Charakterystyka produktu leczniczego - Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg + 25 mg
1. nazwa produktu leczniczego
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka, 80 mg + 25 mg, tabletki
2. skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu (Telmisartanum ) i 25 mg hydrochlorotiazydu (Hydrochlorothiazidum ).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i sorbitol
Każda tabletka zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) i 294,08 mg sorbitolu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. postać farmaceutyczna
Tabletka
Białe do żółtawo białych po jednej stronie i marmurkowo żółte po drugiej stronie, dwuwarstwowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki o wymiarach 18 mm x 9 mm
4. szczegółowe dane kliniczne
4.1 wskazania do stosowania
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.
Złożony produkt leczniczy Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka (zawierający telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w wystarczający sposób produktem leczniczym Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg+12,5 mg (zawierającym telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg) lub u osób dorosłych, którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i hydrochlorotiazydu podawanych osobno.
4.2 dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka powinien być stosowany u pacjentów, u których nadciśnienie nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego ze składników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapię skojarzoną.
– Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg+25 mg może być podawany raz na dobę
pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg+12,5 mg lub u pacjentów którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i hydrochlorotiazydu podawanych osobno.
Zaburzenia czynności nerek
Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie należy przekraczać dawki produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 40 mg + 12,5 mg raz na dobę. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka należy przyjmować doustnie raz na dobę, popijając płynem. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.
4.3 przeciwwskazania
– Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję
pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
– Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną
sulfonamidową).
– Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).
– Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.
– Ciężka niewydolność wątroby.
– Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
– Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Zaburzenia czynności wątroby
Ponieważ telmisartan jest eliminowany z żółcią, Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie powinien być stosowany u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu.
Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe
Stwierdzono zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej jednej czynnej nerki.
Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki
Produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkie doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym.
Zmniejszenie objętości krwi krążącej
Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia moczopędnego i (lub) ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów. Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron
U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub w przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających na ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią oraz rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).
Pierwotny hiperaldosteronizm
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Tak więc stosowanie produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krkaw tych przypadkach nie jest zalecane.
Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową kardiomiopatią zawężającą.
Wpływ na metabolizm i układ dokrewny
Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych pacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie leczenia tiazydem.
Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg zawartej w produkcie leczniczym Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka nie odnotowano żadnego lub niewielki wpływ na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd może wystąpić hiperurykemia lub napad dny moczanowej.
Zaburzenia równowagi elektrolitowej
Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w osoczu powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).
– Hipokaliemia
Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy lub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczeni jednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).
– Hiperkaliemia
Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem produktu leczniczego złożonego z telmisartanu i hydrochlorotiazydu, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniem obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas, powinny być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii produktem leczniczym Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka (patrz punkt 4.5).
– Hiponatremia i alkaloza hipochloremiczna
Nie ma dowodów na to, aby Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka zmniejszał lub zapobiegał hiponatremii wywołanej stosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.
– Hiperkalcemia
Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc. – Hipomagnezemia
Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).
Laktoza j ednowodna
Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
Każda tabletka Telmisartanu/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg+25 mg zawiera 294.08 mg sorbitolu.
Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy zasadniczo „nie zawiera sodu“.
Różnice etniczne
Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźnie mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.
Inne
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z kardiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może spowodować zawał serca lub udar mózgu.
Informacje ogólne
Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego po przyjęciu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu.
W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania leku wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznym promieniowaniem UVA.
Ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania
Hydrochlorotiazyd, jest sulfonamidem i może powodować swoiste reakcje prowadzące do ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.
4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Lit
Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności w przypadku jednoczesnego z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowano takie przypadki podczas stosowania litu z antagonistami receptora angiotensyny II (w tym produktu leczniczego złożonego z telmisartanu i hydrochlorotiazydu). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie litu i produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka (patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy.
Produkty lecznicze, które mogą spowodować utratę potasu i hipokaliemię (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne): jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić działanie hydrochlorotiazydu na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny): jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy
Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasie stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka jednocześnie: z produktami leczniczymi, na których działanie wpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne); z lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak:
– leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);
– leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);
– niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chlorpromazyna,
lewomepromazyna, trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
– inne leki: (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna,
mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).
Glikozydy naparstnicy
Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).
Digoksyna
Obserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia minimalnego (20%), gdy telmisartan podawano jednocześnie z digoksyną. Podczas rozpoczynania, dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w celu utrzymania w zakresie terapeutycznym.
Inne leki przeciwnadciśnieniowe
Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.
Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze (leki doustne i insulina)
Może być konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
Metformina
Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez hydrochlorotiazyd.
Kolestyramina i kolestypol (żywice)
Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs)
NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych i antagonistów receptora angiotensymy II. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptora angiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.
W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne zwiększenie AUC0–24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.
Aminy presyjne (np. noradrenalina)
Ich działanie może być osłabione.
Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)
Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez hydrochlorotiazyd.
Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol)
Może okazać się konieczna zmiana dawki produktów leczniczych zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy.
Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
Sole wapnia
Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub produktów leczniczych oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.
Beta-adrenolityki i diazoksyd
Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.
Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie współczynnika opróżniania żołądka.
Amantadyna
Tiazydy zwiększają ryzyko działań niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.
Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat)
Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich hamujące działanie na czynność szpiku.
Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty lecznicze mogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: baklofen, amifostyna.
Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.
4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrz punkt 5.3).
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo, że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.
Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).
Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki płodu.
Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, są ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanie tego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.
Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.
Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.
Karmienie piersią
Z powodu braku informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka w trakcie karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych leków posiadających lepszy profil bezpieczeństwa. Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Duże dawki tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki produktu leczniczego.
Płodność
W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu na płodność u kobiet i mężczyzn.
4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Podczas stosowania Telmisartanu/Hydrochlorothiazide Krka mogą czasami wystąpić zawroty głowy i senność.
4.8 działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (>1/10 000 do <1/1000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.
Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania temisatranu/hydrochlorotiazydu 80 mg+25 mg była porównywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania temisatranu/hydrochlorotiazydu 80 mg+12,5 mg. Zależna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona, nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej (p <0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu niż w przypadku stosowania placebo, zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów narządowych. Podczas stosowania produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się z każdym ze składników podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych.
Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania według następujących definicji:
bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).
W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Rzadko: zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko: Zaostrzenie lub aktywacja tocznia rumieniowatego układowego1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często: Hipokaliemia
Rzadko: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: Niepokój
Rzadko: Depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Często: Zawroty głowy
Niezbyt często: Omdlenia, parestezje
Rzadko: Bezsenność, zaburzenia snu
Zaburzenia oka
Rzadko: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: Zawroty głowy
Zaburzenia serca
Niezbyt często: Tachykardia, arytmie
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Duszność
Rzadko: Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc oraz obrzęk płuc)
Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często: Biegunka, suchość błon śluzowych w jamie ustnej, wzdęcia
Rzadko: Ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, wymioty, zapalenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem), rumień, świąd,
wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: Ból pleców, kurcze mięśni, ból mięśni
Rzadko: Ból stawów, kurcze mięśni, ból kończyn
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej
Rzadko: Objawy grypopodobne, ból
Badania diagnostyczne
Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Rzadko: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności
fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
1: Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu
2: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działań niepożądanych”
Informacja dodatkowa o poszczególnych składnikach
Wyżej wymienione działania niepożądane , dotyczące poszczególnych składników, mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku stosowania produktu leczniczego złożonego z telmisartanu i hydrochlorotiazydu, nawet jeśli nie zaobserwowano ich w badaniach klinicznych leku.
Telmisartan:
Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem i otrzymujących placebo.
Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania telmisartanu (41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo, była zazwyczaj porównywalna do częstości działań w przypadku stosowania samego placebo (43,9%). W poniższym zestawieniu przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy dużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często: Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, w tym
| Rzadko: | zapalenie pęcherza Posocznica, w tym zakończona zgonem3 |
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Niedokrwistość
| Rzadko: | Eozynofilia, małopłytkowość |
Zaburzenia układu immunologicznego
| Rzadko: | Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Hiperkaliemia
| Rzadko: | Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą) |
Zaburzenia serca
Niezbyt często: Rzadkoskurcz
Zaburzenia układu nerwowego
Rzadko: Senność
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: Kaszel
Bardzo rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc3
Zaburzenia żołądka i jelit
Rzadko: Dolegliwości żołądkowe
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Rzadko: Wyprysk, wykwity skórne, wykwity skórne na podłożu toksycznym
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Rzadko: Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgna
Zaburzenia nerek i układu moczowego
Niezbyt często: Zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Rzadko: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
3: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działań niepożądanych”.
Hydrochlorotiazyd:
Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić zmniejszenie objętości krwi krążącej, co może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4).
Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania związane ze stosowaniem samego hydrochlorotiazydu:
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Nieznane: Zapalenie ślinianki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: Małopłytkowość (czasami z plamicą)
Nieznane: Niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność
szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza,
Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznane: Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne
Nieznane: Niewłaściwa kontrola cukrzycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: Hipomagnezemia
Rzadko: Hiperkalcemia
Bardzo rzadko: Zasadowica hipochloremiczna
Nieznane: Jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej,
hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipowolemia
Zaburzenia psychiczne
Nieznane: Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
Nieznane: Zawroty głowy
Zaburzenia oka
Nieznane: Widzenie na żółto, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem
przesączania
Zaburzenia naczyniowe
Nieznane: Martwicze zapalenie naczyń
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: Nudności
Nieznane: Zapalenie trzustki, ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieznane: Żółtaczka miąższowa, żółtaczka cholestatyczna
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nieznane: Zespół toczniopodobny, reakcje nadwrażliwości na światło, zapalenie naczyń
skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Nieznane: Osłabienie
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Nieznane: Śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenie czynności nerek, cukromocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Nieznane: Gorączka
Badania diagnostyczne
Nieznane: Zwiększenie stężenia triglicerydów
Opis wybranych działań niepożądanych
Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby
Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.
Posocznica
W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstość występowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub związane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).
Śródmiąższowa choroba płuc
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 przedawkowanie
Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakim można usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.
Objawy
Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może powodować kurcze mięśni i (lub) z przyspieszeniem akcji serca związaną z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych leków przeciwarytmicznych.
Leczenie
Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko podać sole i płyny.
5. właściwości farmakologiczne
5.1 właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna: antagoniści angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07.
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników ma sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka stosowany raz na dobę wywołuje efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.
Mechanizm działania
Telmisartan jest działającym po podaniu doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. Wiązanie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznany jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy. U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest wciąż mierzalne w okresie do 48 godzin.
Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku mniej więcej w podobnych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem środków moczopędnych. W przypadku hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, zaś działanie utrzymuje się przez 6–12 godzin.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego
Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu 3 godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).
Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano w klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).
W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg+12,5 mg, wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) efekt obniżający ciśnienie tętnicze krwi dawki 80 mg+25 mg w porównaniu do pacjentów, u których leczenie kontynuowano za pomocą dawki 80 mg+12,5 mg. W badaniu kontrolnym (follow-up) z dawką 80 mg+25 mg, ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniu (prowadząc do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg; odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe).
W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo w porównaniu do produktu złożonego zawierającego walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg+25 mg (n=2121 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności) wykazano istotnie większe o 2,2/1,2 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnica pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) działanie obniżające ciśnienie krwi na korzyść produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg+25 mg.
W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.
Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego
W badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u 25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wieńcową, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grup: grupy otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub grupy otrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.
Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.
Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zokończony zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority ) = 0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study ), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo.
W badaniu klinicznym TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowo przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), podawane jako uzupełnienie dla standardowo przyjmowanego leczenia. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupie otrzymującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22)]. W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem) wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI; 0,76–1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85–1,24).
U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia.
Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.
W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70 % vs. 0,49 % [zwiększenie ryzyka 1,43 (95 % przedział ufności 1,00–2,06)]; częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33 %) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16 %) [zwiększenie ryzyka 2,07 (95 % przedział ufności 1,143,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.
Aktualnie nie ma danych na temat wpływu na śmiertelność i zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe u pacjentów leczonych telmisartanem.
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że zmniejsza on śmiertelność i chorobowość u pacjentów z chorobami serca i naczyń.
Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i chorobowość osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.
5.2 właściwości farmakokinetyczne
Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.
Wchłanianie
Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny. Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42 % i 58 %. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6 % po podaniu tabletki 40 mg i o około 19 % po dawce 160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosiła około 60 %.
Dystrybucja
Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (>99,5 %), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.
Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68 %, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83 – 1,14 l/kg.
Biotransformacj a
Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego 14C telmisartanu glukuronid stanowił około 11 % mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy cytochrom P450.Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.
Eliminacja
Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem 14C większa część podanej dawki (>97 %) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20 godzin.
Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60 % dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.
Liniowość lub nieliniowość
Telmisartan: farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki.
Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.
Pacjenci w podeszłym wieku
Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i osób poniżej 65 lat.
Płeć
Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2–3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawkowania. Zanotowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.
Zaburzenia czynności nerek
Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu o niewielkie doświadczenia z pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 3060 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania eliminacji wynosi 34 godziny.
Zaburzenia czynności wątroby
Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności do prawie 100 %. Okres półtrwania eliminacji pozostał nie zmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.
5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzano żadnych dodatkowych badań przedklinicznych dotyczących produktu złożonego o ustalonej dawce wynoszącej 80 mg+25 mg.
W badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, dawki powodujące ekspozycję, porównywalne z klinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.
Obserwacje toksykologiczne pochodzące z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny), zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać podając doustnie roztwór chlorku sodu i poprzez izolowanie zwierząt w grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.
Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np. mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu.
W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego czy też klastogennego telmisartanu; nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania z hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. Jednakże szerokie doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazały związku pomiędzy jego stosowaniem a zwiększonym występowaniem nowotworów.
W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlotiazyd patrz punkt 4.6.
6. dane farmaceutyczne
6.1 wykaz substancji pomocniczych
Meglumina
Sodu wodorotlenek
Powidon K30
Laktoza jednowodna
Sorbitol
Magnezu stearynian
Mannitol
Żelaza tlenek żółty (E 172)
Hydroksypropyloceluloza
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu stearylofumaran
6.2 niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 okres ważności
3 lata
6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30oC.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 rodzaj i zawartość opakowania
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 tabletek, w pudełku tekturowym
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań
7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr 21450
9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.09.2013 r.
Więcej informacji o leku Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg + 25 mg
Sposób podawania Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka 80 mg + 25 mg: tabletki
Opakowanie: 28 tabl.\n14 tabl.\n10 tabl.\n56 tabl.\n60 tabl.\n84 tabl.\n90 tabl.\n98 tabl.\n30 tabl.
Numer GTIN: 05909991085452\n05909991085407\n05909991085391\n05909991085476\n05909991085483\n05909991085490\n05909991085506\n05909991085551\n05909991085469
Numer pozwolenia: 21450
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Krka, d.d., Novo mesto d.o.o.