze mięśni, obrzęk stawów, obrzęk kostek, ból pleców, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, palpitacje, uderzenia gorąca, ból brzucha, obrzęk, zmęczenie, parestezje, zaburzenie widzenia, podwójne widzenie, szum uszny, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, wymioty, zaburzenie smaku, wysypka, świąd, astenia.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w tabeli

Podczas leczenia atorwastatyną, peryndoprylem, amlodypiną lub terapii tymi lekami stosowanymi oddzielnie obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uszeregowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA, dotyczącą układów i narządów, oraz według następujących częstości występowania:

bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Częstość występowania

Atorwastatyna

Peryndopryl

Amlodypina

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie nosa i gardła

Często

–

–

Zapalenie śluzówki nosa

–

Bardzo rzadko

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Małopłytkowość

Rzadko

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Leukopenia/ne­utropenia

–

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Eozynofilia

–

Niezbyt często*

–

Agranulocytoza lub pancytopenia

–

Bardzo rzadko

–

Częstość występowania

Atorwastatyna

Peryndopryl

Amlodypina

Niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G6PDH

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość

Często

–

Bardzo rzadko

Anafilaksja

Bardzo rzadko

–

–

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiperglikemia

Często

–

Bardzo rzadko

Hipoglikemia

Niezbyt często

Niezbyt często*

–

Hiponatremia

–

Niezbyt często*

–

Hiperkaliemia przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4)

–

Niezbyt często*

–

Jadłowstręt

Niezbyt często

–

–

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność

Niezbyt często

–

Niezbyt często

Zmieniony nastrój (w tym niepokój)

–

Niezbyt często

Niezbyt często

Zaburzenia snu

–

Niezbyt często

–

Depresja

–

–

Niezbyt często

Koszmary senne

Niezbyt często

–

–

Stan splątania

–

Bardzo rzadko

Rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Senność

–

Niezbyt często*

Często

Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Niezbyt często

Często

Często

Ból głowy

Często

Często

Często

Drżenie

–

–

Niezbyt często

Zaburzenie smaku

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Omdlenie

–

Niezbyt często*

Niezbyt często

Niedoczulica

Niezbyt często

–

Niezbyt często

Parestezje

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Hipertonia

–

–

Bardzo rzadko

Neuropatia obwodowa

Rzadko

–

Bardzo rzadko

Udar, prawdopodobnie wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

–

Bardzo rzadko

–

Niepamięć

Niezbyt często

–

–

Zaburzenie pozapiramidowe (zespół pozapiramidowy)

–

–

Nieznana

Zaburzenia oka

Zaburzenie widzenia

Rzadko

Często

Często

Podwójne widzenie

–

–

Często

Zamazane widzenie

Niezbyt często

–

–

Zaburzenia ucha i błędnika

Szum uszny

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

–

Często

–

Utrata słuchu

Bardzo rzadko

–

–

Częstość występowania

Atorwastatyna

Peryndopryl

Amlodypina

Zaburzenia serca

Zawał serca wtórny do znacznego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4)

–

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4)

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia rytmu (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

–

Bardzo rzadko

Niezbyt często

Tachykardia

–

Niezbyt często*

–

Palpitacje

–

Niezbyt często*

Często

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie tętnicze (i objawy związane z niedociśnieniem)

–

Często

Niezbyt często

Zapalenie naczyń krwionośnych

–

Niezbyt często*

Bardzo rzadko

Uderzenia gorąca

–

–

Często

Objaw Raynauda

–

Nieznana

–

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Ból gardła i krtani

Często

–

–

Krwawienie z nosa

Często

–

–

Kaszel

–

Często

Niezbyt często

Duszność

–

Często

Często

Skurcz oskrzeli

–

Niezbyt często

–

Eozynofilowe zapalenie płuc

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności

Często

Często

Często

Wymioty

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Ból w górnej i dolnej części brzucha

Niezbyt często

Często

Często

Niestrawność

Często

Często

Często

Biegunka

Często

Często

Często

Zaparcia

Często

Często

Często

Suchość błony śluzowej jamy ustnej

–

Niezbyt często

Niezbyt często

Zapalenie trzustki

Niezbyt często

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Zapalenie żołądka

–

–

Bardzo rzadko

Rozrost dziąseł

–

–

Bardzo rzadko

Zmieniona czynność jelit

–

–

Często

Odbijanie się

Niezbyt często

–

–

Wzdęcie z oddawaniem wiatrów

Często

–

–

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby cytolityczne lub cholestatyczne (patrz punkt 4.4)

Niezbyt często

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Żółtaczka

–

–

Bardzo rzadko

Cholestaza

Rzadko

–

–

Niewydolność wątroby

Bardzo rzadko

–

–

Częstość występowania

Atorwastatyna

Peryndopryl

Amlodypina

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Świąd

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Pokrzywka

Niezbyt często

Niezbyt często

Niezbyt często

Plamica

–

–

Niezbyt często

Odbarwienie skory

–

–

Niezbyt często

Nadmierne pocenie się

–

Niezbyt często

Niezbyt często

Osutka

–

–

Niezbyt często

Łysienie

Niezbyt często

–

Niezbyt często

Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4)

Rzadko

Niezbyt często

Bardzo rzadko

Zapalenie skóry złuszczające

–

–

Bardzo rzadko

Pemfigoid

–

Niezbyt często*

–

Nasilenie łuszczycy

–

Rzadko*

–

Zespół Stevensa-Johnsona

Rzadko

–

Bardzo rzadko

Reakcje nadwrażliwości na światło

–

Niezbyt często*

Bardzo rzadko

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Rzadko

–

Nieznana

Rumień wielopostaciowy

Rzadko

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Obrzęk stawów

Często

–

–

Obrzęk kostek

–

–

Często

Ból kończyny

Często

–

–

Ból stawów

Często

Niezbyt często*

Niezbyt często

Skurcze mięśni

Często

Często

Często

Ból mięśni

Często

Niezbyt często*

Niezbyt często

Ból pleców

Często

–

Niezbyt często

Ból szyi

Niezbyt często

–

–

Zmęczenie mięśni

Niezbyt często

–

–

Miopatia

Rzadko

–

–

Zapalenie mięśni

Rzadko

–

–

Rabdomioliza

Rzadko

–

–

Zerwanie mięśnia

Rzadko

–

–

Zapalenie ścięgna czasami powikłane zerwaniem ścięgna

Rzadko

–

–

Zespół toczniopodobny

Bardzo rzadko

–

–

Immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

Nieznana

–

–

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia mikcji

–

–

Niezbyt często

Oddawanie moczu w nocy

–

–

Niezbyt często

Częstomocz

–

–

Niezbyt często

Niewydolność nerek

–

Niezbyt często

–

Ostra niewydolność nerek

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia układu

Zaburzenie erekcji

–

Niezbyt często

Niezbyt często

Częstość występowania

Atorwastatyna

Peryndopryl

Amlodypina

Ginekomastia

Bardzo rzadko

–

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Astenia

Niezbyt często

Często

Często

Zmęczenie

Niezbyt często

–

Często

Obrzęk

–

–

Bardzo często

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

Niezbyt często*

Niezbyt często

Ból

–

–

Niezbyt często

Złe samopoczucie

Niezbyt często

Niezbyt często*

Niezbyt często

Obrzęk obwodowy

Niezbyt często

Niezbyt często*

–

Gorączka

Niezbyt często

Niezbyt często*

–

Badania diagnostyczne

Zwiększenie stężenia mocznika we krwi

–

Niezbyt często*

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

–

Niezbyt często*

–

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

–

Rzadko

Bardzo rzadko

Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

–

Rzadko

–

Zwiększenie masy ciała

Niezbyt często

–

Niezbyt często

Obecność krwinek białych w moczu

Niezbyt często

–

–

Zmniejszenie masy ciała

–

–

Niezbyt często

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Często

–

–

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi

Często

–

–

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie wartości hematokrytu

–

Bardzo rzadko

–

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Upadki

–

Niezbyt często*

–

* Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach.

Zazwyczaj spójne z wystąpieniem cholestazy.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów otrzymujących atorwastatynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były zwykle niewielkie, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3-krotnej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od dawki atorwastatyny i przemijające u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy powyżej 3-krotnej górnej granicy normy wystąpiło u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę, wyniki te były podobne do wyników otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK powyżej 10-krotnej górnej granicy normy wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną (patrz punkt 4.4).

W trakcie stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane:

– zaburzenia funkcji seksualnych;

– depresja;

– pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza w czasie

długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4);

– cukrzyca: częstość wystąpienia będzie zależeć od istnienia lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi, na czczo: > 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Po zastosowaniu innych inhibitorów ACE zgłaszano przypadki zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zespół SIADH może być uznany jako bardzo rzadkie ale możliwe powikłanie związane z leczeniem inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Nie ma informacji dotyczących przedawkowania produktu Triveram u ludzi.

Atorwastatyna

Objawy i leczenie

Nie określono specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W razie przedawkowania należy u pacjenta zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej. Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

Peryndopryl

Objawy

Objawami związanymi z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą być: niedociśnienie tętnicze, wstrząs, zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, palpitacje, bradykardia, zawroty głowy, lęk i kaszel.

Leczenie

Zalecanym leczeniem przedawkowania jest dożylne podanie 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml). W razie wystąpienia znacznego niedociśnienia tętniczego należy ułożyć pacjenta w pozycji na plecach z głową umieszczoną niżej. Jeżeli dostępne, można rozważyć podanie we wlewie angiotensyny II i (lub) dożylne podanie katecholamin. Peryndopryl może być usuwany z krążenia ustrojowego za pomocą hemodializy (patrz punkt 4.4). Zastosowanie rozrusznika serca jest wskazane w przypadku wystąpienia opornej na leczenie bradykardii. Czynności życiowe, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy powinny być stale monitorowane.

Amlodypina

Doświadczenie dotyczące umyślnego przedawkowania u ludzi jest ograniczone.

Objawy

Dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Zgłaszano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, prowadzące do wstrząsu, w tym wstrząsu zakończonego zgonem.

Leczenie

Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia skutków blokady kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość wchłaniania amlodypiny. Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki wpływające na stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, leki złożone inne, kod ATC: C10BX11

Mechanizm działania

Atorwastatyna

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutary­lokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny o małej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

Peryndopryl

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (inhibitor ACE). Enzym konwertujący, kinaza, jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w kurczącą naczynia angiotensynę II; dodatkowo pobudza rozkład bradykininy, substancji rozszerzającej naczynia, do nieczynnych heptapeptydów. Zahamowanie ACE skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie negatywnego sprzężenia zwrotnego spowodowanego uwalnianiem reniny) oraz zmniejszenia sekrecji aldosteronu. Z powodu inaktywacji bradykininy, zahamowanie ACE powoduje także zwiększoną aktywność krążących miejscowych układów kalikreina-kinina (i na tej drodze także zostaje aktywowany układ prostaglandyn). Jest prawdopodobne, że ten mechanizm bierze udział w działaniu obniżającym ciśnienie tętnicze i odpowiada za część działań niepożądanych (np. kaszel). Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu, peryndoprylatu. Inne metabolity nie wykazują aktywności dotyczącej hamowania ACE in vitro.

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych, należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.

Działanie farmakodynamiczne

Atorwastatyna

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na produkty lecznicze zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

Peryndopryl

Nadciśnienie tętnicze

Peryndopryl jest skuteczny we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim; powoduje zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej.

Peryndopryl zmniejsza opór obwodowy, co powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego. W konsekwencji zwiększa się przepływ obwodowy, bez wpływu na częstość akcji serca.

Następuje zwiększenie przepływu krwi przez nerki, podczas gdy filtracja kłębuszkowa (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniona.

Niewydolność serca

Peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez zmniejszenie obciążenia następczego i obciążenia wstępnego.

Amlodypina

Mechanizm przeciwnadciśni­eniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejsza objawy dławicowe, nie jest w pełni ustalony. Niemniej wiadomo, że amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia w dwóch mechanizmach:

1) Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i w ten sposób zmniejsza całkowite opory obwodowe (afterload) , które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zapotrzebowanie mięśnia serca na energię i zmniejsza zużycie tlenu.

2) Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie polega także na rozszerzaniu głównych

tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym jak

i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nie prowadzono badań produktu Triveram w odniesieniu do wskaźników chorobowości

i śmiertelności (badania morbidity-mortality ).

Atorwastatyna

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30–46%), LDL-C (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) i triglicerydów (14–33%), powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C

i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną, postaciami hipercholeste­rolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholeste­rolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, trwającego 8 tygodni, otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use” , z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Zapobieganie chorobie sercowo-naczyniowej

Badanie ASCOT (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial ) jest międzynarodowym randomizowanym badaniem prowadzonym według schematu 2×2. Badanie ASCOT miało na celu porównanie wpływu dwóch schematów leczenia przeciwnadciśni­eniowego u 19 257 pacjentów (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) oraz wpływu dodania atorwastatyny w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo, u 10 305 pacjentów (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA), na zdarzenia wieńcowe niezakończone i zakończone zgonem.

Wpływ atorwastatyny na zakończone zgonem i niezakończone zgonem zdarzenia wieńcowe oceniano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 – 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym < 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek > 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent naczyniowo-mózgowy, swoiste nieprawidłowe zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.

U pacjentów stosowano leczenie przeciwnadciśni­eniowe za pomocą amlodypiny lub atenololu. W celu osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy, < 130/80 mmHg u pacjentów z cukrzycą), w grupie amlodypiny mógł być dodany peryndopryl a w grupie atenololu – bendroflumetiazyd.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśni­eniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5 168) lub placebo (n=5 137).

Skojarzenie atorwastatyny i amlodypiny wykazało znaczące zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego, na który składają się zdarzenia wieńcowe zakończone zgonem i zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem, o 53% (95%CI [0,31; 0,69], p <0,0001) w porównaniu do ramienia „placebo + amlodypina”, oraz o 39% (95%CI [0,08; 0,59], p <0.016) w porównaniu do ramienia „atorwastatyna + atenolol”.

W podgrupie pacjentów w badaniu ASCOT-LLA, zdefiniowanej w analizie post-hoc , jednocześnie leczonej atorwastatyną, peryndoprylem i amlodypiną (n=1 814), było o 38% mniej zdarzeń wieńcowych zakończonych zgonem i zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem (95%CI [0,36; 1,08]) w porównaniu do pacjentów leczonych atorwastatyną, atenololem

i bendroflume­tiazydem (n=1 978). Odnotowano także znaczące zmniejszenie o 24% całkowitej liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych i zabiegów (95%CI [0,59;0,97]), zmniejszenie o 31% całkowitej liczby zdarzeń wieńcowych (95%CI [0,48;1,00]) oraz istotne zmniejszenie o 50% liczby udarów zakończonych zgonem i niezakończonych zgonem (95%CI [0,29;0,86]), o 39% łącznej liczby zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem, zdarzeń wieńcowych zakończonych zgonem i zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (95%CI (0,38;0,97]) oraz o 42% łącznej liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego i udarów (95%CI [0,40;0,85]).

Peryndopryl

Nadciśnienie tętnicze

Maksymalne działanie przeciwnadciśni­eniowe występuje między 4. a 6. godziną po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się przynajmniej przez 24 godziny; efekty minimalne osiągają około od 87% do 100% wartości efektów maksymalnych.

Zmniejszenie ciśnienia tętniczego występuje szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednym miesiącu i utrzymuje się bez tachyfilaksji.

Zaprzestanie leczenia nie wywiera efektu „z odbicia” („rebound ”).

Peryndopryl zmniejsza przerost lewej komory serca.

Właściwości rozszerzające naczynia peryndoprylu potwierdzono u ludzi. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach. Wspomagające leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje działanie synergiczne typu addytywnego. Inhibitor ACE stosowany w skojarzeniu z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza także ryzyko wystąpienia hipokaliemii wywołanej leczeniem środkami moczopędnymi.

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową

Wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie EUROPA kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby trwało 4 lata.

12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6 110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6 108).

Populacja badana miała potwierdzoną chorobę wieńcową przy braku klinicznych objawów niewydolności serca. Ogólnie 90% pacjentów przebyło zawał serca i (lub) rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość pacjentów otrzymywała badany lek dodatkowo do leczenia konwencjonalnego zawierającego leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.

Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001).

U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p <0,001).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes ) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze

występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje ostrego niedociśnienia tętniczego.

U pacjentów z dławicą piersiową, zastosowanie amlodypiny raz na dobę zwiększa całkowitą pracę serca, wydłuża czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstość bólów dławicowych, a także zmniejsza zapotrzebowanie na ilość stosowanych tabletek z triazotanem glicerolu.

Amlodypina nie powoduje żadnych metabolicznych działań niepożądanych lub zmian w stężeniu lipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą wieńcową oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1 997 pacjentów, o nazwie CAMELOT ( ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Przez 2 lata wśród uczestników badania 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów otrzymywało enalapryl w dawce 10–20 mg, a 655 pacjentów otrzymywało placebo, poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, beta-adrenolityki, leki moczopędne i kwas acetylosalicylowy. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej i rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.

Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT _____________­____________

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadziła do pogorszenia stanu klinicznego chorych określonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych. W badaniu kontrolowanym przeprowadzonym z użyciem placebo (PRAISE), u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i inhibitorami ACE wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększało ryzyka śmiertelności ani łącznie chorobowości i śmiertelności u pacjentów z niewydolnością ser­ca.

W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2), stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawów lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną ilością raportów dotyczących wystąpienia obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Randomizowane badanie o nazwie ALLHAT ( ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby (badanie morbiditymorta­lity ) w celu porównania nowszych terapii: amlodypiną 2,5–10 mg/dobę (bloker kanału wapniowego) lub lizynoprylem 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenie pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlorotalidonem w dawce 12,5–25 mg/dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.

33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), HDL-C<35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory mięśnia sercowego rozpoznany w badaniu EKG lub za pomocą echokardiografii (20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym były łącznie zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie chorych otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon: RR 0,98 (95% CI (0,90–1,70) p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25–1,52] p<0,001). Niemniej jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności z powodu wszystkich przyczyn u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96 (95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Dzieci i młodzież

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Triveram u dzieci.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Triveram we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego i zwiększonego stężenia cholesterolu we krwi (patrz punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

W badaniu interakcji między lekami, prowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podanie atorwastatyny w dawce 40 mg, peryndoprylu z argininą w dawce 10 mg i amlodypiny w dawce 10 mg powodowało zwiększenie wartości AUC o 23% dla atorwastatyny, co nie jest klinicznie istotne.

Maksymalne stężenie peryndoprylu było zwiększone o 19%, ale właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu, czynnego metabolitu, nie były zmienione. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny, kiedy była jednocześnie podawana z atorwastatyną i peryndoprylem, nie różniły się w sposób istotny od szybkości i zakresu wchłaniania amlodypiny przyjmowanej w monoterapii.

Atorwastatyna

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza wynosi >98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i para-hydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Eliminacja

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Atorwastatyna nie ulega w znaczący sposób krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin, ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne do tego obserwowanego w młodszych grupach populacji.

Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest o około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast wartość AUC jest o 10% mniejsza niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

Zaburzenie czynności nerek: niewydolność nerek nie wpływa na stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na ich skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Zaburzenie czynności wątroby: stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i wartość AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

Polimorfizm SLOC1B1: w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

Peryndopryl

Wchłanianie

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie osiąga w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.

Metabolizm

Peryndopryl jest prekursorem leku. 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnego metabolitu peryndoprylatu. Oprócz czynnego peryndoprylatu występuje pięć metabolitów, wszystkie są nieczynne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane w ciągu 3–4 godzin.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie w peryndoprylat, a w związku z tym biodostępność; peryndopryl z argininą należy przyjmować doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, rano, przed posiłkiem.

Liniowość

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Stopień związania z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, lecz jest zależny od stężenia.

Eliminacja

Peryndoprylat jest wydalany w moczu, a końcowy okres półtrwania jego niezwiązanej frakcji wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.

Zaburzenie czynności nerek: dostosowanie dawkowania w niewydolności nerek jest zależne od stopnia uszkodzenia nerek (klirens kreatyniny).

Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.

U pacjentów z marskością wątroby: właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby: klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, a tym samym modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Amlodypina

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych, amlodypina jest dobrze wchłaniana i maksymalne stężenie we krwi obserwuje się po 6–12 godzinach po zastosowaniu dawki. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jest związane z białkami osocza.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35–50 godzin i jest stały przy dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane w moczu.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności wątroby: dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40–60%.

Pacjenci w podeszłym wieku: czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku, jak i u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u osób w podeszłym wieku. Zwiększenie wartości AUC oraz zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były takie, jak się spodziewano dla badanej grupy wiekowej pacjentów.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań przedklinicznych produktu Triveram.

Atorwastatyna

Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność: dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów.

U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna.

Jednakże w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Rakotwórczość, działanie mutagenne: nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania dużych dawek u myszy (uzyskano wartość AUC 0–24 h 6–11 razy większą niż u ludzi po zastosowaniu największej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomór­kowych u samców i raków wątrobowokomór­kowych u samic.

Peryndopryl

Toksyczność przewlekła: w badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym (szczury i małpy), narządem narażonym były nerki, których uszkodzenia były odwracalne.

Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność: badania toksycznego wpływu na rozrodczość (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego. Jednak wykazano, że inhibitory ACE jako grupa, powodują działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, prowadzące do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików: uszkodzenia nerek i zwiększenia śmiertelności około- i poporodowej. Płodność nie została zaburzona ani u samców ani u samic szczurów.

Rakotwórczość, działanie mutagenne: w badaniach in vitro lub in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego. Podczas długookresowych badań przeprowadzonych na szczurach i myszach nie obserwowano działania rakotwórczego.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na rozrodczość: badania wpływu na rozrodczość przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc.

Zaburzenie płodności: nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed parzeniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc., przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, działanie mutagenne: u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej, klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Wapnia węglan

Hydroksypropy­loceluloza

Karboksymetylos­krobia sodowa (typ A)

Celuloza mikrokrystaliczna

Maltodekstryna

Magnezu stearynian

Otoczka:

Glicerol

Hypromeloza

Makrogol 6000

Magnezu stearynian

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

Pojemnik z HDPE zawierający 100 tabletek: tabletki są trwałe przez 100 dni po pierwszym otwarciu pojemnika.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Pojemnik z PP: brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Pojemnik z HDPE (wszystkie moce oprócz mocy 40 mg + 10 mg + 10 mg): brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Pojemnik z HDPE (moc 40 mg + 10 mg + 10 mg): przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

10 tabletek powlekanych w pojemniku z PP, z zamknięciem z LDPE (dostępny tylko dla mocy 10 mg + 5 mg + 5 mg). Zamknięcie zawiera środek pochłaniający wilgoć. Pojemnik dla tabletek o mocy

10 mg + 5 mg + 5 mg posiada nakładkę redukcyjną z LDPE.

28 tabletek powlekanych w pojemniku z PP, z zamknięciem z LDPE. Zamknięcie zawiera środek pochłaniający wilgoć. Pojemnik dla tabletek o mocy 10 mg + 5 mg + 5 mg posiada nakładkę redukcyjną z LDPE.

30 tabletek powlekanych w pojemniku z PP, z zamknięciem z LDPE. Zamknięcie zawiera środek pochłaniający wilgoć. Pojemnik dla tabletek o mocy 10 mg + 5 mg + 5 mg posiada nakładkę redukcyjną z LDPE.

100 tabletek powlekanych w pojemniku z HDPE, z zakrętką z PP. Zakrętka zawiera środek pochłaniający wilgoć. Pojemnik zawiera kapsułkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć.

Pudełko zawierające 10, 28, 30, 84 (3 pojemniki po 28 sztuk), 90 (3 pojemniki po 30 sztuk) lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francja

8. numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Triveram, 10 mg + 5 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 22808

Triveram, 20 mg + 5 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 22809

Triveram, 20 mg + 10 mg + 5 mg: Pozwolenie nr 22810

Triveram, 20 mg + 10 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 22811

Triveram, 40 mg + 10 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 22812

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 listopada 2015 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 31 sierpnia 2020 r.

Więcej informacji o leku Triveram 20 mg + 10 mg + 10 mg

Sposób podawania Triveram 20 mg + 10 mg + 10 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.\n90 tabl. (3 x 30)
Numer GTIN: 05901571320441\n05901571320458
Numer pozwolenia: 22811
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Les Laboratoires Servier