Simratio 40 40 mg - charakterystyka produktu leczniczego

Simratio 40, 40 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

l tabletka zawiera 40 mg symwastatyny (Simvastatinum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 0,285 g laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1. wskazania do stosowania

Hipercholeste­rolemia

Leczenie pierwotnej hipercholeste­rolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, jeśli reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie homozygotycznej hipercholeste­rolemii rodzinnej (HoFH -homozygous familial hypercholeste­rolaemia), jako uzupełnienie diety i innego leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. aferezy LDL), lub jeśli takie metody leczenia są niewłaściwe lub niedostępne.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zmniejszenie umieralności i chorobowości ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu jako leczenie wspomagające mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2. dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zwykle podaje się od 5 mg do 80 mg symwastatyny raz na dobę, doustnie, wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4-tygodniowych do maksymalnie 80 mg na dobę, podawanych wieczorem. Dawkę 80 mg na dobę zaleca się tylko pacjentom z ciężką hipercholeste­rolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, którzy nie osiągnęli celu terapeutycznego stosując niższe dawki oraz, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Hipercholeste­rolemia

Należy zalecić pacjentowi standardową niskocholesterolową dietę, którą powinien kontynuować w okresie leczenia symwastatyną. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 10 mg do 20 mg w pojedynczej dawce i podawana jest raz na dobę, wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (powyżej 45%), leczenie można rozpocząć od dawki od 20 mg do 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczne jest skorygowanie dawki, należy to zrobić tak, jak to opisano powyżej.

Rodzinna homozygotyczna hipercholeste­rolemia

W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zaleca się podawać symwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę wieczorem. W tej grupie pacjentów symwastatynę należy stosować jako leczenie uzupełniające jednocześnie z innymi metodami leczenia zmniejszającymi stężenie lipidów (np. aferezą LDL), lub w monoterapii, jeśli inne metody leczenia są niedostępne lub niewłaściwe.

Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego

U pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii) podaje się zwykle od 20 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, wieczorem.

Leczenie można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy zrobić ją tak, jak podano powyżej.

Stosowanie symwastatyny jednocześnie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii, jak również jednocześnie podana z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy podawać nie mniej niż 2 godziny przed, lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu leków wiążących kwasy żółciowe.

Pacjentom stosującym jednocześnie z symwastatyną fibraty inne niż gemfibrozyl (patrz pkt. 4.3) lub fenofibrat nie należy podawać dawki symwastatyny większej niż 10 mg na dobę.

Pacjentom przyjmującym jednocześnie z symwastatyną amiodaron, amlodypinę, diltiazem werapamil lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać symwastatyny w dawce większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Niewydolność nerek

Zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczne. U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), należy bardzo uważnie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę, i jeśli jest ono niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat)

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa u dzieci i młodzieży (chłopcy w fazie II i powyżej wg skali Tannera i dziewczęta co najmniej jeden rok od rozpoczęcia miesiączkowania, w wieku 10–17 lat) z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną wynosi 10 mg jeden raz na dobę wieczorem.

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży należy włączyć standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu. Dietę należy kontynuować w trakcie leczenia symwastatyną.

Zalecany zakres dawek wynosi 10 mg-40 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka to 40 mg/dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zaleconym celem leczenia według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).

Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych.

Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.

4.3. przeciwwskazania

aminotransferaz w surowicy krwi.

przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu,wo­rykonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, boceprewiru, telaprewiru lub nefazodonu (patrz punkt 4.4. i 4.5).

4.4. specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdo­mioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych)

Podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, symwastatyna u niektórych pacjentów wywołuje miopatię objawiającą się bólem mięśni, ich osłabieniem lub tkliwością uciskową. Towarzyszy temu zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu krwi zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy zależne jest od dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego, w którym 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, 24 747 z nich (około 60%) włączono do badań ze średnim czasem obserwacji wynoszącym co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawce wynoszącej odpowiednio 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli pod ścisłą kontrolą oraz nie otrzymywali niektórych produktów leczniczych powodujących interakcje.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie leczono symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę. Około połowa z tych przypadków miopatii pojawiła się w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii podczas każdego kolejnego roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz punkt 4.8 i 5.1).Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholeste­rolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg wymagających podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub alternatywny

schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz niżej Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych i punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej

Nie należy oznaczać kinazy kreatynowej (CK) u pacjentów po męczącym wysiłku lub, jeśli występują jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, gdyż mogą one spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), w celu potwierdzenia wyników należy powtórzyć badanie po 5 a najpóźniej po 7 dniach.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub po zwiększeniu dawki leku, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Należy zachować ostrożność stosując symwastatynę u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy.

Przed rozpoczęciem podawania symwastatyny należy ustalić referencyjną wartość wyjściową aktywności CK w następujących przypadkach:

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści po podaniu symwastatyny i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli u pacjenta po zastosowania statyn lub fibratów wystąpiły w przeszłości działania niepożądane ze strony układu mięśniowego.

Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową) pacjentowi nie należy podawać symwastatyny.

Zmniejszenie aktywności białek transportowych Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na symwastatynę i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.

Zahamowanie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów, u których występuje allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, że u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15 % w okresie roku, natomiast u heterozygotyc­znych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC. Jednak stwierdzona w badaniu nieobecność tego genotypu nie wyklucza ryzyka wystąpienia miopatii.

Podczas leczenia statynami

Jeśli u pacjenta stosującego statynę wystąpi ból mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa mięśni, należy określić aktywność CK. Statynę należy odstawić, jeśli aktywność CK oznaczana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie zwiększona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Odstawienie statyny należy też rozważyć, jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale działania niepożądane ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Lek należy odstawić, jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewa się miopatię. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne zastosowanie tej samej lub innej statyny, stosując najmniejsze skuteczne dawki i ściśle kontrolując stan zdrowia pacjenta.

Wyższą częstość miopatii zaobserwowano u pacjentów, którym zwiększono dawkę do 80 mg (patrz punkt 5.1). Okresowe pomiary CK są zalecane, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak żadnej pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.

Symwastatynę należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi lub, jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir nefazodon), jak również gemfibrozyl i cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.2).

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (>l g na dobę), lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami symwastatyny (patrz punkt 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii i rabdomiolizy może wzrastać podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem i nefazodonem (patrz punkt 4.3 i 4.5). Jeśli stosowanie itrakonazolu, ketokonazolu, erytromycyny, klarytromycyny lub telitromycyny jest konieczne, symwastatynę należy odstawić. Należy zachować ostrożność jednocześnie podając symwastatynę z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu, np.: flukonazolem, cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem (patrz punkt 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem (patrz punkt 4.3). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy, nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie fibraty z wyjątkiem fenofibratu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze, oznaczone jako mające umiarkowany hamujący wpływ na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (substancją powodującą w przybliżeniu 2–5 krotne zwiększenie wartości AUC), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maksymalnie 20 mg (patrz punkt 4.2).

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki symwastatyny. Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednakże, u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych preparatów podawany w monoterapii może spowodować miopatię.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkt 4.2 i 4.5).

Rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach wpływających na stężenie lipidów (> 1 g/dobę). Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię.

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni starannie

rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia i ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia, oraz gdy dawka któregokolwiek z tych produktów leczniczych jest zwiększona.

W okresowej analizie trwającego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo stwierdziła większą niż oczekiwano liczbę przypadków miopatii u pacjentów z Chin przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg i kwas nikotynowy / laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną (szczególnie w dawkach 40 mg lub większych), którym podaje się niacynę (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g/dobę) lub produkty zawierające niacynę. Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia miopatii po podaniu statyn jest zależne od dawki, stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g/dobę) lub produktów zawierających niacynę nie jest zalecane u pacjentów z Chin. Nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii u innych pacjentów pochodzących z Azji leczonych symwastatyną w skojarzeniu z niacyną (kwas nikotynowy) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę.

Symwastatyny nie wolno podawać w skojarzeniu z kwasem fusydowym stosowanym ogólnoustrojowo, ani w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których konieczne jest ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać leczenie statynami na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Notowano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów) u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone statyn z kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie skontaktował się z lekarzem w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia mięśni, bólu i tkliwości mięśni.

Leczenie statynami można wznowić siedem dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, na przykład, w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność leczenia skojarzonego symwastatyną z kwasem fusydowym, powinna być rozważona indywidualnie dla każdego pacjenta oraz pod ścisłym nadzorem medycznym.

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów zaobserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.

Przed podaniem symwastatyny zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg na dobę należy wykonać dodatkowe badania przed zmianą dawki, trzy miesiące po zmianie dawki na 80 mg na dobę, a następnie, co pewien czas (np.: co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz. Należy wówczas niezwłocznie powtórzyć badania a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz nasili się, osiągając wartość ponad trzykrotnie większą od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić.

Należy zwrócić uwagę, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może wywodzić się z tkanki mięśniowej, zatem wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej Miopatia/rabdo­mioliza ).

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną. Należy zachować ostrożność u pacjentów nadużywających alkoholu.

Po podaniu symwastatyny, podobnie jak po zastosowaniu innych leków zmniejszających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (mniej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową). Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało wkrótce po podaniu symwastatyny, często przemijało i nie towarzyszyły mu inne działania niepożądane. Odstawienie leku nie było konieczne.

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.

Produkt leczniczy zawiera laktozę.

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Tabletki zwierają niewielką ilość butylohydroksy­anizolu. Butylohydroksy­anizol może wpływać drażniąco na błony śluzowe, oczy i skórę. Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzy­cowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewcząt co najmniej jeden rok od rozpoczęcia miesiączkowania. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był, zasadniczo, podobny do profilu pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji nie badano dawek większych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój i dojrzewanie płciowe dziewcząt i chłopców ani żadnego wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt. (Patrz punkty 4.2, 4.8 oraz 5.1.) Dziewczętom leczonym symwastatyną należy doradzić odpowiednią metodę zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 oraz 4.6). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla okresów leczenia trwających > 48 tygodni u pacjentów < 18 lat, a długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe nie jest znany. Nie badano działania symwastatyny u pacjentów poniżej 10 lat ani u dzieci przed okresem dojrzewania i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.

4.5. interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami zmniejszającymi stężenie lipidów w surowicy krwi, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię.

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy nasila się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny oraz fibratów lub niacyny (kwas nikotynowy) (>1 g na dobę). Ponadto, stężenie symwastatyny w surowicy krwi zwiększa się wskutek interakcji z gemfibrozylem (patrz poniżej Interakcje farmakokinetyczne oraz punkt 4.2 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Brak danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania leków dotyczących innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii i rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (>1 g na dobę) (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdo­miolizy

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Interakcje dotyczące inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 nasila ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu krwi. Do takich inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit – beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11– krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.

Dlatego też, jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, boceprewirem, telaprewirem, nefazodonem oraz gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących w przybliżeniu co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) jest konieczne, należy podczas tego leczenia przerwać stosowanie symwastatyny (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny). Jeśli stosowanie itrakonazolu, ketokonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, inhibitorów proteazy wirusa HIV lub nefazodonu jest konieczne, symwastatynę należy odstawić. Należy zachować ostrożność podając symwastatynę jednocześnie z innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4 np.: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkt 4.2 i 4.4.).

Flukonazol

Odnotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i

flukonazolu (patrz punkt 4.4.).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Mimo, że mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny występowało przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4.

Danazol

Jednoczesne stosowanie danazolu i większych dawek symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9– krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkt 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Amiodaron lub werapamil

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdo­miolizy zwiększa się, gdy amiodaron lub werapamil stosuje się jednocześnie z symwastatyną w większych dawkach (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6% pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron i symwastatynę w dawce 80 mg.

Analiza dostępnych wyników badań klinicznych wskazuje na występowanie około 1% przypadków miopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie 40 mg lub 80 mg symwastatyny na dobę i werapamil. W badaniach farmakokinetyc­znych, jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem spowodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów otrzymujących równocześnie symwastatynę i amiodaron lub werapamil, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg na dobę, jeśli korzyści wynikające z jednoczesnego podawania tych leków nie przewyższają zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii i rabdomiolizy.

Diltiazem

Analiza dostępnych wyników badań klinicznych wskazuje na występowanie około 1% przypadków miopatii u pacjentów otrzymujących jednocześnie 80 mg symwastatyny na dobę i diltiazem. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dlatego też nie należy stosować symwastatyny w dawce większej niż 20 mg na dobę u pacjentów jednocześnie przyjmujących diltiazem.

Amlodypina

Ryzyko wystąpienia miopatii wzrasta przy jednoczesnym podawaniu amlodypiny z symwastatyną. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie amlodypinę.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

U pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za mające umiarkowany wpływ na układ enzymatyczny CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP ; ang. Breast Cancer Resistant Protein)

Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów leczniczych zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdo­miolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (>1 g na dobę). W badaniu farmakokinetycznym, jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z 20 mg symwastatyny powodowało umiarkowany wzrost AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wzrost Cmax kwasu symwastatyny w osoczu krwi.

Tikagrelor

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2– lub 3– krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg.

Kwas fusydowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokine­tyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad l litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i zażycie symwastatyny wieczorem powoduje zwiększenie ekspozycji 1,9-krotnie. Nie należy pić soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.

Kolchicyna

Odnotowano występowanie miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną podczas leczenia skojarzonego.

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem aktywności CYP 3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) może wystąpić utrata skuteczności leczenia symwastatyną. W badaniu farmakokinetyki leku u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

W dwóch badaniach klinicznych, jednym z udziałem zdrowych ochotników, drugim pacjentów z hipercholes­terolemią, symwastatyna podawana w dawce od 20 mg do 40 mg umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny: czas protrombinowy

(podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i u chorych pacjentów. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach zwiększenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy oceniać zarówno przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub jej odstawienia. Symwastatyna nie wywoływała krwawienia lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrze­powych.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Symwastatyna nie jest inhibitorem cytochromu P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie należy stosować symwastatyny w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w okresie ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet ciężarnych. Rzadko obserwowano występowanie wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży były leczone inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost częstości występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości ich występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych w populacji, stosowanie symwastatyny w okresie ciąży może zmniejszyć stężenie mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu). u płodu.

Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie podawania preparatu zmniejszającego stężenie lipidów w okresie ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholeste­rolemii. Z tego względu, nie należy stosować symwastatyny u kobiet w ciąży, u kobiet starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża.

W okresie ciąży lub do czasu ustalenia, że kobieta nie jest w ciąży symwastatynę należy odstawić (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy symwastatyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić piersią ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3).

4.7. wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma informacji dotyczących negatywnego wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Należy wziąć jednakże pod uwagę, iż po zastosowaniu symwastatyny mogą wystąpić zawroty głowy.

4.8. działania niepożądane

W czasie badań klinicznych i po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu zgłoszono następujące działania niepożądane. Uszeregowano je w oparciu o częstość ich występowania w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S z udziałem odpowiednio 20536 i 4444 p­acjentów (patrz punkt 5.l). W badaniu HPS odnotowano ciężkie działania niepożądane, jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo a spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem preparatu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadkie".

W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n=10269) lub placebo (n=10267), parametry bezpieczeństwa stosowania były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę lub placebo, średnio przez okres 5 lat obserwacji. Wskaźniki odstawienia symwastatyny z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była mniejsza niż 0,1% (<0,1%) u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło u 0,21% pacjentów (n=21) leczonych 40 mg symwastatyny na dobę, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n=9) otrzymujących placebo.

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), niezbyt często (>1/1000, <1/100), rzadko (>1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) włączając pojedyncze przypadki.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość.

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: bezsenność.

Częstość nieznana: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, parestezja, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci

Zaburzenia oka:

Rzadko: niewyraźne widzenie, zaburzenie widzenia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz pkt. 4.4).

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego lub zakończona zgonem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Bardzo rzadko: liszajowate zmiany skórne

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

Rzadko: miopatia* (również zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśniowe, kurcze mięśni.

Bardzo rzadko: zerwanie mięśni

Częstość nieznana: zapalenie ścięgna, czasem powikłane zerwaniem, immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4)

* W badaniu klinicznym miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami, którym podawano dawkę 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% vs. 0,02%)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Częstość nieznana: zaburzenia erekcji

Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Rzadko: astenia

Rzadko opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie.

Badania diagnostyczne:

Rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginowa, gamma-glutamylotran­septydaza, patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie wartości CK w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy :

– zaburzenia snu, w tymi koszmary senne

– utrata pamięci

– zaburzenia seksualne

– cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (w wieku 10–17 lat) W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w fazie II i powyżej wg skali

Tannera oraz dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną był na ogół podobny do profilu w grupie leczonej placebo. Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Obecnie, po jednym roku leczenia, nie są dostępne wystarczające dane. (Patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. przedawkowanie

Opisano kilka przypadków przedawkowania symwastatyny. Maksymalna dawka, jaka została przyjęta wynosi 3,6 g.

Wszyscy pacjenci wyzdrowieli, nie wystąpiły powikłania. Nie ma specyficznych metod leczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne środki wspomagające.

5. właściwości farmakologiczne

5.1. właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A Kod ATC: C10A A01

Mechanizm działania

Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.

Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu, zarówno w przypadkach, gdy stężenie to jest zwiększone, jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i podlega katabolizowaniu poprzez receptor LDL, wykazujący bardzo wysokie powinowactwo. Mechanizm zmniejszania stężenia LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia VLDL-cholesterolu (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększenia katabolizmu LDL-cholesterolu. W okresie stosowania symwastatyny zmniejsza się też znacznie stężenie apolipoproteiny B.

Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielkie zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu krwi. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-cholesterolu oraz LDL do HDL-cholesterolu jest zmniejszony.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej serca (ang. CHD) lub istniejąca choroba wieńcowa serca

W badaniu HPS (ang. Heart Protection Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat), z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania, przez okres średnio 5 lat, 10269 pacjentów przyjmowało 40 mg symwastatyny na dobę, a 10267 pacjentów przyjmowało placebo. Na początku badania stężenie LDL-cholesterolu u 6793 pacjentów (33%) było mniejsze niż 116 mg/dl, a u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, natomiast u 8680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.

W porównaniu z placebo, stosowanie symwastatyny w dawce 40 mg na dobę powodowało istotne zmniejszenie ryzyka zgonu z powodu wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p=0,0003); zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p=0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) i rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe odpowiednio o 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p<0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30 % zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p<0,0001). Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegi chirurgiczne lub angioplastyka), amputacji kończyn i częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21 % (p=0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym również u pacjentów, u których nie stwierdzono choroby wieńcowej, ale u których stwierdzono schorzenia naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, w grupie kobiet i mężczyzn mających w momencie włączenia do badania mniej lub więcej niż 70 lat, z nadciśnieniem tętniczym krwi lub bez oraz w szczególności u pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stężenie LDL-cholesterolu było mniejsze niż 3,0 mmol/1.

W trakcie prowadzonego w krajach skandynawskich badania 4S (ang. Scandinavian Simvastatin Survival Study), oceniono wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą umieralność pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania zawierało się w przedziale od 212 do 309 mg/dl (od 5,5 do 8,0 mmol/l). Badaniu poddano 4444 pacjentów. Badanie było wieloośrodkowe z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą i było kontrolowane placebo. Pacjenci z dławicą piersiową, lub u których wcześniej wystąpił zawał serca (MI) stosowali dietę, standardowe leki oraz od 20 do 40 mg symwastatyny na dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez okres wynoszący średnio 5,4 lat. Symwastatyna zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%). Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zmniejszone o 42% (absolutne zmniejszenie ryzyka o 3,5%). Symwastatyna zmniejszała także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca nie powodującym śmierci) o 34%. Ponadto, symwastatyna w znaczącym stopniu zmniejszała ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i nie powodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%. Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów nie spowodowanych chorobami serca i naczyń.

W badaniu dotyczącym skuteczności dodatkowego zmniejszenia stężenia cholesterolu i homocysteiny (ang. Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine , SEARCH) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE, zdefiniowanych jako choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między 2 grupami leczonymi; symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami leczonymi w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, poza częstością występowania miopatii wynoszącą około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.

Pierwotna hipercholeste­rolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach mających na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny podawanej w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę pacjentom z hipercholes­trolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. W badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), a średnie zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu odpowiednio 13 i 16% (placebo: 3%).

Badania kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży (10–17 lat)

W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera i 76 dziewcząt u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną (ang. heFH) randomizowano do grup otrzymujących przez 24 tygodnie symwastatynę lub placebo (badanie podstawowe). Warunkiem włączenia do badania był wyjściowy poziom LDL-C pomiędzy 160 a 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C > 189 mg/dl u co najmniej jednego rodzica. Dawka symwastatyny (jeden raz na dobę, wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni i następnie 40 mg. Przez kolejne 24 tygodnie 144 pacjentów wybranych do kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.

Symwastatyna znacząco obniżała poziom LDL-C, TG oraz Apo B w osoczu. Wyniki leczenia po 48 tygodniach były porównywalne do tych obserwowanych w badaniu podstawowym.

Po 24 tygodniach leczenia średnia osiągnięta wartość LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0289,0 mg/dL) w grupie otrzymującej 40 mg symwastatyny w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0–334,0 mg/dL) w grupie przyjmującej placebo.

Po 24 tygodniach leczenia (z dawkami wzrastającymi od 10, 20 do 40 mg w odstępach 8 tygodniowych) symwastatyna obniżyła średnią wartość LDL-C o 36,8 % (placebo: wzrost o 1,1 % w porównaniu do wartości wyjściowej), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) i średnie poziomy TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) oraz podwyższyła średnie poziomy HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Nie jest znany długotrwały korzystny wpływ stosowania symwastatyny na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z heFH. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną. Nie ustalono, czy leczenie symwastatyną w dzieciństwie powodowało zmniejszenie chorobowości i umieralności w wieku dorosłym.

5.2. właściwości farmakokinetyczne

Symwastatyna jest pozbawionym aktywności laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie. W ludzkim osoczu proces ten przebiega bardzo powoli. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u pacjentów dorosłych. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.

Wchłanianie

Symwastatyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Jej znaczny wychwyt następuje w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) i zależy od nasilenia przepływu krwi w wątrobie.

Wątroba jest głównym miejscem działania formy aktywnej.

Po doustnym podaniu symwastatyny, wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego wynosi mniej niż 5% podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu krwi występuje od l do 2 godzin po podaniu symwastatyny. Przyjęcie symwastatyny z posiłkiem nie wpływa na jej wchłanianie.

Farmakokinetyka symwastatyny po jej podaniu jednokrotnym lub wielokrotnym wskazuje, że kumulacja symwastatyny nie występuje po podaniu wielokrotnym.

Dystrybucja

Symwastatyna i jej aktywne metabolity w znacznym stopniu (>95%) wiążą się z białkami surowicy krwi.

Eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla CYP3A4 (patrz punkt 4.3 i 4.5). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu jest beta-hydroksykwas i inne cztery aktywne metabolity. Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% podanej dawki jest wydalane w moczu, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiada ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz lekowi niewchłoniętemu.

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.

Symwastatyna jest aktywnie wychwytywana przez hepatocyty przez nośnik OATP1B1. Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (ang. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP).

5.3. przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o konwencjonalne badania wykonane na zwierzętach, a dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej, genotoksyczności i rakotwórczości, nie wykazano innego zagrożenia dla pacjentów, poza tym, jakie może wynikać z mechanizmu działania leku. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów, jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze lub rozwój neonatalny.

6. dane farmaceutyczne

6. l. wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana żelowana, kwas cytrynowy jednowodny, kwas askorbinowy, butylohydroksy­anizol, magnezu stearynian

Skład otoczki: hypromeloza, laktoza jednowodna, tytanu dwutlenek, makrogol PEG 3350, triacetyna, żelaza tlenek czerwony.

6.2. niezgodności farmaceutyczne

Brak danych dotyczących niezgodności farmaceutycznych.

6.3. okres ważności

2 lata

Przed zastosowaniem leku należy sprawdzić datę ważności podaną na opakowaniu. Nie stosować po upływie terminu ważności.

6.4. specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.

6.5. rodzaj i zawartość opakowania

Lek w postaci tabletek powlekanych, podzielnych pakowany w blistry PCV/PVDC/PE/Al. Każdy blister zawiera 10 lub 14 tabletek. W opakowaniu zewnętrznym wykonanym z kartonu znajduje się 28 tabletek (2 blistry x 14 tabletek) lub 30 tabletek (3 blistry x 10 tabletek). Do każdego opakowania dołączona jest ulotka informacyjna dla pacjenta.

6.6. specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Strasse 3

89079 Ulm, Niemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

10199

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.02.2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.02.2013 r.

Więcej informacji o leku Simratio 40 40 mg

Sposób podawania Simratio 40 40 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.\n28 tabl.
Numer GTIN: 05909991019938\n05909991019945
Numer pozwolenia: 10199
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
ratiopharm GmbH