Trelema 10 mg/ml - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Trelema, 10 mg/mL roztwór do infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

1 ml roztworu do infuzji zawiera 10 mg lakozamidu.

Każda fiolka zawierająca 10 ml roztworu do infuzji zawiera 100 mg lakozamidu.

Każda ampułka zawierająca 20 ml roztworu do infuzji zawiera 200 mg lakozamidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu do infuzji zawiera 3,0 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Roztwór do infuzji

Bezbarwny, przezroczysty roztwór pH 4,25

Osmolarność 275 do 320 mOsm/kg

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Trelema przeznaczony jest do stosowania w monoterapii oraz jako terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i dzieci od 4 lat z padaczką.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Trelema można rozpocząć od podawania postaci doustnej albo dożylnej. Roztwór do infuzji jest alternatywą dla pacjentów, u których doustne podawanie produktu leczniczego jest czasowo niemożliwe. Całkowity czas leczenia podawanym dożylnie lakozamidem zależy od decyzji lekarza; istnieją doświadczenia z badań klinicznych z infuzjami lakozamidu podawanymi dwa razy dziennie przez okres do 5 dni w terapii wspomagającej. Zmianę podawanej postaci można wykonać bezpośrednio, bez dostosowania dawki. Należy utrzymać całkowitą dawkę dobową oraz podawanie dwa razy na dobę dwa razy dziennie. Należy uważnie monitorować pacjentów ze stwierdzonymi problemami z przewodnictwem serca, pacjentów jednocześnie przyjmujących leki, które wydłużają odstęp PR, lub pacjentów z ciężką chorobą serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca), gdy dawka lakozamidu jest większa niż 400 mg na dobę (patrz poniżej Sposób podawania oraz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Trelema należy przyjmować dwa razy dziennie (zazwyczaj rano i wieczorem).

Dzieci i młodzież o masie ciała 50 kg i więcej oraz pacjenci dorośli

Poniższa tabela podsumowuje zalecane dawkowanie dla młodzieży i dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej oraz dla dorosłych. Więcej informacji znajduje się w tabeli zamieszczonej niżej.

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększyć po tygodniu do wstępnej dawki terapeutycznej, która wynosi 100 mg dwa razy na dobę.

Leczenie lakozamidem można rozpocząć również od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawie oceny lekarza dotyczącej wymaganego obniżenia liczby napadów w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, dawka podtrzymująca może następnie być zwiększana w tygodniowych odstępach o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), aż do uzyskania maksymalnej zalecanej dawki, tj. 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

U pacjentów, u których osiągnięto dawkę wyższą niż 400 mg/dobę i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować dawkowanie zalecane dla terapii wspomagającej opisane poniżej.

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększyć po tygodniu do wstępnej dawki terapeutycznej, która wynosi 100 mg dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, dawka podtrzymująca może następnie być zwiększana w tygodniowych odstępach o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), aż do uzyskania maksymalnej zalecanej dawki, tj. 400 mg/dobę (200 mg dwa razy na dobę).

Rozpoczynanie leczenia lakozamidem z zastosowaniem dawki nasycającej

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie po około 12 godzinach należy zastosować schemat leczenia podtrzymującego 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki należy uzależnić od indywidualnej odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, tak jak opisano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie efektu terapeutycznego i stanu stacjonarnego stężenia lakozamidu w osoczu. Dawkę nasycającą należy stosować pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości zwiększenia częstotliwości występowania działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie zostało zbadane w ostrych stanach, takich jak stan padaczkowy.

Przerwanie stosowania

Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w przypadku konieczności przerwania stosowania lakozamidu, należy przeprowadzić to stopniowo (np. zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/tydzień).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Należy brać pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz punkt „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek większych niż 400 mg/dobę są ograniczone (patrz punkty 4.4; 4.8 i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych i dzieci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 mL/min). U dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej oraz u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, jednak podczas późniejszego dostosowania dawki (> 200 mg/dobę) należy zachować ostrożność. U dzieci o masie ciała 50 kg i więcej oraz u dorosłych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zalecana jest maksymalna dawka dobowa wynosząca 250 mg/dobę i należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów wymagających hemodializy zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym).

Zaburzenia czynności wątroby

U dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej oraz u dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana maksymalna dawka wynosi 300 mg/dobę.

Dostosowanie dawki u tych pacjentów należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności ze względu na możliwość współwystępowania niewydolności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała 50 kg lub więcej można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, ale następnie należy zachować ostrożność podczas dostosowania dawki (> 200 mg/dobę). Na podstawie danych dotyczących pacjentów dorosłych, u dzieci o masie ciała mniejszej niż 50 kg z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, należy zastosować zmniejszenie dawki maksymalnej o 25%. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Lakozamid można stosować u dorosłych i dzieci z ciężką niewydolnością wątroby jedynie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Konieczne może być dostosowanie dawki na podstawie obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien przepisać odpowiednią postać farmaceutyczną i moc w zależności od masy ciała i dawkowania.

Młodzież i dzieci o masie ciała 50 kg lub więce j

Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej jest takie samo jak u pacjentów dorosłych (patrz powyżej).

Dzieci (od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg/dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancję, dawkę podtrzymującą można zwiększać o 2 mg/kg/dobę co tydzień. Dawka powinna być stopniowo zwiększana aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg, zalecana maksymalna dawka wynosi do 12 mg/kg/dobę. U dzieci o masie ciała od 40 kg do poniżej 50 kg, maksymalna zaleca dawka wynosi 10 mg/kg/dobę.

Poniższa tabela podsumowuje zalecane dawkowanie w monoterapii dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg.

Poniższe tabele przedstawiają przykłady objętości roztworu do infuzji podawane w zależności od przepisanej dawki i masy ciała. Dokładną objętość roztworu do infuzji należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka.

Dawki stosowane w monoterapii podawane dwa razy na dobę u dzieci od 4 lat o masie ciała mniejszej niż 40 kg (1)

(1) U dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie lepiej rozpocząć produktem

leczniczym Trelema 10 mg/mL, syrop. Produkt leczniczy Trelema 10 mg/mL, roztwór do infuzji jest alternatywą dla pacjentów, u których stosowanie postaci doustnych jest czasowo niemożliwe.

Dawki stosowane w monoterapii podawane dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży od 4 lat o masie ciała pomiędzy 40 kg, a mniej niż 50 kg (1) (2)

(1) U dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie lepiej rozpocząć produktem

leczniczym Trelema 10 mg/mL, syrop. Produkt leczniczy Trelema 10 mg/mL, roztwór do infuzji jest alternatywą dla pacjentów, u których stosowanie postaci doustnych jest czasowo niemożliwe.

(2)

Dawkowanie u młodzieży o masie ciała 50 kg lub więcej jest takie samo jak u pacjentów dorosłych.

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa wynosi 2 mg/kg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg/dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancję, dawkę podtrzymującą można zwiększać o 2 mg/kg/dobę co tydzień. Dawka powinna być stopniowo zwiększana aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 20 kg, z uwagi na zwiększony w porównaniu z dorosłymi klirens, zalecana maksymalna dawka wynosi do 12 mg/kg/dobę. U dzieci o masie ciała od 20 kg do poniżej 30 kg, maksymalna dawka wynosi 10 mg/kg/dobę, a u dzieci o masie ciała od 30 kg do poniżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kg/dobę, chociaż w otwartych badaniach (patrz punkty 4.8 i 5.2) niewielka liczba takich dzieci stosowała dawkę do 12 mg/kg/dobę.

Poniższa tabela podsumowuje zalecane dawkowanie w terapii wspomagającej dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg.

Poniższe tabele przedstawiają przykłady objętości roztworu do infuzji podawane w zależności od przepisanej dawki i masy ciała. Dokładną objętość roztworu do infuzji należy obliczyć na podstawie dokładnej masy ciała dziecka.

Dawki stosowane w terapii wspomagającej podawane dwa razy na dobę u dzieci od 4 lat o masie ciała mniejszej niż 20 kg (1)

(1) U dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie lepiej rozpocząć produktem leczniczym Trelema 10 mg/mL, syrop. Produkt leczniczy Trelema 10 mg/mL, roztwór do infuzji jest alternatywą dla pacjentów, u których stosowanie postaci doustnych jest czasowo niemożliwe.

Dawki stosowane w terapii wspomagającej podawane dwa razy na dobę u dzieci od 4 lat o masie ciała pomiędzy 20 kg, a mniej niż 30 kg (1)

U dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie lepiej rozpocząć produktem leczniczym Trelema 10 mg/mL, syrop. Produkt leczniczy Trelema 10 mg/mL, roztwór do infuzji jest alternatywą dla pacjentów, u których stosowanie postaci doustnych jest czasowo niemożliwe.

Dawki stosowane w terapii wspomagającej podawane dwa razy na dobę u dzieci od 4 lat o masie ciała pomiędzy 30 kg, a mniej niż 50 kg (1)

(1) U dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie lepiej rozpocząć produktem

leczniczym Trelema 10 mg/mL, syrop. Produkt leczniczy Trelema 10 mg/mL, roztwór do infuzji jest alternatywą dla pacjentów, u których stosowanie postaci doustnych jest czasowo niemożliwe.

Dawka nasycająca

Stosowanie dawki nasycającej nie było badane u dzieci. Stosowanie dawki nasycającej nie jest zalecane u młodzieży i dzieci o masie ciała mniejszej niż 50 kg.

Dzieci poniżej 4 lat

Bezpieczeństwo i skuteczność lakozamidu u dzieci poniżej 4 lat nie zostało ustalone. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Roztwór do infuzji należy podawać przez 15 do 60 minut dwa razy na dobę. Zalecany czas trwania infuzji dla > 200 mg (> 400 mg/dobę) wynosi co najmniej 30 minut.

Produkt leczniczy Trelema, roztwór do infuzji może być podawany dożylnie bez wcześniejszego rozcieńczenia lub rozcieńczony w chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%), roztwór do wstrzykiwań, glukozie 50 mg/mL (5%), roztwór do wstrzykiwań lub w płynie Ringera z mleczanami, roztwór do wstrzykiwań.

4.3 przeciwwskazania

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

– Rozpoznany blok przedsionkowo- komorowy II lub III stopnia.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniach opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku lakozamidu. Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznak myśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).

Rytm serca i przewodzenie

W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu PR. Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia, z ciężkimi chorobami serca (np. zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca w wywiadzie), u osób w podeszłym wieku lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów wydłużających odstęp PR. U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej 400 mg/dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia lub wyższego. W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczką nie opisywano przypadków migotania i trzepotania przedsionków; jednak obydwa działania zgłaszano w badaniach otwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o objawach bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia lub wyższego (np. powolny lub nieregularny puls, uczucie pustki w głowie i omdlenia) oraz o objawach migotania i trzepotania przedsionków (np. kołatanie serca, nagły lub nieregularny puls, duszność ). Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)

Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstość przypadkowych urazów i upadków. Z tego względu, należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie poznają możliwych działań produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sodu na fiolkę lub 60 mg sodu na ampułkę, co odpowiada 1,5% lub 3% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.

Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefa­lograficznym w określonych zespołach padaczkowych wieku dziecięcego.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołami padaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR (np. karbamazepina, lamotrygina, eslikarbazepina, pregabalina) oraz u pacjentów leczonych produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy I. Analiza podgrup nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR u pacjentów, którym podawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych.

Dane z badań in vitro

Dane sugerują, że lakozamid ma niski potencjał do wywoływania interakcji. Badania in vitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6 i 2C9 oraz nie hamuje CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 i 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie transportuje lakozamidu w jelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 są zdolne do katalizowania powstawania metabolitu O-desmetylowego.

Dane z badań in vivo

Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie. Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamid podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę), ale Cmax midazolamu nieznacznie zwiększyło się (30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i 3A4, lakozamid podawany w dawce 300 mg dwa razy na dobę).

Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał w sposób istotny klinicznie ekspozycji układowej na lakozamid. Dlatego, jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitory CYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid.

Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogą prowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano w badaniach in vivo , jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum ) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i kwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnego wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupach wiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25%.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etynyloestradiolem i lewonorgestrelem. Stężenia progesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

Inne

Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą. Jednoczesne podawanie warfaryny z lakozamidem nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki oraz farmakodynamiki warfaryny.

Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamic­znego.

Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego, uważa się, że znaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzące w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza, są mało prawdopodobne.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczko­wych.

W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że częstość występowania wad rozwojowych u dzieci kobiet z padaczką jest dwa do trzy razy większa niż częstość występowania tych wad w populacji ogólnej (około 3%). W obrębie leczonej populacji obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej, jednak nie ustalono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne za wystąpienie wad.

Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczko­wego, gdyż zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu.

Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanie toksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeśli korzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie produktu leczniczego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków ani dzieci. Badania na zwierzętach wykazały, że lakozamid przenika do mleka. Ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia lakozamidem.

Płodność

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność lub reprodukcje samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po których ekspozycja na lakozamid (AUC) była mniej niż dwa razy większa od ekspozycji na lakozamid (AUC) u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lakozamid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia.

W związku z tym, należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się, jak lakozamid wpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

4.8 działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W oparciu o zbiorczą analizę danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującej lakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło co najmniej 1 działanie niepożądane.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>10 %) podczas leczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre były zależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu.

We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywania leczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego).

Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.

Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR), ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>10 %) lakozamidu były ból głowy oraz zawroty głowy.

Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia częstości występowania działań niepożądanych, które zgłaszano w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (> 1/10), często (od > 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od > 1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpić działania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia, bradykardia). W badaniach klinicznych terapii wspomagającej wśród pacjentów z padaczką niezbyt często zgłaszano dla lakozamidu w dawce 200 mg, 400 mg, 600 mg lub dla placebo występowanie działań niepożądanych w postaci bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%, 0%, 0,5% oraz 0%. W badaniach tych nie stwierdzano bloku przedsionkowo-komorowego drugiego ani wyższego stopnia. Jednak po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego drugiego i trzeciego stopnia w związku z leczeniem lakozamidem. W badaniu klinicznym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne.

Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego występowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem (n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu klinicznym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdlenia wystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotania przedsionków; jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi przyjmujących jednocześnie 1 do 3 przeciwpadac­zkowych produktów leczniczych, stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do > 3× Górna Granica Normy (GGN) wystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących lakozamid i u 0% (0/356) pacjentów przyjmujących placebo.

Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. Reakcje te różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występuje gorączka oraz wysypka i mogą dotyczyć udziału różnych układów narządowych. W przypadku podejrzenia wielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.

d. Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa lakozamidu w badaniach otwartych w terapii wspomagającej u dzieci w wieku od 4 lat do poniżej 16 lat był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych. U dzieci do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: wymioty (17,1%), zawroty głowy (16,7%), senność (12,1%), ból głowy (11,7%) i drgawki (10,1%). Do dodatkowych działań niepożądanych zgłaszanych u dzieci należały: zmniejszony apetyt (6,6%), letarg (4,3%) i zaburzenia zachowania (1,9%).

e. Osoby w podeszłym wieku

W badaniu monoterapii, porównującym stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidem u pacjentów w podeszłym wieku (>65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanych u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi, częściej zgłaszano upadki, biegunkę i drżenia (różnica >5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi dorosłymi, był blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentów w podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych dorosłych. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wieku i 9,2% (35/382) u młodszych dorosłych w grupie leczonej lakozamidem. Różnice obserwowane pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi były podobne w grupie pacjentów przyjmujących lek porównawczy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181 C

02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Objawy

Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane są głównie z ośrodkowym układem nerwowym i układem pokarmowym.

Postępowanie

Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowania lakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące, a w razie konieczności hemodializę (patrz punkt 5.2).

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe

Kod ATC: N03AX18

Mechanizm działania

Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni poznany. Badania elektrofizjolo­giczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych.

Działanie farmakodynamiczne

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu rozniecenia (kindlingu). W badaniach nieklinicznych, lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem, lamotryginą, topiramatem lub gabapentyną wykazuje synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR mającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w grupie 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentów musiały występować niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. W ramach randomizacji, pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi na leczenie i mieściła się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni w zależności od odpowiedzi na leczenie. Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła –1,3% (95% CI: –5,5; 2,8). Oszacowana z wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Częstość tych przypadków była zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%) a w przypadku 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmieniono leczenie na monoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (odpowiednio 284 i 99 pacjen­tów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.

Terapia wspomagająca

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid w dawce 600 mg/dobę okazał się również skuteczny w kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodu działań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Dlatego nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka to 400 mg/dobę. Wymienione badania z udziałem 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat, miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1–3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23%, 34% i 40% dla placebo, lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i lakozamidu w dawce 400 mg/dobę.

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę, w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.

Dzieci i młodzież

Objawy kliniczne napadów częściowych są takie same u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci (patrz punkt 4.2) i wykazano bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym wartość Cmax jest osiągana po zakończeniu infuzji. Stężenie w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do dawki po podaniu doustnym (100–800 mg) i dożylnym (50–300 mg).

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%.

Metabolizm

95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany.

Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy w ilości mniejszej niż 30%.

Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związków w moczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórych pacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były wykrywane w moczu (0,5–2%).

Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym ma dominujący udział.

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosob­niczą. Podczas stosowania dawek dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.

Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć

W badaniach klinicznych wykazano, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość Cmax nie zmieniła się.

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (wzrost AUC o około 50% powyżej normy). Większa ekspozycja częściowo wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu spowodowało około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji. U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony.

Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci i młodzieży określono w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z dwóch otwartych badań u 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg/dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka) podawane dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej.

Typowy klirens osoczowy wynosił 1,08 l/h, 1,40 l/h i 1,92 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirens osoczowy oszacowano na 1,92 l/h.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycji u ludzi jest niewielki lub nie istnieje.

Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca. Te przejściowe zmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15–60 mg/kg mc. znieczulonym psom i małpom Cynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie u szczurów, po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż w trakcie ekspozycji klinicznej. Zmiany te dotyczyły zwiększenia masy narządu, przerostu hepatocytów, zwiększenia stężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenia stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów. Oprócz przerostu hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologic­znych. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nie obserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwych urodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywego miotu i masy ciała potomstwa po dawkach toksycznych dla samicy. Narażenie układowe było podobne do spodziewanego po ekspozycji klinicznej. Ponieważ nie można było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane są niewystarczające, aby w pełni scharakteryzować możliwą toksyczność dla zarodka i płodu oraz działanie teratogenne lakozamidu. Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barierę łożyskową.

U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanych u zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym było podobne do spodziewanego po narażeniu klinicznym. U młodych psów przejściowe i związane z dawką objawy kliniczne OUN zaczęły się pojawiać po narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas narażenia klinicznego.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Kwas solny (do ustalenia pH)

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami za wyjątkiem tych, wymienionych w punkcie 6.6

6.3 okres ważności

3 lata

Po rozcieńczeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 48 godzin w temperaturze do 25°C dla produktu zmieszanego z rozcieńczalnikami wymienionymi w punkcie 6.6 i przecho­wywanego w torebkach szklanych lub PVC. Z mikrobiologic­znego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeżeli nie zużyto roztworu natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania roztworu spoczywają na użytkowniku a czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin, w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że roztwór przygotowywano w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać. Warunki przechowywania po rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

– Ampułki z bezbarwnego szkła typu I w tekturowym pudełku.

Opakowania 1 × 20 mL oraz 5 × 20 mL.

– Fiolki z bezbarwnego szkła typu I zamykane korkiem z teflonu oraz aluminiowo / propylenowym wieczkiem (zamknięcie typu flip-off).

Opakowania 1 × 10 mL oraz 5 × 10 mL.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do jednorazowego podania, należy pozbyć się pozostałości niezużytego roztworu.

Produkt leczniczy Trelema, roztwór do infuzji jest fizycznie zgodny i stabilny chemicznie w przypadku zmieszania z wymienionymi rozcieńczalnikami przez co najmniej 48 godzin, przy przechowywaniu w butelkach szklanych lub torebkach PVC w temperaturze do 25°C.

Rozcieńczalniki:

– Sodu chlorek 9 mg/mL (0,9%) roztwór do wstrzykiwań

– Glukoza 50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań

– Płyn Ringera, roztwór do wstrzykiwań

– Sodu chlorek i roztwór dekstrozy do wstrzykiwań (sodu chlorek 0,18% w/v i dekstroza 4% w/v)

– Płyn Ringera z mleczanami, roztwór do wstrzykiwań

Produkt zawierający widoczne zmętnienia lub o zmienionej barwie nie powinien być stosowany.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24943

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.10.2018

Więcej informacji o leku Trelema 10 mg/ml

Sposób podawania Trelema 10 mg/ml: roztwór do infuzji
Opakowanie: 5 fiol. 10 ml\n5 amp. 20 ml\n1 amp. 20 ml\n1 fiol. 10 ml
Numer GTIN: 05909991384210\n05909991384227\n05909991384203\n05909991384173
Numer pozwolenia: 24943
Data ważności pozwolenia: 2023-10-08
Wytwórca:
G.L. Pharma GmbH