Rhokiinsa 200 mikrogramów/ml krople do oczu, roztwór – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rhokiinsa 200 mikrogramów/ml krople do oczu, roztwór.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 200 mikrogramów netarsudilu (w postaci mezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 150 mikrogramów benzalkoniowego chlorku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, roztwór (krople do oczu).

Klarowny roztwór, pH 5 (około).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Rhokiinsa jest wskazany do stosowania w celu obniżenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP, ang. intraocular pressure) u dorosłych pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Rhokiinsa powinno być rozpoczynane wyłącznie przez okulistę lub lekarza posiadającego kwalifikacje w dziedzinie okulistyki.

Dawkowanie

Zalecana dawka to jedna kropla do chorego oka (oczu) jeden raz na dobę, wieczorem. Nie należy zakraplać więcej niż jedną kroplę do chorego oka (oczu) każdego dnia.

W przypadku pominięcia jednej dawki leczenie należy kontynuować, podając kolejną dawkę wieczorem.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rhokiinsa u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podawania do oka.

Obecnie brak danych na temat potencjalnych interakcji specyficznych dla netarsudilu (patrz punkt 4.5). Jeżeli netarsudil ma być podawany jednocześnie z innymi stosowanymi miejscowo okulistycznymi produktami leczniczymi, należy zachować co najmniej 5-minutowy odstęp między poszczególnymi produktami leczniczymi. Ze względu na właściwości netarsudilu powodujące rozszerzenie naczyń, inne krople do oczu należy podawać w pierwszej kolejności. Maści do oczu należy stosować jako ostatnie.

Przed zakropleniem netarsudilu należy wyjąć soczewki kontaktowe, które można włożyć ponownie 15 minut po podaniu leku (patrz punkt 4.4).

Aby uniknąć zanieczyszczenia roztworu, końcówka aplikatora nie powinna dotykać oka, sąsiadujących okolic, palców ani żadnej innej powierzchni. Używanie zanieczyszczonego roztworu może spowodować poważne uszkodzenie oka i w konsekwencji utratę wzroku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na oczy

Dawkowanie dwa razy na dobę nie jest dobrze tolerowane i nie jest zalecane. Netarsudil podawany dwa razy na dobę powodował nieco większe obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, ale miał mniej korzystny profil bezpieczeństwa, co objawiało się większą liczbą i większym nasileniem działań niepożądanych dotyczących oczu. Dawkowanie dwa razy na dobę wiązało się także z większą liczbą przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych (53,8%) w trakcie 12-miesięcznego badania klinicznego. Dlatego też zaleca się podawanie netarsudilu raz na dobę.

Siatkowaty obrzęk nabłonka rogówki

Siatkowaty obrzęk nabłonka rogówki (RECE, ang. reticular epithelial corneal oedema) był zgłaszany po podaniu produktów leczniczych zawierających netarsudil, szczególnie u pacjentów z istniejącym wcześniej obrzękiem rogówki lub po wcześniejszej operacji oka. RECE zazwyczaj ustępuje po odstawieniu produktu leczniczego zawierającego netarsudil. Pacjentom należy zalecić powiadomienie lekarza w przypadku wystąpienia pogorszenia widzenia lub bólu oka podczas stosowania produktu leczniczego Rhokiinsa.

Nie badano skuteczności netarsudilu w okresie dłuższym niż 12 miesięcy.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Benzalkoniowy chlorek

Ten produkt leczniczy zawiera benzalkoniowy chlorek.

Zgłaszano, że benzalkoniowy chlorek powoduje podrażnienie oczu, objawy zespołu suchego oka oraz może wpływać na film łzowy oraz powierzchnię rogówki; wiadomo także, że powoduje przebarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zespołem suchego oka oraz u pacjentów z uszkodzeniami rogówki.

W przypadku długotrwałego stosowania należy uważnie obserwować pacjentów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania netarsudilu u kobiet w okresie ciąży. Nie należy się spodziewać wpływu na ciążę, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil jest minimalna (patrz punkt 5.2). Badania na zwierzętach, którym podano netarsudil dożylnie, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie istotnych ekspozycjach na lek (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Rhokiinsa nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania netarsudilu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy netarsudil/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż nie przewiduje się ich wpływu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią ze względu na spodziewaną minimalną ogólnoustrojową ekspozycję na netarsudil u kobiet karmiących piersią, nie są dostępne żadne istotne dane kliniczne na ten temat (patrz punkt 5.2). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Rhokiinsa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu netarsudilu na płodność mężczyzn i kobiet. Nie należy się jednak spodziewać żadnego wpływu, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil jest minimalna (patrz punkt 5.2).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Rhokiinsa wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli podczas podawania wystąpi przemijające niewyraźne widzenie, pacjent powinien poczekać na powrót wyraźnego widzenia, zanim zacznie prowadzić pojazd lub obsługiwać maszynę.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych były: przekrwienie spojówek (51% pacjentów), ból oka (21%), rogówka wirowata (17%), krwotok spojówkowy (9%), rumień powieki (15%), zabarwienie rogówki (7%), niewyraźne widzenie (6%) oraz zwiększone łzawienie (6%). W badaniach klinicznych nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania netarsudilu raz na dobę. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

¹ Patrz Opis wybranych działań niepożądanych w celu uzyskania dodatkowych informacji ² Dodatkowe działanie niepożądane zaobserwowane w czasie stosowania netarsudilu w monoterapii

Opis wybranych działań niepożądanych

Przekrwienie spojówek

W badaniach klinicznych przekrwienie spojówek było najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem netarsudilu, które przypisywane jest rozszerzaniu naczyń przez inhibitory kinazy Rho. Przekrwienie spojówek było najczęściej łagodne i występowało sporadycznie. Odnotowano jednak stosunkowo niewielki odsetek pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią przekrwienia, którzy przerwali leczenie z powodu tego działania niepożądanego (6,0% w badaniach klinicznych fazy III).

Rogówka wirowata

Rogówka wirowata wystąpiła u około 20% pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III. Obecność rogówki wirowatej obserwowanej u pacjentów leczonych netarsudilem stwierdzano po raz pierwszy po 4 tygodniach codziennego podawania leku. To działanie nie powodowało u pacjentów żadnych wyraźnych funkcjonalnych zmian widzenia. Większość przypadków rogówki wirowatej ustępowała po przerwaniu leczenia. Częstość występowania rogówki wirowatej była większa w niektórych podgrupach pacjentów: wśród osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodszymi (24,8% w porównaniu z 15,9%); wśród mężczyzn w porównaniu z kobietami (24,4% w porównaniu z 18,4%) oraz wśród osób rasy białej w porównaniu z osobami innej rasy (25,6% w porównaniu z 7,0%).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Z wyjątkiem rogówki wirowatej (patrz wyżej) nie stwierdzono różnic w profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Rhokiinsa pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat i ≥65 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil po miejscowym podaniu do oka jest minimalna. W przypadku miejscowego przedawkowania netarsudilu można przepłukać oko/oczy wodą z kranu. Postępowanie w razie przedawkowania obejmuje leczenie wspomagające i objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, leki przeciwjaskrowe i zwężające źrenicę, kod ATC: S01EX05

Mechanizm działania

Uważa się, że netarsudil, będący inhibitorem kinazy Rho, zmniejsza ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej. Badania na zwierzętach i u ludzi wskazują, że jego głównym mechanizmem działania jest zwiększenie wypływu przez kąt przesączania. Badania te wskazują także, że netarsudil obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zmniejszenie ciśnienia żylnego w nadtwardówce oka.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III przeprowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównano skuteczność i bezpieczeństwo netarsudilu podawanego raz na dobę i maleinianu tymololu 0,5% podawanego dwa razy na dobę w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego u łącznej liczby 708 pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym. Mediana wieku uczestników badania wyniosła 65,5 roku (zakres od 18 do 91 lat).

Badanie zostało zaprojektowane w celu wykazania braku niższości (non-inferiority) netarsudilu przy dawkowaniu raz na dobę wieczorem w porównaniu z maleinianem tymololu 0,5% podawanym dwa razy na dobę u pacjentów z początkową wartością ciśnienia wewnątrzgałkowego >20 mmHg i <25 mmHg. Podstawowym wskaźnikiem skuteczności było średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe w każdym z 9 punktów czasowych dokonywania pomiarów, tj. o godzinie 8:00, 10:00 i 16:00 w dniach 15., 43. i 90. badania. Zastosowanym marginesem braku niższości (non-inferiority) była różnica średniej wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego ≤1,5 mmHg we wszystkich punktach czasowych podczas wszystkich wizyt w ciągu 3 miesięcy oraz ≤1,0 mmHg w większości tych punktów czasowych. Obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas stosowania netarsudilu w dawce jeden raz na dobę było non-inferiority w porównaniu z działaniem tymololu 0,5% podawanego dwa razy na dobę u pacjentów z początkową wartością ciśnienia wewnątrzgałkowego wynoszącą <25 mmHg (tabela 1). Skuteczność była także badana u pacjentów z początkową wartością ciśnienia wewnątrzgałkowego wynoszącą ≥25 mmHg i <30 mmHg. Wykazano klinicznie istotne obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego we wszystkich punktach czasowych podczas stosowania netarsudilu, nie wykazano jednak non-inferiority wobec tymololu w tej populacji z początkową wartością ciśnienia wewnątrzgałkowego wynoszącą ≥25 mmHg i <30 mmHg (tabela 2).

Tabela 1: Średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe według wizyt: Populacja zgodna z protokołem z początkową wartością ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) <25 mmHg

Tabela 2: Średnie ciśnienie wewnątrzgałkowe według wizyt: Populacja zgodna z protokołem z początkową wartością ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) ≥ 25 i <30 mmHg

Bezpieczeństwo stosowania netarsudilu było oceniane w badaniach klinicznych, w tym w czterech dobrze kontrolowanych badaniach fazy III.

Około 75% pacjentów w grupach leczonych netarsudilem w badaniach fazy III było rasy kaukaskiej, a 24% stanowili pacjenci rasy czarnej lub Afroamerykanie. Ponad połowa była w wieku ≥ 65 lat. Z wyjątkiem przypadków występowania rogówki wirowatej nie stwierdzono żadnych innych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy rasami lub grupami wiekowymi (patrz punkt 4.8).

Wskaźniki ukończenia badania w badaniach fazy III były niższe w grupach pacjentów leczonych netarsudilem w porównaniu z grupami otrzymującymi maleinian tymololu. Pacjenci ze znanymi przeciwwskazaniami lub z nadwrażliwością na tymolol nie byli włączani do badań. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiły odpowiednio 19,3% w grupie przyjmującej netarsudil w porównaniu z 1,7% w grupie otrzymującej maleinian tymololu. Większość przypadków odstawienia netarsudilu była związana z działaniami niepożądanymi dotyczącymi oczu, natomiast większość przypadków przerwania leczenia w grupie przyjmującej tymolol była związana z działaniami niepożądanymi, które nie dotyczyły oczu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych mających wpływ na przerwanie leczenia w grupach przyjmujących produkt Rhokiinsa należały: przekrwienie spojówek (5,8%), rogówka wirowata (3,7%) i niewyraźne widzenie (1,4%). Przypadki przekrwienia i niewyraźnego widzenia miały charakter sporadyczny.

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania netarsudilu u pacjentów z uszkodzeniem nabłonka rogówki lub współistniejącymi chorobami oczu, np. z zespołem pseudoeksfoliacji i zespołem dyspersji pigmentu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rhokiinsa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży, stosowanego w celu obniżenia podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ekspozycja ogólnoustrojowa na netarsudil oraz jego aktywny metabolit AR-13503 była oceniana u 18 zdrowych pacjentów po miejscowym podawaniu do oka netarsudilu raz na dobę (jedna kropla do każdego oka rano) przez 8 dni. Po podaniu dawki w dniu 1. i w dniu 8. nie stwierdzono możliwego do ilościowego określenia stężenia netarsudilu w osoczu (dolna granica oznaczalności (ang. lower limit of quantitation, LLOQ) 0,100 ng/ml). W przypadku aktywnego metabolitu odnotowano tylko jedną oznaczalną wartość jego stężenia w osoczu, wynoszącą 0,11 ng/ml u jednego pacjenta w 8. dniu, 8 godzin po podaniu dawki.

Metabolizm

Po miejscowym podaniu dawki do oka netarsudil jest metabolizowany przez esterazy w oku do aktywnego metabolitu AR-13503.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Dożylne podawanie mezylanu netarsudilu ciężarnym szczurom i królikom podczas organogenezy nie powodowało niepożądanych skutków dla zarodka ani płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej. U ciężarnych szczurów dawka 0,3 mg/kg/dobę (1 000 razy większa niż zalecana dawka okulistyczna) i większa powodowały zwiększoną częstość poimplantacyjnej utraty zarodka oraz zmniejszoną żywotność płodu. U ciężarnych królików dawka 3 mg/kg/dobę (10 000 razy większa niż zalecana dawka okulistyczna) i większa powodowały zwiększoną częstość poimplantacyjnej utraty zarodka oraz zmniejszenie masy płodu.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceniony rakotwórczego działania netarsudilu.

Netarsudil nie wykazywał mutagenności w teście mutacji bakteryjnej, teście na komórkach chłoniaka myszy ani w teście mikrojądrowym u szczurów.

W zmodyfikowanym teście 3T3 NRU-PT in vitro, w którym zakres długości fal świetlnych rozszerzono o światło UVB, wykazano, że netarsudil i jego aktywny metabolit AR-13503 mogą wykazywać działanie fototoksyczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Benzalkoniowy chlorek

Mannitol

Kwas borowy

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po otwarciu butelki: 4 tygodnie po pierwszym otwarciu butelki. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Do momentu otwarcia przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Rhokiinsa jest dostarczany w postaci sterylnej w białych butelkach z polietylenu o niskiej gęstości (wypełnionych do 2,5 ml) z końcówką zakrytą białą polipropylenową zakrętką oraz z uszczelką uniemożliwiającą ingerowanie w zawartość.

Tekturowe pudełko zawierające 1 butelkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Santen Oy

Niittyhaankatu 20

33720 Tampere

Finlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/19/1400/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19/11/2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06/09/2024

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu