Progynova-21 2 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Progynova-21, 2 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg estradiolu walerianianu (Estradioli valeras ).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna i sacharoza.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletki powlekane.

Niebieskie tabletki.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych wywołanych niedoborem estrogenów w następstwie naturalnej menopauzy lub usunięcia narządu rodnego.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Podanie doustne

Jak rozpocząć stosowanie produktu Progynova-21

Pacjentki po histerektomii, mogą rozpocząć stosowanie produktu Progynova-21 w każdej chwili.

Jeśli pacjentka ma zachowaną macicę i ciągle miesiączkuje, powinna rozpocząć przyjmowanie produktu Progynova-21 w terapii skojarzonej z progestagenem (patrz dalej: „Terapia złożona”) w ciągu pierwszych 5 dni krwawienia miesiączkowego.

Pacjentki, które nie miesiączkują, miesiączkują sporadycznie lub pacjentki po menopauzie, mogą rozpocząć leczenie skojarzone (patrz dalej: „Terapia złożona”) w każdej chwili, pod warunkiem że lekarz upewni się, że pacjentka nie jest w ciąży.

Przejście z innej hormonalnej terapii zastępczej (cyklicznej, ciągłej sekwencyjnej, ciągłej złożonej) Kobiety, które przechodzą z innego typu HTZ powinny, zanim zaczną stosować produkt Progynova-21, dokończyć dotychczas stosowany cykl terapii.

Dawkowanie

1 tabletka raz na dobę.

Sposób podawania

Każde opakowanie wystarcza na 21 dni leczenia. Po każdym 21-dniowym cyklu można zrobić, zazwyczaj tygodniową lub krótszą, przerwę w przyjmowaniu tabletek (cykliczna HTZ) lub można kontynuować przyjmowanie tabletek codziennie (ciągła HTZ). W terapii ciągłej, po dokończeniu jednego opakowania rozpoczyna się nowe opakowanie.

Terapia złożona

Pacjentkom z zachowaną macicą zaleca się jednoczesne stosowanie odpowiedniego progestagenu przez 12 do 14 dni w ciągu każdych 4 tygodni (ciągła sekwencyjna lub cykliczna HTZ) lub z każdą tabletką estrogenu (ciągła złożona HTZ). O ile uprzednio nie rozpoznano endometriozy, nie zaleca się stosować progestagenu u kobiet po histerektomii.

W razie konieczności dodatkowego stosowania progestagenu lekarz powinien poinformować o tym pacjentkę i przepisać jej odpowiedni produkt leczniczy.

Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem.

Tabletki należy przyjmować codziennie, w miarę możliwości o tej samej porze.

W razie pominięcia tabletki

W razie pominięcia tabletki, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli od przyjęcia poprzedniej tabletki upłynęło więcej niż 24 godziny, nie ma potrzeby przyjmowania pominiętej dawki. Jeżeli pominięto kilka tabletek, może wystąpić krwawienie.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Produkt Progynova-21 nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych sugerujących konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym. W przypadku kobiet w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4.

Pacjenci z zaburzeniami wątroby

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania produktu Progynova-21

u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Progynova-21 jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką chorobą wątroby, patrz punkt 4.3.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania produktu Progynova-21 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u tych pacjentów.

W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).

4.3 przeciwwskazania

Nie należy rozpoczynać hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jeżeli występuje którykolwiek ze stanów wymienionych poniżej. Jeżeli jakikolwiek stan wystąpi w okresie stosowania HTZ, produkt należy natychmiast odstawić.

– Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

– Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany;

– Znane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy);

– Krwawienie z dróg rodnych o nieznanej etiologii;

– Nieleczona hiperplazja endometrium;

– Przebyta lub obecnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

– Zaburzenia krzepnięcia krwi, np. niedobór białka C, białka S, antytrombin (patrz punkt 4.4);

– Aktualne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna,

zawał serca);

– Ostra choroba wątroby albo choroba wątroby w wywiadzie, tak długo jak wyniki testów czynnościowych wątroby pozostają nieprawidłowe;

– Porfiria.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) w leczeniu objawów pomenopauzalnych należy rozpocząć tylko wówczas, jeśli objawy te niekorzystnie wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy przynajmniej raz w roku starannie określić indywidualny bilans korzyści i ryzyka. HTZ należy kontynuować wyłącznie do czasu, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

U kobiet, u których występuje kilka czynników ryzyka, lub też, które wykazują większe nasilenie indywidualnych czynników ryzyka, należy wziąć pod uwagę nasilenie ryzyka zakrzepicy. Ryzyko to może być większe niż wskazywałaby na to suma tych czynników. Nie powinno się przepisywać HTZ w przypadku, gdy ryzyko przewyższa korzyści.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak u młodszych kobiet, ze względu na mniejsze bezwzględne ryzyko, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ, należy przeprowadzić pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie fizykalne (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić z uwzględnieniem wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących tej terapii. Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych kontroli, których częstość i zakres powinien być dostosowany indywidualnie do pacjentki. Kobiety należy poinformować o jakich zmianach w piersiach powinny powiadomić lekarza albo pielęgniarkę (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania dodatkowe, w tym wykonywane odpowiednimi metodami obrazowania, np. mammografia, należy wykonywać zgodnie z aktualnie obowiązującymi zasadami badań przesiewowych, z uwzględnieniem klinicznych potrzeb indywidualnie.

Sytuacje wymagające monitorowania

Pacjentka wymaga dokładnego monitorowania, jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, wystąpił w przeszłości i (lub) zaostrzył się w okresie ciąży lub uprzedniego leczenia hormonalnego. Należy wziąć pod uwagę, że może dojść do nawrotu lub nasilenia niżej wymienionych stanów w czasie stosowania produktu Progynova-21: – mięśniaki macicylub endometrioza

– czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej)

– czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia

– nadciśnienie tętnicze krwi

– choroba wątroby (np. gruczolak wątroby)

– cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez

– kamica żółciowa

– migrena albo (silny) ból głowy

– toczeń rumieniowaty układowy

– hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)

– padaczka

– astma

– otoskleroza

– pląsawica mniejsza.

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia

Należy natychmiast przerwać leczenie, jeśli pojawią się przeciwwskazania lub w niżej wymienionych stanach:

– żółtaczka albo zaburzenia czynności wątroby

– znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

– wystąpienie po raz pierwszy bólu głowy typu migrenowego

– ciąża

Hiperplazja i rak endometrium

Ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy u kobiet z zachowaną macicą zwiększa się, kiedy przez dłuższy czas stosuje się wyłącznie estrogeny. Obserwowane zwiększenie ryzyka raka endometrium wśród pacjentów stosujących wyłącznie estrogeny było od 2 do 12 razy większe niż u osób niestosujących produktu, w zależności od czasu trwania terapii i stosowania dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu terapii ryzyko może być zwiększone przez 10 lat. Dodatkowe zastosowanie progestagenu przez przynajmniej 12 dni w cyklu lub ciągłe stosowanie terapii estrogenowo-progestagenowej u kobiet z zachowaną macicą znacząco zmniejsza to ryzyko.

Bezpieczeństwo stosowania doustnej dawki estradiolu > 2 mg, skoniugowanych końskich estrogenów > 0,625 mg oraz systemów transdermalnych > 50 ^g/dobę, po dodaniu progestagenu nie zostało zbadane.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić śródcykliczne krwawienia i plamienie. Jeżeli pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii, albo będą utrzymywać się pomimo jej zaprzestania, należy ustalić ich przyczynę, co może wymagać biopsji błony śluzowej trzonu macicy, w celu wykluczenia zmian złośliwych w endometrium.

Niezrównoważona (nadmierna) stymulacja estrogenowa może prowadzić do powstawania przedrakowych albo złośliwych zmian w resztkowych ogniskach endometriozy. U kobiet po histerektomii z powodu endometriozy, u których stwierdzono endometriozę resztkową należy więc rozważyć dodatkowe zastosowanie progestagenu.

Rak piersi

Ogólne dowody sugerują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących terapię skojarzoną, estrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie estrogenową HTZ. Ryzyko to zależne jest od czasu trwania terapii.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Heath Initiative (WHI) i badania epidemiologiczne, zawierały spójne doniesienia o zwiększonym ryzyku rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 latach stosowania HTZ (patrz punkt 4.8).

Terapia estrogenowa

W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka zachorowania na raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących same estrogeny w HTZ. W badania obserwacyjnych najczęściej odnotowywano niewielki wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi, który jest znacznie niższy niż w przypadku kobiet stosujących skojarzoną terapię estrogenowo-progestagenową (patrz punkt 4.8).

Dla każdego rodzaju HTZ zwiększone ryzyko pojawia się w ciągu kilku lat i zwiększa się wraz z długością trwania leczenia, przy czym powraca ono do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat po zaprzestaniu terapii.

HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenu i progestagenu, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków.

Z niektórych innych badań, w tym badanie WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

HTZ wiąże się ze zwiększonym (1,3–3-krotnie) względnym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), to jest zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później (patrz punkt 4.8).

Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

Za czynniki ryzyka ŻChZZ uznaje się: stosowanie estrogenów, podeszły wiek, zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI >30 kg/m2), ciąża oraz okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylaków kończyn dolnych w rozwoju ŻChZZ.

Kobietom, które dotychczas nie chorowały na ŻChZZ, ale choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych, w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy są wykrywane). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy, związanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia są poważne (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana.

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy zwracać szczególną uwagę na działania profilaktyczne, zapobiegające wystąpieniu ŻChZZ po zabiegach chirurgicznych. Jeśli prawdopodobne jest długotrwałe unieruchomienie po zabiegach planowych, zaleca się czasowe wstrzymanie HTZ od 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie należy wznawiać leczenia przed całkowitym uruchomieniem pacjentki.

Jeżeli po rozpoczęciu leczenia dojdzie do rozwoju ŻChZZ należy przerwać podawanie produktu. Należy poinformować pacjentki o konieczności pilnego zgłoszenia się do lekarza, jeżeli zauważą potencjalne objawy zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba wieńcowa

Badania randomizowane nie dostarczyły dowodów, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ, u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, chroni przed zawałem serca.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia, spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo niska, lecz będzie wzrastać wraz z wiekiem.

Terapia estrogenowa

Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po histerektomii przyjmujących estrogenową HTZ.

Udar niedokrwienny mózgu

się z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem udaru niedokrwiennego. Relatywne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani czasem od menopauzy. Jednakże, pierwotne ryzyko udaru mózgu jest ściśle zależne od wieku, dlatego ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem.

Inne stany

z zaburzeniami czynności serca lub nerek. Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek, gdyż należy przypuszczać, że zwiększa się u nich stężenie substancji czynnych we krwi.

zwiększenia stężenia trójglicerydów we krwi prowadzącego do zapalenia trzustki, należy podczas HTZ, w tym terapii estrogenami, kontrolować wyniki badań kobiet, u których wcześniej stwierdzano zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi.

całkowitej ilości krążących hormonów tarczycy, co oceniano na podstawie pomiarów jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T4 (metodą kolumnową lub radioimmunolo­giczną) albo stężenia T3 (metodą radioimmunolo­giczną). Zmniejsza się wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą zwiększać się stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc do zwiększenia ilości krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych albo biologiczne czynnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensyno­gen/substrat reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina).

Pacjentki ze skłonnościami do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce i promieniowanie ultrafioletowe w czasie HTZ.

albo nasilać jego objawy.

Kobiety, u których występuje gruczolak przysadki wymagają dokładnego monitorowania (w tym z okresowych pomiarów stężenia prolaktyny).

Produkt zawiera laktozę i sacharozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, nietolerancją fruktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Informacje nt. jednocześnie przepisywanych leków powinny być konsultowane w celu zidentyfikowania potencjalnych interakcji.

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Progynova-21

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszona skuteczność w wyniku indukcji enzymów), np.:

Metabolizm estrogenów [i progestagenów] może być nasilony przez jednoczesne zastosowanie leków, które indukują aktywność enzymów metabolizujących leki, zwłaszcza enzymów cytochromu P450, takich jak: leki przeciwdrgawkowe (np. barbiturany, fenytoina, prymidon, karbamazepina) i leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz), a także prawdopodobnie felbamat, gryzeofulwina, okskarbazepina, topiramat oraz preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum ).

Indukcja enzymów może być obserwowana już po paru dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj w ciągu paru tygodni. Może utrzymywać się przez ok. 4 tygodnie od zakończenia terapii.

Substancje o zmiennym wpływie na klirens hormonów płciowych:

W przypadku podawania równocześnie z HTZ kombinacji inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, włączając kombinacje z inhibitorami HCV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, wiele z nich może zwiększać lub zmniejszać stężenia estrogenu w osoczu. W niektórych przypadkach efekt końcowy tych zmian może mieć znaczenie kliniczne.

W związku z tym, wywiad lekarski powinien uwzględniać informacje na temat potencjalnych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciw HIV/HCV oraz związane z tym zalecenia.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymatyczne)

Silne i umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4, takie jak produkty lecznicze przeciwgrzybicze należące do grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia estrogenu w osoczu.

Zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do osłabienia działania i zmian w profilu krwawień macicznych.

Substancje, które ulegają istotnym przemianom (np. paracetamol) mogą zwiększać biodostępność estradiolu poprzez konkurencyjne hamowanie przemian ustrojowych w czasie wchłaniania.

Inne formy interakcji

Wpływ na wyniki testów laboratoryjnych

Przyjmowanie hormonów steroidowych może wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, określających np. biochemiczne parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia globuliny wiążącej kortykosteroidy i białek wiążących frakcje lipidowe, parametry metabolizmu węglowodanów i parametry koagulacji i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie referencyjnym. Więcej informacji, patrz punkt 4.4 „Inne stany”.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Progynova-21 jest niewskazany w okresie ciąży. Jeżeli w okresie leczenia produktem Progynova-21 pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast przerwać stosowanie tego produktu.

Wyniki większości badań epidemiologicznych odnoszące się do nieświadomej ekspozycji płodu na estrogeny nie wykazały działania teratogennego jak i fetotoksycznego.

Karmienie piersią

Produkt Progynova-21 nie jest wskazany do stosowania w okresie karmienia piersią.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie stwierdzono wpływu produktu Progynova-21 na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane, które mogą towarzyszyć hormonalnej terapii zastępczej zostały także wymienione w punkcie 4.4.

Tabela poniżej zawiera działania niepożądane występujące u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

U kobiet z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać albo nasilać jego objawy (patrz punkt 4.4).

Ryzyko raka piersi

dwukrotne zwiększenie ryzyka raka piersi.

niż u kobiet stosujących estrogeny i progestagen.

badania (badanie WHI) i największego badania epidemiologic­znego (MWS).

B adanie MWS – szacunkowe dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

B adanie US WHI – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko raka endometrium dotyczy 5 na 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ powoduje to zwiększenie ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4). W zależności od czasu trwania terapii estrogenowej i stosowanej dawki, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahało się od 5 do 55 dodatkowych przypadków zdiagnozowanych wśród każdego 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodawanie progestagenu do terapii estrogenowej przez 12 dni w każdym cyklu, może zapobiegać zwiększonemu ryzyku. W badaniu MWS pięcioletnie stosowanie estrogenowo-progestagenowej HTZ (cyklicznie lub ciągle) nie powodowało zwiększenia ryzyka raka endometrium (RR 1,00 (0,8–1,2)).

Rak jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania raka jajnika (patrz punkt 4.4).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31–1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3–3-krotnie większym ryzykiem względnym rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takich zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). poniżej przedstawiono wyniki badania WHI:

B adanie WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia ŻChŻŻ w ciągu 5 lat stosowania _____________

Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej

Ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących estrogenowo-progestagenową HTZ w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu

Stosowanie terapii estrogenowej lub estrogenowo-progestagenowej związane jest z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem relatywnym udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie zwiększa się podczas stosowania HTZ.

Ryzyko względne nie jest zależne od wieku ani czasu trwania terapii, ale jako że ryzyko wyjściowe jest ściśle zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem, patrz punkt 4.4.

B adanie WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru * przy ponad 5-letnim stosowaniu _____

Inne działania niepożądane, związane z zastosowaniem terapii estrogenowo-progestagenowej:

– choroby pęcherzyka żółciowego

– choroby skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa.

– możliwa demencja u kobiet w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49–21–301, Faks: + 48 22 49–21–309, e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Przedawkowanie może powodować nudności, wymioty i krwawienie z odstawienia u niektórych kobiet. Nie ma specyficznego antidotum i należy stosować leczenie objawowe.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; estrogeny; estrogeny naturalne i półsyntetyczne; estradiol, kod ATC: G03CA03.

Estradiolu walerianian

Substancją czynną jest estradiolu walerianian, syntetyczny 17B-estradiol, który jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. Zastępuje zanikającą produkcję estrogenów u kobiet po menopauzie i łagodzi objawy menopauzy.

Owulacja nie jest zahamowana w czasie przyjmowania produktu Progynova-21, jak również prawie nie jest zmienione endogenne wytwarzanie hormonów.

Wyniki badań klinicznych

Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i korzystna zmiana profilu krwawień

– W okresie klimakterium, zmniejszenie i ostateczny zanik wydzielania estradiolu przez jajniki, może dać w rezultacie niestabilność termoregulacji powodującą uderzenia gorąca powiązane z zaburzeniami snu i nadmiernym poceniem się oraz atrofię w układzie moczowo-płciowym z oznakami suchości pochwy, bolesnością w czasie stosunku płciowego i nietrzymaniem moczu. Mniej specyficzne, ale często wymieniane jako część zespołu klimakterycznego są takie objawy jak: dolegliwości dławicowe, palpitacje, drażliwość, nerwowość, brak energii i zdolności koncentracji, zaburzenia pamięci, utrata libido oraz bóle stawów i mięśni.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) łagodzi wiele z objawów niedoboru estrogenu u kobiet w okresie menopauzy.

– HTZ wpływa korzystnie na zawartość kolagenu w skórze oraz jej grubość i może opóźniać proces tworzenia się zmarszczek.

– Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tygodni leczenia.

– Dodatek progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej, tak jak w produkcie Progynova-21

przez co najmniej 10 dni w cyklu zmniejsza ryzyko rozrostu endometrium oraz towarzyszące mu ryzyko wystąpienia gruczolakoraka w grupie kobiet z zachowaną macicą. Nie wykazano, by dodanie progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej kolidowało ze skutecznością estrogenu dla jego dowiedzionych wskazań.

Badania obserwacyjne oraz badanie WHI (Women’s Health Initiative) nad skoniugowanymi estrogenami końskimi oraz octanem medroksyproges­teronu wskazują na zmniejszenie śmiertelności z powodu raka okrężnicy u kobiet po menopauzie stosujących HTZ. W badaniu WHI nad octanem medroksyproges­teronu stosowanym w monoterapii nie zaobserwowano takiej zależności. Nie wiadomo, czy te wyniki odnoszą się również do innych produktów stosowanych w HTZ.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Estradiolu walerianian wchłania się szybko i całkowicie po podaniu doustnym. Ester steroidowy jest metabolizowany do estradiolu i kwasu walerianowego podczas wchłaniania oraz efektu pierwszego przejścia w wątrobie. W tym samym czasie estradiol metabolizowany jest do estronu, estriolu i siarczanu estronu. Biodostępność estradiolu po podaniu doustnym estradiolu walerianianu wynosi około 3%. Pożywienie nie wpływa na biodostępność estradiolu.

Dystrybucja

Maksymalne stężenie estradiolu walerianianu w osoczu wynosi około 30 pg/ml i występuje po 4 do 9 godzinach od przyjęcia tabletki. W ciągu 24 godzin od przyjęcia leku stężenie estradiolu w osoczu zmniejsza się do około 15 pg/ml.

Estradiol wiąże się z albuminami i globulinami wiążącymi hormony płciowe (SHBG). Około 1 do 1,5% estradiolu w osoczu występuje w postaci wolnej, a 30–40% w postaci związanej z SHBG.

Metabolizm

Po egzogennym podaniu estradiolu walerianianu następuje rozkład estru, a estradiol ulega przemianom metabolicznym typowym dla endogennego hormonu. Estradiol metabolizowany jest głównie w wątrobie, ale również poza nią np. w jelicie, nerkach, mięśniach szkieletowych i narządach docelowych. Przemiany te obejmują tworzenie estronu, estriolu, estrogenów katecholowych oraz siarczanów i glukuronidów sprzężonych z tymi związkami, które wykazują znacznie mniejsze właściwości estrogenne lub wręcz są ich pozbawione.

Eliminacja

Pewna część metabolitów estradiolu jest wydalana z żółcią i podlega tzw. krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Ostatecznie większość metabolitów estradiolu jest wydalana w postaci siarczanów i glukuronidów z moczem.

Stan stacjonarny

W porównaniu z dawką pojedynczą, po podaniu wielokrotnym stężenie estradiolu w osoczu zwiększa się mniej więcej dwukrotnie. Średnio, stężenie estradiolu waha się między 30 (stężenie minimalne), a 60 pg/ml (stężenie maksymalne). Estron, jako metabolit o mniej nasilonych właściwościach estrogennych, osiąga 8-krotnie większe stężenie w osoczu, a siarczan estronu osiąga około 150 razy większe stężenie. Po zaprzestaniu leczenia produktem Progynova-21 powrót do wyjściowych wartości stężeń estradiolu i estronu następuje w ciągu 2–3 dób.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil toksykologiczny estradiolu jest dobrze znany. Nie ma żadnych dodatkowych danych przedklinicznych mających znaczenie dla lekarza przepisującego produkt, poza tymi opisanymi już w innych punktach.

Rakotwórczość

Wyniki badań nad toksycznością podczas podania wielokrotnego, w tym również badania nad rakotwórczością nie wskazują na szczególne ryzyko związane ze stosowaniem u ludzi. Niemniej jednak należy pamiętać, że hormony płciowe mogą nasilać rozrost niektórych zależnych od hormonów tkanek i nowotworów.

Embriotoksyczność i (lub) teratogenność

Toksykologiczne badania nad wpływem estradiolu walerianianu na przebieg procesu reprodukcji, nie wykazały potencjału teratogennego. Produkt nie stanowi ryzyka dla płodu, gdyż po podaniu doustnym, w osoczu nie dochodzi do niefizjologicznego stężenia estradiolu.

Mutagenność

Badania in vitro i in vivo z zastosowaniem 17p-estradiolu nie wykazały działania mutagennego.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Powidon K25

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka:

Sacharoza

Powidon K90

Makrogol 6000

Wapnia węglan

Talk

Glicerol 85%

Tytanu dwutlenek (E171)

Indygotyna (E132)

Wosk Montana

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

5 lat

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych wymagań.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

21 tabletek w blistrze PVC/Al.

1 lub 3 blistry w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/3041

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.01.1994 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 28.01.2014 r.

Więcej informacji o leku Progynova-21 2 mg

Sposób podawania Progynova-21 2 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 63 tabl.\n21 tabl.
Numer GTIN: 05909990304127\n05909990304110
Numer pozwolenia: 03041
Data ważności pozwolenia: 2019-04-23
Wytwórca:
Bayer AG