Spiolto Respimat 2,5 mcg + 2,5 mcg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji

2. skład jakościowy i ilościowy

Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie.

Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Roztwór do inhalacji

Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat.

Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat.

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze.

Nie należy przekraczać zalecanej dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.

Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością ne­rek

Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie.

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.

Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce.

Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub

ciężkim (klirens kreatyniny < 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2.

Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone.

Dzieci i młodzież

Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).

Sposób podawania

W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora.

SPIOLTO RESPIMAT

Instrukcja Użycia

Wstęp

Należy zapoznać się z poniższą Instrukcją Użycia przed rozpoczęciem stosowania Spiolto Respimat wielokrotnego użytku (re-usable).

Respimat jest inhalatorem wytwarzającym aerozol do inhalacji.

Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ.

Przezroczysta podstawa

Ustnik Kanały dopływu powietrza Przycisk uwolnienia dawki

Przycisk –7 zabezpieczający

Wkład z lekiem

Wskaźnik liczby dawek

Jeżeli inhalator nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi.

Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką.

Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat. W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat wilgotną ściereczką.

Kiedy należy wymienić inhalator

2. Włóż wkład z lekiem

3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem

4. Obróć

5. Otwórz

6. Naciśnij

Inhalator jest teraz gotowy do użycia

i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek).

Codzienne używanie

OBRÓĆ

OTWÓRZ

NACIŚNIJ

Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat

Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem.

Pozostało 60 rozpyleń.

Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem.

Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora (kontynuuj od punktu 2).

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Astma

Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat w odniesieniu do astmy.

Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego

Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających ż­yciu.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą.

Przeciwcholiner­giczne działanie tiotropium

Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego

Ze względu na działanie przeciwcholiner­giczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego.

Objawy ze strony oczu

Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą.

Próchnica

Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholiner­gicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Działanie na układ sercowo-naczyniowy

Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów.

Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomime­tyczne.

Hipokaliemia

Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca.

Hiperglikemia

Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu.

Znieczulenie

Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych.

Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych.

Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych.

Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę.

Nadwrażliwość

Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu.

Substancje pomocnicze

Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Spiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne.

Leki przeciwcholiner­giczne

Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholiner­gicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Leki adrenergiczne

Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat.

Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne

Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4).

Beta-blokery

Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności.

Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy.

Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe

W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol.

Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Spiolto Respimat nie jest konieczne.

Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Tiotropium

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3).

Olodaterol

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3).

W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży.

Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią.

W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego.

Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki.

Płodność

Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8 działania niepożądane

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholiner­gicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Spiolto Respimat).

b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni.

Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów.

Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników.

Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji:

Bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Częstość występowania

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zapalenie nosogardzieli

nieznane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Odwodnienie

nieznane

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy

niezbyt często

Bezsenność

rzadko

Ból głowy

niezbyt często

poszczególnych składników

c. Opis wybranych działań niepożądanych

Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholiner­giczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol.

Profil przeciwcholiner­gicznych działań niepożądanych

W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholiner­gicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Spiolto Respimat.

Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholi­nergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu.

Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych

Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna.

d. Inne szczególne grupy pacjentów

Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholi­nergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa:.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. Produkt Spiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/o­lodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/o­lodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2– agonistów.

Objawy

Przedawkowanie leku przeciwcholiner­gicznego tiotropium

Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholi­nergicznym działaniem produktu.

Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholi­nergicznym działaniem produktu. Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych.

Przedawkowanie beta 2 -agonisty olodaterolu

Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna.

Leczenie przedawkowania

Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna:

Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholiner­gicznymi kod ATC: R03AL06

Mechanizm działania

Spiolto Respimat

Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta 2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA).

Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc.

Tiotropium

Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholiner­giczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholiner­gicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie.

Olodaterol

Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego.

Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3 -adrenergicznymi.

Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym.

Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3',5'-cyklicznego adenozynomono­fosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych.

Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny.

Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce.

Wpływ na elektrofizjologię serca

Tiotropium

Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG.

Olodaterol

Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI).

Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo.

Spiolto Respimat

Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów.

Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania:

(i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2];

(ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3].

Charakterystyka pac jentów

Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%].

Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%].

Wpływ na czynność płuc

W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]).

W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0–3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1).

Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV 1 AUC 0–3godz. i minimalnej wartości FEV 1 po

24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2)

U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności.

Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów).

W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2).

Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV 1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV 1 (l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3)

wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l

1 pierwszorzędowy punkt końcowy

p < 0,0001 dla wszystkich porównań

n = liczba pacjentów

Duszność

Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002).

Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej

1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026).

Zastosowanie leku doraźnego

U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2).

Globalna Ocena Pacjenta

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient's Global Rating; PGR) (badania 1 i 2).

Zaostrzenia

W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP.

W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholiner­gicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów).

Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respi­ratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001).

Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2)

n = liczba pacjentów

W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem.

W badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z –4,9 (95% przedział ufności: –6.9, –2.9; p <0,0001) i –4.6 (95% przedział ufności: –6,5, –2,6; p <0,0001).

W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [ 206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001).

Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP:

(i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5];

(ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6].

Produkt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach.

W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001).

W badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

a. Wprowadzenie ogólne

Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno.

Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym.

W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą.

b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego

Wchłanianie

Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%.

Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT.

Olodaterol : U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT.

Dystrybucja

Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący.

Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3.

Metabolizm

Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienylogliko­lowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.

Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotran­sferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu.

Eliminacja

Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin.

Olodaterol : Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin.

c. Charakterystyka pacjentów

Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku > 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUCo—6,ss ani Cmax,ss.

Olodaterol : Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol.

Rasa

Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej.

Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną.

Niewydolność nerek

Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0–6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0–4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji.

Olodaterol : Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością ne­rek.

Niewydolność wątroby

Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów.

Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tiotropium + olodaterol

W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Tiotropium

Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję.

Olodaterol

Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi.

U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogra­mów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0–24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogra­mów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy

5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)).

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Benzalkoniowy chlorek

Disodu edetynian

Woda oczyszczona

Kwas solny 1 M (do ustalenia pH)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata.

Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące.

Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok.

Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku.

Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem).

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym:

Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/po­lipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji.

Dostępne opakowania i dołączone urządzenia:

Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych).

Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych).

Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych).

Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający

60 rozpyleń (30 dawek leczniczych).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 22941

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.01.2016 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.11.2020 r.

10. data zatwierdzenia lub częściowej zmiany tekstu charakterystyki produktu leczniczego

Więcej informacji o leku Spiolto Respimat 2,5 mcg + 2,5 mcg

Sposób podawania Spiolto Respimat 2,5 mcg + 2,5 mcg : roztwór do inhalacji
Opakowanie: 3 wkłady + 1 inhalator\n3 wkłady uzupełniające\n1 wkład 30 dawek + 1 inhalator Respimat\n1 wkład uzupełniający
Numer GTIN: 05909991432041\n05909991432058\n05909991257439\n05909991432034
Numer pozwolenia: 22941
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Boehringer Ingelheim International GmbH