Paricalcimed 2 mcg/ml - charakterystyka produktu leczniczego

Paricalcimed, 2 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań

Paricalcimed, 5 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań

2. skład jakościowy i ilościowy

Paricalcimed, 2 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań:

Każdy 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mikrogramy parykalcytolu.

Paricalcimed, 5 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań.

Każdy1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mikrogramów parykalcytolu.

Każde 2 ml roztworu do wstrzykiwań zawierają 10 mikrogramów parykalcytolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Etanol bezwodny (11% v/v, 0,110 ml/ml)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Roztwór do wstrzykiwań

Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny bez widocznych cząstek.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Parykalcytol jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializom.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Paricalcimed roztwór do wstrzykiwań podaje się przez dostęp naczyniowy do hemodializy.

Dawkowanie

Dorośli

1) Dawkę początkową należy obliczyć na podstawie początkowego stężenia parathormonu (PTH):

Dawkę początkową parykalcytolu oblicza się na podstawie następującego wzo­ru:

Dawka początkowa (w mikrogramach) = początkowe stężenie natywnego PTH w pmol/l

8

LUB

= początkowe stężenie natywnego PTH w pg/ml

80

i podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), nie częściej niż co drugi dzień w dowolnym momencie dializy.

Maksymalna dawka podawana bezpiecznie w badaniach klinicznych wynosiła do 40 mikrogramów.

2) Dostosowywanie dawki:

Obecnie uważa się, że docelowy zakres stężeń PTH u poddawanych dializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie powinien przekraczać 1,5 do 3 razy górnej granicy normy dla natywnego PTH (iPTH) u osób bez mocznicy, 15,9 do 31,8 pmol/l (150–300 pg/ml). Osiągnięcie odpowiednich fizjologicznych wartości docelowych wymaga dokładnego monitorowania i indywidualnego dostosowania dawki. W przypadku wystąpienia hiperkalcemii lub utrzymującego się zwiększonego skorygowanego iloczynu Ca x P powyżej 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2), dawkę należy zmniejszyć lub przerwać podawanie produktu do czasu powrotu do normy tych parametrów. Następnie należy wznowić podawanie parykalcytolu w mniejszej dawce. Może być konieczne zmniejszenie dawek, gdy stężenie PTH zmniejsza się w odpowiedzi na leczenie.

W tabeli poniżej podano wskazówki dotyczące dostosowywania dawki produktu:

Proponowane schematy dawkowania (Dawka dostosowywana co 2 do 4 tygodni)

Po ustaleniu dawki, stężenie wapnia i fosforanów w surowicy należy oznaczać co najmniej raz w miesiącu. Zaleca się oznaczanie stężenia natywnego PTH w surowicy co trzy miesiące. W okresie dostosowywania dawki parykalcytolu może być konieczne częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych.

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenia niezwiązanego parykalcytolu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są podobne do obserwowanych u zdrowych osób i w tej populacji pacjentów nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Populacja dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności parykalcytolu u dzieci. Brak danych dotyczących stosowania u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Aktualnie dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży p rzedstawiono w punkcie 5.1.

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie dotyczące stosowania parykalcytolu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, uzyskane w badaniach III fazy, jest ograniczone. W badaniach tych nie zaobserwowano różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do młodszych pacjentów.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Objawy zatrucia witaminą D

Hiperkalcemia

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadmierne zahamowanie parahormonu może spowodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy i prowadzić do choroby metabolicznej kości. W celu uzyskania odpowiednich fizjologicznych wartości docelowych wymagane jest monitorowanie pacjenta oraz dostosowywanie dawki indywidualnie.

W razie wystąpienia istotnej klinicznie hiperkalcemii, gdy pacjent otrzymuje wiążący fosforany preparat zawierający wapń, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać podawanie wiążącego fosforany preparatu zawierającego wapń.

Hiperkalcemia, bez względu na przyczynę, nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy i dlatego należy zachować ostrożność, gdy glikozydy naparstnicy stosowane są jednocześnie z parykalcytolem (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania parykalcytolu z ketokonazolem (patrz punkt 4.5).

Produkt zawiera 11% (v/v) etanolu (alkoholu), do 87 mg w ml. Jest to szkodliwe dla pacjentów z chorobą alkoholową.

Należy to także wziąć pod uwagę podczas stosowania u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie wykonano badań interakcji parykalcytolu w postaci roztworu do wstrzykiwań. Wykonano jednak badanie interakcji między ketokonazolem i parykalcytolem w postaci kapsułek.

Jednocześnie z parykalcytolem nie należy stosować fosforanów i produktów leczniczych zawierających witaminę D i jej pochodne, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkalcemii i zwiększenia iloczynu Ca x P.

Duże dawki preparatów zawierających wapń lub tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć ryzyko Wystąpienia hiperkalcemii.

Nie należy przez dłuższy czas podawać preparatów zawierających glin (np. leki zobojętniające kwas solny w żołądku, związki wiążące fosforany) z produktami leczniczymi zawierającymi witaminę D, ponieważ może się zwiększyć stężenie glinu we krwi oraz wystąpić toksyczne działanie glinu na kości.

Jednocześnie z preparatami witaminy D nie należy przyjmować preparatów zawierających magnez (np. leki zobojętniające kwas solny w żołądku), ponieważ może wystąpić hipermagnezemia.

Ketokonazol jest znanym nieswoistym inhibitorem kilku izoenzymów cytochromu P450. Dostępne dane uzyskane in vivo oraz in vitro wskazują na możliwość interakcji ketokonazolu z enzymami, które odpowiadają za metabolizm parykalcytolu i innych analogów witaminy D. Należy zachować ostrożność podając ketokonazol z parykalcytolem (patrz punkt 4.4). Wpływ wielokrotnego podawania ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni na farmakokinetykę parykalcytolu w postaci kapsułek badano u zdrowych osób. Stwierdzono niewielki wpływ na Cmax parykalcytolu oraz około dwukrotne zwiększenie AUC0-v parykalcytolu, gdy podawany był jednocześnie z ketokonazolem. Średni okres półtrwania parykalcytolu w obecności ketokonazolu wynosił 17 godzin, natomiast gdy podawano wyłącznie parykalcytol 9,8 godzin. Wyniki tego badania wskazują, że po doustnym podaniu parykalcytolu jest mało prawdopodobne, aby w wyniku interakcji z ketokonazolem AUC0-v parykalcytolu zwiększyło się więcej niż dwukrotnie.

Hiperkalcemia, bez względu na przyczynę, nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy i dlatego należy zachować ostrożność, gdy glikozydy naparstnicy stosowane są jednocześnie z parykalcytolem (patrz punkt 4.4).

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża:

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania parykalcytolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Parykalcytolu nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Laktacja:

Badania na zwierzętach wykazały, że parykalcytol lub jego metabolity przenikają w niewielkich ilościach do mleka matki. Należy podjąć decyzję, czy kontynuować/przer­wać karmienie piersią, czy kontynuować/przer­wać leczenie parykalcytolem, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające z leczenia parykalcytolem.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Około 600 pacjentów leczono parykalcytolem w badaniach klinicznych fazy II/III/IV. Ogółem, działania niepożądane zgłoszono u 6% pacjentów leczonych parykalcytolem.

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem parykalcytolem była hiperkalcemia występująca u 4,7% pacjentów. Hiperkalcemia zależy od stopnia nadmiernego zmniejszenia stężenia PTH i można ją ograniczyć do minimum przez odpowiednie dostosowanie dawki produktu leczniczego.

Działania niepożądane, zarówno kliniczne, jak i stwierdzone w badaniach laboratoryjnych, o przynajmniej możliwym związku ze stosowaniem parykalcytolu, przedstawione są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Stosuje się następujące kategorie częstości występowania:

Bardzo często (>1/10)

Często (>1/100 do <1/10)

Niezbyt często (>1/1 000 do <1/100)

Rzadko (>1/10 000 do <1/1 000)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Nie zgłoszono przypadków przedawkowania.

Przedawkowanie parykalcytolu może prowadzić do hiperkalcemii.

W przypadku przedawkowania, należy monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy) i informować o nich lekarza. Gdy to wskazane, należy zastosować odpowiednie leczenie.

Parykalcytol nie jest w istotnym stopniu usuwany drogą dializy. Leczenie pacjentów z istotną klinicznie hiperkalcemią polega na natychmiastowym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia parykalcytolem oraz na stosowaniu diety o niskiej zawartości wapnia, odstawieniu preparatów uzupełniających wapń, uruchomieniu pacjenta, wyrównaniu zaburzeń równowagi płynów

i elektrolitów, ocenie nieprawidłowości w zapisie EKG (niezwykle istotne u pacjentów otrzymujących glikozydy naparstnicy) oraz stosowaniu hemodializy lub dializy otrzewnowej z użyciem płynu dializacyjnego nie zawierającego wapnia, gdy jest to uzasadnione.

Paricalcimed, roztwór do wstrzykiwań zawiera 39% v/v glikolu propylenowego jako substancję pomocniczą.

Informowano o pojedynczych przypadkach depresji ośrodkowego układu nerwowego, hemolizy i kwasicy mleczanowej w wyniku toksycznego działania glikolu propylenowego podawanego w dużych dawkach. Chociaż działań tych nie oczekuje się w związku ze stosowaniem parykalcytolu, ponieważ glikol propylenowy jest usuwany podczas dializy, należy uwzględnić ryzyko działania toksycznego w razie przedawkowania.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Środki będące antagonistami hormonów przytarczyc.

kod ATC: H05BX02

Mechanizm działania :

Parykalcytol jest syntetycznym analogiem kalcytriolu wykazującym biologiczną aktywność witaminy D, z modyfikacjami łańcucha bocznego (D2) i pierścienia A (19-nor). Parykalcytol wybiórczo aktywuje receptory witaminy D (ang. vitamin D receptor – VDR).

Parykalcytol wybiórczo aktywuje VDR w przytarczycach, ale nie aktywuje VDR w jelicie i w mniejszym stopniu działa na resorpcję kości. Parykalcytol aktywuje również receptory wrażliwe na wapń (CaSR) w przytarczycach. W wyniku tego parykalcytol zmniejsza stężenie parathormonu (PTH) hamując proliferację w przytarczycach oraz zmniejszając syntezę i wydzielanie PTH z minimalnym wpływem na stężenia wapnia i fosforu. Parykalcytol może działać bezpośrednio na komórki kostne powodując utrzymanie objętości kości i zwiększając powierzchnię podlegającą mineralizacji. Korekta nieprawidłowego stężenia PTH wraz z normalizacją homeostazy wapnia i fosforu może zapobiegać metabolicznej chorobie kości związanej z przewlekłą chorobą nerek lub ją leczyć.

Populacja dzieci i młodzieży :

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność parykalcytolu badano w trwającym 12 tygodni randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym metodą podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 29 dzieci w wieku 5–19 lat ze schyłkową chorobą nerek, poddawanych hemodializom. Sześciu najmłodszych pacjentów leczonych parykalcytolem w ramach badania było w wieku 5–12 lat. Początkowa dawka parykalcytolu wynosiła 0,04 mikrograma/kg mc. trzy razy w tygodniu, gdy początkowe stężenie iPTH wynosiło mniej niż 500 pg/ml, lub 0,08 mikrograma/kg mc. trzy razy w tygodniu, gdy początkowe stężenie iPTH wynosiło > 500 pg/ml. Dawkę parykalcytolu dostosowywano zwiększając ją o 0,04 mikrogra­ma/kg mc., uwzględniając stężenia w surowicy iPTH i wapnia oraz wartość Ca x P. 67% pacjentów leczonych parykalcytolem oraz 14% pacjentów otrzymujących placebo uczestniczyło w badaniu do jego zakończenia.

U 60% pacjentów w grupie otrzymującej parykalcytolu stwierdzono dwukrotnie z rzędu zmniejszenie początkowego stężenia iPTH o 30% w porównaniu do 21% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U 71% pacjentów otrzymujących placebo przerwano udział w badaniu z powodu nadmiernego zwiększenia stężenia iPTH. U żadnego z pacjentów z grupy otrzymującej parykalcytolu ani z grupy otrzymującej placebo nie wystąpiła hiperkalcemia. Nie ma danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 5 lat.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

Farmakokinetykę parykalcytolu badano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (ang. chronic renal failure – CRF), wymagających hemodializy. Parykalcytol podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W ciągu dwóch godzin po podaniu dawek wynoszących od 0,04 do 0,24 mikrograma/kg mc. stężenie parykalcytolu szybko się zmniejszało. Następnie stężenie parykalcytolu zmniejszało się w sposób logarytmiczno-liniowy, a średni okres półtrwania wynosił około 15 godzin. Po wielokrotnym podaniu nie obserwowano kumulacji parykalcytolu.

Wydalanie

U zdrowych osób, którym podano pojedynczą dawkę 0,16 mikrograma/kg mc. 3H-parykalcytolu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (n=4), radioaktywność stwierdzona w osoczu pochodziła z substancji macierzystej. Główną drogą eliminacji parykalcytolu było wydalanie z żółcią. W kale oznaczono 74% dawki radioaktywnej, a w moczu jedynie 16%.

Metabolizm

W moczu i kale wykryto kilka nieznanych metabolitów, przy czym w moczu nie wykryto parykalcytolu. Metabolity nie zostały scharakteryzowane ani zidentyfikowane. Łącznie metabolity te stanowiły 51% radioaktywności w moczu i 59% radioaktywności w kale. In vitro stwierdzono, że parykalcytol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99,9%). W zakresie stężeń od 1 do 100 ng/ml nie stwierdzono wysycenia wiązania.

Parametr

N

Wartości (średnia ± SD)

Cmax ( 5 minut po szybkim wstrzyknięciu))

6

1850±664 (pg/ml)

AUC ,

5

27382 ± 8230 (pg · h/ml)

CL

5

0,72 ± 0,24 (l/h)

Vss

5

6 ± 2 (l)

Szczególne populacje

Płeć, rasa i wiek: U badanych dorosłych pacjentów nie stwierdzono różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce w zależności od rasy.

Zaburzenia czynności wątroby : Stężenia niezwiązanego parykalcytolu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są podobne do obserwowanych u zdrowych osób i dlatego u tych pacjentów nie jest konieczna zmiana dawkowania. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności u gryzoni i psów po podaniu wielokrotnym istotne działania były na ogół przypisywane kalcemicznej aktywności parykalcytolu. Do działań, które nie były wyraźnie związane z hiperkalcemią, zaliczono zmniejszenie liczby białych krwinek i zanik grasicy u psów, oraz zmienione wartości kaolinowo-kefalinowego czasu krzepnięcia APTT (zwiększone u psów, zmniejszone u szczurów). Zmian w liczbie białych krwinek nie obserwowano w badaniach klinicznych parykalcytolu.

Parykalcytol nie wpływał na płodność u szczurów, nie było także dowodów na występowanie działania teratogennego u szczurów lub królików. Duże dawki innych preparatów witaminy D podawane zwierzętom w okresie ciąży powodowały powstawanie ciężkich wad rozwojowych u płodów. U szczurów wykazano, że parykalcytol podawany w dawkach toksycznych dla matek, wpływał na zdolność do życia płodów oraz przyczyniał się do istotnego zwiększenia okołourodzeniowej i pourodzeniowej śmiertelności noworodków.

Nie wykazano potencjalnego działania genotoksycznego parykalcytolu w zestawie badań in vitro i in vivo.

Badania działania rakotwórczego, przeprowadzone na gryzoniach, nie wskazywały na szczególne zagrożenie dla ludzi.

Podawane dawki i (lub) narażenie ogólnoustrojowe na parykalcytol były nieco większe niż dawki lecznicze lub lecznicze stężenie w organizmie.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Etanol bezwodny

Glikol propylenowy

Woda do wstrzykiwań

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

Glikol propylenowy wchodzi w interakcje z heparyną i neutralizuje jej działanie. Paricalcimed, roztwór do wstrzykiwań zawiera glikol propylenowy jako substancję pomocniczą i dlatego należy go podawać przez inny dostęp niż heparynę.

6.3 okres ważności

2 lata.

Zużyć natychmiast po otwarciu.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych wymagań dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Ampułka o pojemności 2 ml, z przezroczystego szkła typu I.

Fiolka o pojemności 3 ml, z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytej fluoropolimerem i z aluminiowym wieczkiem typu flip-off.

Wielkości opakowań:

Paricalcitol 2 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwania:

– 1 ampułka 1 ml, w tekturowym pudełku

– 5 ampułek 1 ml, w tekturowym pudełku

– 1 fiolka 1ml, w tekturowym pudełku

– 5 fiolek 1 ml, w tekturowym pudełku

Paricalcimed 5 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań:

– 1 ampułka 1 ml w tekturowym pudełku,

– 5 ampułek 1 ml w tekturowym pudełku,

– 1 ampułka 2 ml w tekturowym pudełku,

– 5 ampułek 2 ml w tekturowym pudełku,

– 1 fiolka 1 ml w tekturowym pudełku,

– 5 fiolek 1 ml w tekturowym pudełku,

– 1 fiolka 2 ml w tekturowym pudełku,

– 5 fiolek 2 ml w tekturowym pudełku

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkty lecznicze do stosowania pozajelitowego należy przed podaniem dokładnie obejrzeć, aby wykluczyć obecność cząstek lub zmianę barwy roztworu. Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny.

Tylko do użytku jednorazowego. Niezużyty roztwór należy usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Kuhloweg 37–39

58638 Iserlohn

Niemcy

8. numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Paricalcitol 2 mikrogramy/ml:

Paricalcitol 5 mikrogramów/ml:

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

Więcej informacji o leku Paricalcimed 2 mcg/ml

Sposób podawania Paricalcimed 2 mcg/ml : roztwór do wstrzykiwań
Opakowanie: 1 fiol. 1 ml\n5 amp. 1 ml\n5 fiol. 1 ml\n1 amp. 1 ml
Numer GTIN: 05909991277772\n05909991277802\n05909991277796\n05909991277789
Numer pozwolenia: 23223
Data ważności pozwolenia: 2019-05-22
Wytwórca:
Medice Arzneimittel Puetter GmbH & Co. KG