Rosuvastatin Denk 10 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Rosuvastatin Denk, 5 mg, tabletki powlekane

Rosuvastatin Denk, 10 mg, tabletki powlekane

Rosuvastatin Denk, 20 mg, tabletki powlekane

Rosuvastatin Denk, 40 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Rosuvastatin Denk 5 mg tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej).

Rosuvastatin Denk 10 mg tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej).

Rosuvastatin Denk 20 mg tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej).

Rosuvastatin Denk 40 mg tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 40 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna.

Rosuvastatin Denk, 5 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 41,572 mg laktozy jednowodnej.

Rosuvastatin Denk, 10 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 83,144 mg laktozy jednowodnej.

Rosuvastatin Denk, 20 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 166,288 mg laktozy

jednowodnej.

Rosuvastatin Denk, 40 mg, tabletki powlekane: każda tabletka zawiera 332,576 mg laktozy

jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Rosuvastatin Denk, 5 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie, o średnicy 4,9 mm – 5,3 mm. Rosuvastatin Denk, 10 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „10” po jednej stronie, o średnicy 6,9 mm –7,3 mm.

Rosuvastatin Denk, 20 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „20” po jednej stronie, o średnicy 8,9 mm –9,3 mm.

Rosuvastatin Denk, 40 mg, tabletki powlekane: białe lub prawie białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o szerokości 6,4 mm – 6,8 mm i długości 16,4 mm – 19,6 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowaniadorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat lub starsze z pierwotną hipercholesterolemią (typu iia, w tym z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią) lub mieszaną dyslipidemią (typu iib), jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające.

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat lub starsze z rodzinną homozygotyczną hipercholeste­rolemią, jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL), lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe.

Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie działań mających na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami.

Produkt leczniczy Rosuvastatin Denk można podawać o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez posiłku.

Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Podczas ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć do następnego poziomu dawki (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości zgłaszania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8) zwiększenie dawki do dawki maksymalnej 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholeste­rolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholeste­rolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg i którzy będą pozostawać pod rutynową kontrolą (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą specjalisty.

W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1).

Stosowanie leku u dzieci i młodzieży powinno być prowadzone wyłącznie przez specjalistów.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie <II-V według skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholeste­rolemia rodzinna

U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci i młodzieży na leczenie, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

Homozygotyczna hipercholeste­rolemią rodzinna

U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka to 20 mg raz na dobę.

Zalecana dawka początkowa to 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała

i wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci i młodzieży na leczenie, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu. Stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną.

Doświadczenie dotyczące stosowania innych dawek niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów.

Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rosuvastatin Denk u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku >70 lat to 5 mg (patrz punkt 4.4).

Nie jest konieczne inne dostosowanie dawkowania w związku z wiekiem.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) to 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie rozuwastatyny w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów mających 7 punktów lub mniej punktów w skali Childa-Pugha. Zwiększenie ekspozycji ustrojowej obserwowano jednak u pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma doświadczenia ze stosowaniem leku u pacjentów mających powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Rasa

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecana dawka początkowa to 5 mg. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u tych pacjentów.

Polimorfizm genetyczny

Znane są konkretne typy polimorfizmu genetycznego, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których stwierdzono takie specyficzne typy polimorfizmu, zalecana jest mniejsza dawka dobowa rozuwastatyny.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii to 5 mg (patrz punkt 4.4).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne leczenie

Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatynę podaje się jednocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym skojarzeniami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem (patrz punkty 4.4 i 4.5).

W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeśli konieczne, należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, w których jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z rozuwastatyną jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z jednoczesnego leczenia oraz dostosowanie dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.3 przeciwwskazania

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana:

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdo­miolizy.

Do takich czynników należą:

(patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działanie na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano w większości przypadków przemijające lub sporadyczne występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Częstość występowania poważnych działań niepożądanych ze strony nerek, zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowej kontroli.

Działanie na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale zwłaszcza dawkami >20 mg, zgłaszano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii i rzadko rabdomiolizy.

Bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy zgłaszano po stosowaniu ezetymibu w skojarzeniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania.

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość zgłaszania rabdomiolizy związanej z rozuwastatyną po wprowadzeniu do obrotu jest większa po dawce 40 mg.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy badać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CK, co może uniemożliwić interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacznie zwiększona (>5 x GGN) w punkcie początkowym, należy po 5–7 dniach wykonać badanie kontrolne. Jeśli powtórne badanie potwierdzi początkowy wynik CK >5 x GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.

Przed leczeniem

Rozuwastatynę, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać z zachowaniem ostrożności pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii/rabdo­miolizy. Do takich czynników należą:

U takich pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w czasie leczenia zaleca się monitorowanie stanu klinicznego. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacznie zwiększona (>5 x GGN) w punkcie początkowym, nie należy rozpoczynać leczenia.

W czasie leczenia

Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali występowanie niewyjaśnionych bóli mięśni, osłabienia lub skurczów mięśni, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacznie zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są poważne i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet jeśli CK <5 x GGN). Po ustąpieniu objawów i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych należy rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i przy uważnym monitorowaniu stanu pacjenta. Jeśli u pacjenta nie występują objawy, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. W czasie leczenia lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy , IMNM). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletowe u małej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę i jednoczesne leczenie. Jednak u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, z cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi, obserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii. Dlatego nie zaleca się skojarzenia rozuwastatyny i gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów wskutek skojarzonego stosowania rozuwastatyny i fibratów lub niacyny, oraz potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem takiego leczenia skojarzonego. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana w przypadku jednoczesnego stosowania fibratów (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produktu leczniczego Rosuvastatin Denk nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci ogólnoustrojowej, ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego jest uznawane za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentom trzeba zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy osłabienia, bóli lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można ponownie rozpocząć siedem dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność podania produktu leczniczego Rosuvastatin Denk w skojarzeniu z kwasem fusydowym należy rozważać wyłącznie w indywidualnych przypadkach i pod ścisłą kontrolą medyczną.

Rozuwastatyny nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi stanami wskazującymi na miopatię lub predysponującymi do rozwoju wtórnej niewydolności nerek wskutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe lub niekontrolowane napady padaczkowe).

Działanie na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, rozuwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.

Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. Należy przerwać stosowanie rozuwastatyny lub zmniejszyć jej dawkę, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy jest ponad 3-krotnie większa niż górna granica normy. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych), zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, jest większa po dawce 40 mg.

U pacjentów z wtórną hipercholeste­rolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej.

Rasa

Badania farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ekspozycję u osób pochodzenia azjatyckiego, w porównaniu z rasą kaukaską (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitory proteazy

Obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteaz w skojarzeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści wynikające ze zmniejszenia stężenia lipidów wskutek stosowania rozuwastatyny u pacjentów z zakażeniem HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteaz. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z niektórymi inhibitorami proteaz nie jest zalecane, jeśli nie dostosuje się dawki rozuwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Nietolerancja laktozy

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Choroba śródmiąższowa płuc

W wyjątkowych przypadkach zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc w czasie stosowania niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Występujące objawy mogą obejmować duszności, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, należących do grupy wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy w przyszłości, mogą doprowadzić do hiperglikemii o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Ryzyko to jednak nie powinno być powodem przerywania leczenia statynami, ponieważ korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych na skutek stosowania statyn są większe. Pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi krajowymi.

W badaniu JUPITER zgłaszana całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie przyjmującej rozuwastatynę i 2,3% w grupie przyjmującej placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci i młodzież

Obserwacja długości ciała (wzrostu), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) i rozwoju drugorzędowych cech płciowych ocenianych według skali Tannera u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat przyjmujących rozuwastatynę ogranicza się do okresu dwóch lat. Po dwóch latach leczenia w ramach badania klinicznego nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową (patrz punkt 5.1).

W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży przyjmujących rozuwastatynę przez 52 tygodnie, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej >10 x GGN i objawy ze strony mięśni następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż podczas badań klinicznych u dorosłych (patrz punkt 4.8).

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcjiinhibitory białek transportowych:

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportowych, może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększenie ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabe­la 1).

Cyklosporyna:

Jednoczesne leczenie rozuwastatyną i cyklosporyną prowadziło do średnio 7-krotnego zwiększenia powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1).

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie nie miało wpływu na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Inhibitory proteazy:

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Przykładowo w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem AUC i 7-krotnym zwiększeniem maksymalnego stężenia (Cmax) rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych skojarzeń inhibitorów proteazy można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu dostosowania dawkowania rozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 Tabe­la 1).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów:

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4).

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach swoistych interakcji nie należy spodziewać się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna.

Gemfibrozyl, fenofibrat, inne fibraty i niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> lub równe 1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii, gdy są podawane jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że same mogą wywołać miopatię. Dawka 40 mg jest przeciwwskazana w przypadku jednoczesnego stosowania fibratów (patrz punkty 4.3 i 4.4). W takim przypadku pacjenci powinni również rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg.

Ezetymib:

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu prowadziło do 1,2-krotnego zwiększenia AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholes­terolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).

Lek zobojętniający kwas:

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z zawiesiną zobojętniającą zawierającą wodorotlenek glinu i magnezu prowadziło do zmniejszenia stężenia rozuwastatyny w osoczu o około 50%.

Działanie to było słabsze, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.

Erytromycyna:

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny prowadziło do zmniejszenia AUC rozuwastatyny o 20% i Cmax rozuwastatyny o 30%. Interakcja ta może być spowodowana nasileniem perystaltyki jelit przez erytromycynę.

Enzymy cytochromu P450:

Wyniki badań in vitro i in vivo wykazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. W związku z tym nie należy spodziewać się interakcji lekowych wynikających z metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji między rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1):

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawki rozuwastatyny. Należy rozpocząć od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę, jeśli oczekiwane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować w taki sposób, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny, przyjmowanej bez leków wchodzących z nią w interakcje, na przykład dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) i dawka rozuwastatyny 10 mg ze skojarzeniem atazanawiru/ry­tonawiru (zwiększenie 3,1-krotne).

Tabela 1. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności zmniejszającego się wpływu) na podstawie opublikowanych badań klinicznych _____________­________________________­________________________­__________

Schemat dawkowania rozuwastatyny

Zmiana AUC rozuwastatyny*

OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Antagoniści witaminy K:

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Przerwanie podawania lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR.

Doustny środek antykoncepcyj­ny/hormonalna terapia zastępcza (HTZ):

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnego środka antykoncepcyjnego prowadziło do zwiększenia AUC etynyloestradiolu o 26% i do zwiększenia AUC norgestrelu o 34%. Podczas ustalania dawki doustnego środka antykoncepcyjnego należy uwzględnić te zwiększone stężenia w osoczu. Brak jest danych farmakokinetycznych uzyskanych od pacjentów przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i hormonalną terapię zastępczą, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Skojarzenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.

Digoksyna:

Na podstawie danych uzyskanych w badaniach swoistych interakcji nie należy spodziewać się istotnych interakcji z digoksyną.

Kwas fusydowy:

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jest ona farmakodynamiczna czy farmakokinetyczna, czy też zarówno farmakodynamiczna, jak i farmakokine­tyczna) jest dotychczas nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych skojarzeniem tych produktów leczniczych.

Jeśli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Rosuvastatin Denk na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz również punkt 4.4.

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana w czasie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są niezbędne do rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczonych dowodów szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego pacjentka zajdzie w ciążę, leczenie należy niezwłocznie przerwać.

Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Brak jest danych dotyczących przenikania do mleka kobiet karmiących piersią.

(patrz punkt 4.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny można jednak stwierdzić, że jest bardzo mało prawdopodobne, aby rozuwastatyna wywierała wpływ na taką zdolność.

W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu rozuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych leczenie przerwano u mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Na podstawie danych z badań klinicznych i obszernego doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu w poniższej tabeli przedstawiono profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Działania niepożądane podane poniżej uszeregowano według częstości ich występowania oraz klasyfikacji układów i narządów.

Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji:

Często (>1/100 do <1/10)

Niezbyt często (>1/1000 do <1/100)

Rzadko (>1/10 000 do <1/1000)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

1 Częstość występowania będzie zależna od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo >5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych wydaje się być zależna od dawki.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej stwierdzano w pewnym momencie leczenia dawką 10 i 20 mg u <1% pacjentów oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Niewielką zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+” obserwowano przy dawce 20 mg.

W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub znika samoistnie podczas kontynuacji leczenia. Przegląd danych z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu nie wykazał związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, przy czym dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania krwiomoczu jest niewielka.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale zwłaszcza dawkami >20 mg, zgłaszano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenia mięśni) i rzadko rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u małej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

Częstość występowania rabdomiolizy, poważnych działań niepożądanych ze strony nerek i poważnych działań niepożądanych ze strony wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych) jest większa po dawce 40 mg.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatyniny >10 x GGN i objawy ze strony mięśni, następujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej, obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, al. Jerozolimskie 181c, 02–222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Nie ma swoistego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować u pacjenta leczenie objawowe i w zależności od potrzeby wdrażać leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie przynosi korzystnych efektów.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA

Kod ATC: C10A A07

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątroby, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL, oraz hamuje syntezę VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL.

Zmniejsza również stężenie lipoproteiny ApoB, cholesterolu frakcji nie-HDL, cholesterolu VLDL, triglicerydów VLDL i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I (patrz Tabela 3).

Rozuwastatyna zmniejsza również wartości współczynników LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C i nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 3 Reakcja na zastosowaną dawkę leku u pacjentów z pierwotną

hipercholeste­rolemią (typu IIa i IIb)

(skorygowana średnia zmiana procentowana względem wartości początkowych)

Działanie lecznicze jest osiągane w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się po tym czasie.

Rozuwastatyna jest skuteczna u dorosłych pacjentów z hipercholes­terolemią, ze współistniejącą hipertriglice­rydemią lub bez niej, bez względu na rasę, płeć i wiek, oraz w szczególnych populacjach pacjentów, takich jak chorzy na cukrzycę lub pacjenci z rodzinną hipercholeste­rolemią.

Na podstawie zbiorczych danych z badań fazy III wykazano, że rozuwastatyna jest skuteczna w leczeniu większości pacjentów z hipercholes­terolemią typu IIa i IIb (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (European Atherosclerosis Society , EAS; 1998 rok). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).

W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki wykazywały korzystny wpływ na stężenie lipidów i pozwoliły na osiągnięcie celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U 33% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C, które jest celem terapii wg zaleceń EAS (<3 mmol/l).

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną oceniano odpowiedź na leczenie rozuwastatyną w dawce 20–40 mg. W ogólnej populacji uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały addytywną działanie zmniejszające stężenie triglicerydów, gdy rozuwastatyna stosowana była w skojarzeniu z fenofibratem, oraz zwiększające stężenie HDL-C podczas stosowania w skojarzeniu z niacyną (patrz punkt 4.4).

W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR) 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, obciążonych małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym według skali Framingham jako <10% przez 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą (wykrytą na podstawie pomiaru grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej w tętnicy szyjnej (ang.

Carotid Intima Media Thickness , CIMT) przydzielano losowo na okres 2 lat do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo. Rozuwastatyna znacznie spowalniała tempo progresji maksymalnej CIMT badanej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu z placebo o –0,0145 mm/rok [95% przedział ufności –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Zmiana względem wartości początkowych wynosiła –0,0014 mm/rok (-0,12%/rok (różnica nieistotna)) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)) dla placebo. Nie wykazano dotychczas bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Populacja objęta badaniem METEOR stanowi grupę zagrożoną małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie reprezentuje populacji docelowej dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholeste­rolemią, zagrożonych dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2).

W badaniu Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z miażdżycą u 17 802 mężczyzn (>50 lat) i kobiet (>60 lat).

Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę 20 mg raz na dobę (n=8901) i obserwowano przez okres średnio 2 lat. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo.

W analizie post-hoc obejmującej podgrupę pacjentów dużego ryzyka, z początkową oceną ryzyka według skali Framingham >20% (1558 osób) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) u pacjentów leczonych rozuwastatyną w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosło 8,8 na 1000 pacjentolat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka nie uległa zmianie (p=0,193). W analizie post-hoc obejmującej podgrupę pacjentów dużego ryzyka (łącznie 9302 osoby), z początkową oceną ryzyka według SCORE >5% (z ekstrapolacją, aby objąć pacjentów powyżej 65 lat), stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) u pacjentów leczonych rozuwastatyną w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosło 5,1 na 1000 pacjentolat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka nie uległa zmianie (p=0,076).

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów leczonych rozuwastatyną i 6,2% pacjentów otrzymujących placebo przerwało przyjmowanie badanego leku z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: bóle mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo), bóle brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo) i wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które w grupie pacjentów otrzymujących rozuwastatynę występowały częściej lub równie często co w grupie pacjentów otrzymujących placebo były: infekcja dróg moczowych (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo), bóle pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo) i bóle mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo).

W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), po którym następowała 40-tygodniowa (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwarta faza leczenia rozuwastatyną w stopniowo zwiększanej dawce, pacjenci w wieku od 10 do 17 lat (faza II-V w skali Tannera, dziewczęta co najmniej 1 rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną otrzymywali przez 12 tygodni rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg lub 20 mg na dobę lub placebo, a następnie przez 40 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali codziennie rozuwastatynę. W momencie włączenia do badania około 30% pacjentów było w wieku od 10 do 13 lat, a według skali Tannera w fazie II było około 17% pacjentów, w fazie III około 18%, w fazie IV około 40% i w fazie V około 25% pacjentów.

Stężenie cholesterolu LDL u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg i 20 mg zmniejszyło się odpowiednio o 38,3%, 44,6% i 50,0% w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.

Na koniec 40-tygodniowej otwartej fazy leczenia ze stopniowym zwiększaniem dawki aż do osiągnięcia zakładanego celu, maksymalnie do 20 mg raz na dobę, 70 spośród 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.

Po 52 tygodniach leczenia w ramach badania klinicznego nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4). Badanie to (n=176) nie było odpowiednie do porównania rzadko występujących działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku.

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, w fazie <II-V według skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości początkowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów wynosiło –43% (punkt początkowy: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości początkowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów, wynosiło: –43% (punkt początkowy: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); –45% (punkt początkowy: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz –35% (punkt początkowy: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat oraz od 14 do <18 lat.

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości początkowych następujących drugorzędowych zmiennych w postaci lipidów i lipoprotein: HDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, LDLC/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Zmiany te prowadziły w kierunku potwierdzającym polepszenie profilu lipidowego oraz utrzymywały się przez 2 lata.

Po 24 miesiącach leczenia nie wykryto wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI lub dojrzałość płciową (patrz punkt 4.4).

Rozuwastatyna była badana w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w czasie badania, w którym lek w dawce 20 mg raz na dobę lub placebo były podawane 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną. Badanie to obejmowało: 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg; fazę zmiany schematu leczenia, na którą składał się 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo; oraz 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg. Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w czasie leczenia ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C (22,3%, 85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Zaobserwowano również statystycznie istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003), cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003) oraz ApoB (17,1%, p=0,024).

Stwierdzono również zmniejszenie TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.

U 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną, podlegających ocenie w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki (patrz wyżej), procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości początkowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rozuwastatyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej hipercholeste­rolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu zdarzeń sercowo-naczyniowych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja:

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l.

Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami.

Metabolizm:

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla izoenzymów układu cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi wykrytymi metabolitami są metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy jest około 50% mniej aktywny niż rozuwastatyna, natomiast postać laktonową uważa się za nieaktywną klinicznie. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu.

Eliminacja:

Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (odsetek ten obejmuje wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną), a pozostała część jest wydalana z moczem.

Około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zwiększa się przy większych dawkach. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wątrobowy wychwyt rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten jest ważny dla procesu wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Liniowość:

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie w przypadku wielokrotnego podawania w ciągu doby.

Wiek i płeć:

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku ani płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Ekspozycja u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną wydaje się być podobna lub mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią. (patrz punkt „Dzieci i młodzież” poniżej).

Rasa: U pacjentów pochodzenia azjatyckiego (japońskiego, chińskiego, filipińskiego, wietnamskiego i koreańskiego) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską. U osób pochodzenia hinduskiego wykazano 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała różnic istotnych klinicznie w farmakokinetyce u populacji kaukaskiej i czarnej.

Niewydolność nerek:

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływały na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowanych metabolitów w osoczu.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było około 50% większe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby:

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Childa-Pugha.

Jednak u dwóch pacjentów z grupy z 8 i z 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup mających mniejszą liczbę punktów w skali Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia ze stosowaniem leku u pacjentów mających powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny:

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportujących OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Takie specyficzne genotypowanie nie jest wykonywane w praktyce klinicznej, lecz u pacjentów, u których stwierdzono takie typy polimorfizmu, zalecana jest mniejsza dawka dobowa rozuwastatyny.

Dzieci i młodzież: Dwa badania farmakokinetki z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholeste­rolemią rodzinną w wieku 10–17 lub 6–17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych. Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono szczegółowych badań nad działaniem na hERG. Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, jednak stwierdzane u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej to: w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowano u myszy, szczurów oraz w mniejszym stopniu ze zmianami w pęcherzyku żółciowym u psów; zmiany te nie występowały u małp. Dodatkowo po podaniu większych dawek obserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów. U szczurów obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym zmniejszenie wielkości, masy i przeżycia nowonarodzonych szczurów po podaniu dawek toksycznych dla matki, gdy ekspozycja ustrojowa była kilkukrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna typ 1

Laktoza jednowodna typ 2

Celuloza mikrokrystaliczna

Sodu cytrynian

Krospowidon typ B

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza 2910 (6cP) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 Triacetyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

2 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blister Aluminium/OPA/A­luminium/PVC w tekturowym pudełku

Wielkość opakowań: 30 lub 100 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Denk Pharma Europe GmbH

Prinzregenten­strasse 79

81675 Monachium

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA (NUMERY POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24691, 24692, 24693, 24694

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27/04/2018

Więcej informacji o leku Rosuvastatin Denk 10 mg

Sposób podawania Rosuvastatin Denk 10 mg : tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.\n100 tabl.
Numer GTIN: 05909991370374\n05909991370381
Numer pozwolenia: 24692
Data ważności pozwolenia: 2019-06-12
Wytwórca:
Denk Pharma Europe GmbH