Padviram 600 mg + 200 mg + 245 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum ), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum ) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum ), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowi­rusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowi­rusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowi­rusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu.

Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.

Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8).

Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1).

Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia.

Modyfikacja dawki

Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2.

Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny

i metyloergono­winy). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z elbaswirem/gra­zoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/gra­zoprewiru (patrz punkt 4.5).

Podawanie pacjentom:

– ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc;

– z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie;

– z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym).

Do produktów tych należą:

– leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,

– neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne,

– niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,

– niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),

– cyzapryd,

– flekainid,

– niektóre leki przeciwmalaryczne, – metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl.

Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5).

Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5).

Zmiana leczenia z przeciwretro­wirusowego inhibitora proteazy

Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowi­rusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowi­rusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Przenoszenie HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowi­rusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem.

Choroby wątroby

Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem. W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych.

Zdarzenia wątrobowe

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych.

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowi­rusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej w celu opanowania zakażenia HIV.

Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Wydłużenie odstępu QTc

Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1).

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego.

Objawy psychiczne

U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8).

Objawy ze strony układu nerwowego

U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych.

Napady drgawkowe

U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8.

U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek.

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8).

Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowi­rusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.

Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Reakcje skórne

Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistami­nowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.

U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowi­rusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona).

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów/nu­kleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowi­rusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne.

Opisano także przypadki chorób autoimmunologic­znych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1

Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2).

Padviram zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.

W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba ] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba ), patrz punkt 4.4.

Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała.

Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy

Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.

W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergono­winą), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3).

Elbaswir/grazo­prepir

Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/gra­zoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazo­prewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1).

Worykonazol

Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu. W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1).

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum )

Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3).

Leki wydłużające odstęp QT

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Atazanawir z rytonawirem

Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1).

Dydanozyna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1).

Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki

Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych.

Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „f”, zmniejszenie „j”, brak zmiany „^”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.

Tabela 1 Interakcje produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub każdej z substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi

1 Główny metabolit sofosbuwiru we krwi.

Badania z innymi produktami leczniczymi

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fosamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną albo flukonazolem. Nie oceniono możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania emtrycytabiny ze stawudyną, zydowudyną lub famcyklowirem. Nie odnotowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu razem z emtrycytabiną lub rybawiryną.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniższe informacje oraz punkt 5.3)

Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5).

Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram.

Ciąża

Efawirenz

Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz). Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży.

Do lipca 2013 roku do rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowi­rusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej bez zakażenia HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3).

Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl

Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu Padviram nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.

Karmienie piersią

Wykazano, że efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodka i (lub) niemowlęcia. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego produktu Padviram nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Z zasady zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Efawirenz może również zaburzać koncentrację i (lub) powodować senność. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wymienionych objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U 460 pacjentów oceniano połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu albo w postaci złożonej tabletki o ustalonej dawce (badanie AI266073), albo w postaci pojedynczych składników (badanie GS-01–934). Działania niepożądane były zasadniczo zgodne z obserwowanymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. U pacjentów otrzymujących w ramach badania AI266073 złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl przez okres do 48 tygodni, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, były zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%).

Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy), neurologicznych i psychicznych działań niepożądanych (w tym ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, zachowań psychotycznych, napadów drgawek), ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej (niekiedy zakończonej zgonem).

Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz niezbyt częste zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zaburzeń kości (przyczyniających się niekiedy do złamań). U pacjentów przyjmujących złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Przerwanie leczenia produktem Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Podawanie produktu Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz i spowodować częstsze występowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a także po zastosowaniu poszczególnych składników w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej. Działania zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100) lub rzadko (>1/10 000 do <1/1000).

Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl

Działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w ramach badania AI266073 (trwającego do 48 tygodni; n=203), a niezwiązane z działaniem jednego ze składników tego złożonego produktu, obejmują:

Często: – jadłowstręt

Niezbyt często: – suchość w jamie ustnej

– chaotyczna mowa

– zwiększone łaknienie

– zmniejszony popęd płciowy

– ból mięśni

zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, wymienione według poszczególnych składników, którym się te działania przypisuje

1 U dzieci i młodzieży otrzymującej emtrycytabinę niedokrwistość występowała często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.

2 To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu.

3 Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale „Opis wybranych działań niepożądanych”

4 To działanie niepożądane odnotowano po wprowadzeniu albo efawirenzu, albo emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących efawirenz w ramach badań klinicznych (n=3969) lub emtrycytabinę w trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (n=1563) albo tenofowir dizoproksyl podczas randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu wysypki, które występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, były to zazwyczaj plamkowo-grudkowe wykwity skórne o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt Padviram można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. W takim przypadku zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistami­nowych i (lub) kortykosteroidów.

Objawy psychiczne

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych, które wymieniono w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu.

Objawy ze strony układu nerwowego

Objawy związane z układem nerwowym występują często podczas stosowania efawirenzu, jednego ze składników produktu Padviram. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących efawirenzu, umiarkowane do ciężkich objawy ze strony układu nerwowego odnotowano u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych objawów. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie dwóch do czterech tygodni. Mogą one występować częściej, jeśli pacjent przyjmuje produkt Padviram podczas posiłku, przypuszczalnie na skutek zwiększonego stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie produktu leczniczego przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2).

Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem efawirenzu

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, również u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej choroby wątroby ani możliwych do rozpoznania czynników ryzyka, niekiedy o gwałtownym przebiegu, prowadzące w niektórych przypadkach do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.

Zaburzenia czynności nerek

Produkt Padviram może uszkadzać nerki, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zazwyczaj ustępowały lub zmniejszały się po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu jest zwiększone u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowi­rusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa

i autoimmunolo­giczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość martwicy kości jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon.

Dzieci i młodzież

Dostępne są niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2).

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano działania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta otrzymującego produkt Padviram, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV

W badaniu GS-01–934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów z zakażeniem HIV bez współistniejących zakażeń. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia

U pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali omyłkowo 600 mg efawirenzu dwa razy na dobę, obserwowano nasilone objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni.

W razie przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

W celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu nożna podać węgiel aktywny. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby metodą dializy można było usunąć jego znaczące ilości z krwi.

Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HIV, produkty złożone.

Kod ATC: J05AR06

Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne

Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. W sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje znacząco

aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ). Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), analogu monofosforanu adenozyny.

Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.

Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria.

Elektrofizjologia serca

Wpływ efawirenzu na odstęp QTc oceniano w otwartym, kontrolowanym lekiem referencyjnym oraz placebo badaniu klinicznym o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym, z udziałem 58 zdrowych osób z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6. Średnia wartość Cmax efawirenzu u osób z genotypem CYP2B6 6/6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego stężenia Cmax u osób z genotypem CYP2B6 1/1. Obserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji między stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B66/6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni (patrz punkt 4.5).

Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro

Wykazano działanie przeciwwirusowe efawirenzu na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G, a tenofowir na szczepy HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste działanie wobec poszczególnych szczepów na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV.

W warunkach in vitro obserwowano addycyjne lub synergistyczne działanie przeciwwirusowe efawirenzu z emtrycytabiną, efawirenzu z tenofowirem i emtrycytabiny z tenofowirem.

Oporność

W warunkach in vitro można wyselekcjonować mutacje oporności na efawirenz, powodujące podstawienia pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N było najczęściej obserwowanym podstawieniem w RT w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło ponowne zwiększenie miana wirusa w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu. Obserwowano również podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, choć występowały one rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N. Profile oporności krzyżowej in vitro na efawirenz, newirapinę i delawirdynę wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI.

Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na różne miejsca wiązania cząsteczki docelowej oraz mechanizm działania. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała ze względu na różne enzymy docelowe.

W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V lub M184I w RT oraz oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R w RT. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Szczepy z mutacją zarówno K65R, jak i M184V/I, pozostają w pełni wrażliwe na efawirenz. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir.

Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.

Oporność in vivo (pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu przeciwretrowi­rusowemu)

W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01–934) z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowi­rusowego, w którym efawirez, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano w monoterapii (lub w tygodniach od 94. do 144. efawirenz w monoterapii plus połączenie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem), przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 144. tygodniu lub po wcześniejszym odstawieniu badanego leku (patrz rozdział „Doświadczenie kliniczne ”).

Od 144. tygodnia:

■ Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną).

■ Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.

■ Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3 Rozwój oporności w czasie 144 tygodni w badaniu GS-01–934

* wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę

otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną

1 Inne mutacje wywołujące oporność na efawirenz, w tym A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L (n=1)

2 Mutacje związane z analogami tymidyny, w tym D67N (n=1) i K70R (n=1)

W prowadzonej metodą otwartej próby rozszerzonej fazie badania GS-01–934, podczas której pacjenci otrzymywali na czczo złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz z emtrycytabiną

i tenofowirem dizoproksylem, zaobserwowano 3 dodatkowe przypadki oporności. Wszyscy 3 pacjenci otrzymywali przez 144 tygodnie złożony produkt leczniczy zawierający lamiwudynę i zydowudynę oraz efawirenz, a następnie leczenie zmieniono na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. W 240. tygodniu (96 tygodni stosowania złożonego produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl) i w 204. tygodniu (60 tygodni stosowania złożonego produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl) u dwóch pacjentów z potwierdzonym ponownym zwiększeniem miana wirusa wystąpiły podstawienia w NNRTI związane z opornością na efawirenz, w tym podstawienia w RT K103N, V106V/I/M i Y188Y/C. U trzeciego pacjenta w chwili wkroczenia do rozszerzonej fazy badania z zastosowaniem złożonego produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl występowały uprzednio podstawienia związane z opornością na efawirenz (NNRTI) oraz podstawienie w odwrotnej transkryptazie M184V związane z opornością na emtrycytabinę. W 180. tygodniu (36 tygodni stosowania złożonego produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl) nie stwierdzono u niego optymalnej odpowiedzi wirusologicznej i wystąpiły u niego podstawienia K65K/R, S68N i K70K/E związane z opornością na NRTI.

Dodatkowe informacje dotyczące oporności in vitro na wymienione produkty lecznicze znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego każdego ze składników produktu złożonego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01–934) nieleczeni wcześniej przeciwretrowi­rusowo pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali albo efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl raz na dobę, albo podawany dwa razy na dobę produkt złożony zawierający lamiwudynę i zydowudynę i efawirenz podawany raz na dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem). Pacjentom, którzy ukończyli 144 tygodnie leczenia w którymkolwiek z ramion badania GS-01–934, zaproponowano kontynuację leczenia w ramach otwartej, przedłużonej fazy badania, z zastosowaniem przyjmowanego na czczo złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Dostępne są dane pochodzące od 286 pacjentów, u których zmieniono leczenie na efawirenz z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem: 160 pacjentów przyjmowało wcześniej efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a 126 przyjmowało uprzednio lamiwudynę, zydowudynę (jako produkt złożony o ustalonej dawce, FDC) i efawirenz. U pacjentów z obu początkowych grup leczenia, którzy w otwartej, przedłużonej fazie badania otrzymywali złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, utrzymano wysoki wskaźnik zmniejszenia miana wirusa. Po 96 tygodniach stosowania efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem u 82% pacjentów miano RNA HIV-1 w osoczu pozostawało <50 kopii/ml, a u 85% pacjentów <400 kopii/ml (analiza w populacji zgodna z zaplanowanym leczeniem, ITT, brak danych = wynik negatywny).

Badanie AI266073 było 48-tygodniowym, otwartym, randomizowanym badaniem klinicznym u pacjentów zakażonych HIV, porównującym skuteczność złożonego produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z leczeniem przeciwretrowi­rusowym, z zastosowaniem co najmniej dwóch nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) z inhibitorem proteazy lub nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI), jednakże nie w połączeniu zawierającym wszystkie składniki produktu złożonego (efawirenz, emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl). Złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl był podawany na czczo (patrz punkt 4.2).

U pacjentów nigdy nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwretrowi­rusowe ani mutacji HIV-1, które wywołałyby oporność na którykolwiek

z trzech składników złożonego produktu leczniczego, stwierdzono natomiast w punkcie wyjścia zmniejszenie wiremii, utrzymujące się od co najmniej 3 miesięcy. Pacjenci zmieniali leczenie na złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (N=203), albo pozostawali przy początkowym schemacie leczenia przeciwretrowi­rusowego (N=97). Dane z 48 tygodni badania wykazały, że u pacjentów losowo przyporządkowanych do zmiany leczenia na produkt złożony zmniejszenie wiremii utrzymało się na wysokim poziomie, porównywalnym do uzyskanego w grupie otrzymującej początkowy schemat leczenia (ang. stayed on baseline regimen, SBR), patrz tabela 4.

Tabela 4 Dane dotyczące skuteczności z 48-tygodniowego badania AI266073, w którym złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano pacjentom ze zmniejszeniem wiremii, w ramach skojarzonego leczenia przeciwretrowi­rusowego

COW (KM) : czysta odpowiedź wirusologiczna oceniana metodą Kaplana-Meiera

M : brak danych

Zmodyfikowana metoda LOCF (ang. last observation carried forward, wyniki z ostatniej przeprowadzonej obserwacji): analiza post hoc, w której pacjentów ze stwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym lub którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych zaliczano do niepowodzenia terapeutycznego; do oceny innych przyczyn nieukończenia terapii stosowano metodę LOCF.

Kiedy oddzielnie analizowano dwie grupy, wskaźnik odpowiedzi w grupie uprzednio leczonej IP (inhibitorami proteazy) był liczbowo mniejszy u pacjentów, którym zmieniono leczenie na złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl [(92,4% vs 94,0% dla COW (analiza wrażliwości) odpowiednio dla produktu złożonego i SBR; różnica (95%CI) wyniosła –1,6% (-10,0%, 6,7%)]. W grupie uprzednio leczonej NNRTI wskaźnik odpowiedzi odpowiednio dla produktu złożonego i SBR wynosił 98,9% vs 97,4%: różnica (95% CI) wyniosła 1,4% (-4,0%, 6,9%).

Podobną tendencję zaobserwowano w analizie podgrupy wcześniej leczonych pacjentów, z HIV-1 RNA <75 kopii/ml przed rozpoczęciem leczenia w retrospektywnym badaniu kohortowym (dane zbierane przez 20 miesięcy, patrz tabela 5).

Tabela 5 Utrzymanie odpowiedzi wirusologicznej [wg Kaplana-Meiera % (błąd standardowy)

[95%CI]] w 48. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów z wyjściowym HIV-1 RNA <75 kopii/ml, którym zmieniono leczenie na złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, zgodnie z rodzajem

wcześniejszego schematu leczenia przeciwretrowi­rusowego (baza danych pacjentów Kaiser Permanente)

Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych intensywnie. Brak doświadczeń klinicznych z zastosowaniem takiego produktu złożonego u pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie leczenia przeciwretrowi­rusowego schematem pierwszego rzutu lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowi­rusowymi.

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV

Ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV wskazuje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowirem dizoproksylem w ramach kojarzonej terapii przeciwretrowi­rusowej w celu opanowania zakażenia HIV, powoduje również zmniejszenie DNA HBV (zmniejszenie odpowiednio o 3 log10 i 4 do 5 log10), patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W celu określenia farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zastosowano efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w odrębnych postaciach farmaceutycznych, podawanych oddzielnie pacjentom z zakażeniem HIV. W badaniu GS-US-177–0105 (patrz tabela 6) z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo zdrowym ochotnikom ustalono biorównoważność jednej tabletki powlekanej złożonego produktu leczniczego zawierającego te trzy substancje czynne z podawanymi razem: jedną tabletką powlekaną zawierającą 600 mg efawirenzu plus jedną kapsułką, twardą zawierającą 200 mg emtrycytabiny oraz jedną tabletką powlekaną z 245 mg tenofowiru dizoproksylu.

Tabela 6 Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177–0105

I (h) I (45,3) I (38,3) I

I (53,8) I (47,8) I

I (20,8) I (22,6)—í

Tabletka złożona: jedna tabletka złożona podana na czczo

Odnośnik: pojedyncza dawka podana na czczo: tabletka zawierająca 600 mg efawirenzu, kapsułka zawierająca 200 mg emtrycytabiny, tabletka zawierająca 245 mg tenofowiru dizoproksylu.

Dla tabletki złożonej i dla odnośnika podano wartości średnie (% współczynnik zmienności). GMR = stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych. CI = przedział ufności.

Wchłanianie

U pacjentów z zakażeniem HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu uzyskiwano po

5 godzinach, zaś stężenia osiągały stan stacjonarny w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 12,9 ± 3,7 jaM (29%) [średnia ± odchylenie standardowe (OS) (współczynnik zmienności (%CV))], wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 5,6 ± 3,2 jaM (57%), a AUC 184 ± 73 jaM'h (40%).

Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek emtrycytabiny 20 zakażonym HIV pacjentom wartość Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 24-godzinnego przedziału dawkowania wyniosła 1,8 ± 0,7 ^M (średnia ± OS) (39% CV), wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 0,09 ± 0,07 ,u\l (80%), a AUC 10,0 ± 3,1 gg-h/ml (31%).

Po podaniu doustnym na czczo tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom zakażonym HIV-1 maksymalne stężenie tenofowiru uzyskano w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± OS) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 "h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo tenofowiru dizoproksylu wynosiła około 25%.

Wpływ pokarmu

Nie oceniano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu.

Podawanie kapsułki z efawirenzem razem z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny razem z bogatotłuszczowym lub z lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie średniej wartości AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a wartości Cmax o 16% i 13,5%, podczas gdy ekspozycja na emtrycytabinę nie zmieniała się.

Zaleca się podawanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) po podaniu produktu Padviram na czczo będzie o 30% mniejsza niż po podaniu samego tenofowiru dizoproksylu z pokarmem (patrz punkt 5.1).

Dystrybucja

Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, głównie z albuminami.

W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 ^g/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wyniosła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, a średni stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.

W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosiło odpowiednio <0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 ^g/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wyniosła około 800 l/kg. Po podaniu doustnym tenofowir podlega rozległej dystrybucji w organizmie.

Metabolizm

Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP do metabolitów hydroksylowanych, które podlegają następnie glukuronidacji. Metabolity te są w zasadzie nieaktywne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu i że hamuje on aktywność izoenzymów CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a aktywność izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.

Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednak nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efawirenzem.

Wykazano, że efawirenz indukuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6, prowadząc do pobudzenia własnego metabolizmu, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni powodowało mniejszą od przewidywanej kumulację leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszy końcowy okres półtrwania, wynoszący 40 do 55 godzin (okres półtrwania po podaniu dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegrawir (substrat UGT1A1) w obecności efawirenzu jest zmniejszona (patrz punkt 4.5, tabela 1). Wprawdzie dane z badań in vitro wskazują, że efawirenz hamuje aktywność CYP2C9 i CYP2C19, istnieją sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonej, jak i o zmniejszonej ekspozycji na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Skutki netto jednoczesnego stosowania nie są jasne.

Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5'-difosfoglukuro­nylowej, enzymu katalizującego glukuronidację.

Wydalanie

Efawirenz ma względnie długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz również dane z opisanego wyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. W moczu odzyskiwano około 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.

Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min.

Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego. Po podaniu dożylnym około 70–80% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat).

Płeć

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na efawirenz jest większa u kobiet, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nie gorzej tolerowany.

Pochodzenie etniczne

Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów pochodzących z Azji lub wysp Pacyfiku ekspozycja na efawirenz może być większa, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nich gorzej tolerowany.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych osobno lub w postaci złożonego produktu leczniczego u pacjentów z zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności nerek.

Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr =50–79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30–49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10–29 ml/min.

Średnia (%CV) ekspozycja na emtrycytabinę zwiększała się od 12 ^g^h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 ^g^h/ml (6%), 25 ^g^h/ml (23%) i 34 ^g^h/ml (6%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Średnia (%CV) ekspozycja na tenofowir dizoproksyl zwiększała się od 2185 ^g^h/ml (12%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 3064 |AgJi/ml (30%), 6009 |AgJi/ml (42%) i 15 985 |AgJi/ml (45%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy zwiększała się znacznie: w ciągu 72 godzin do 53 ng^h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng^h/ml (29%) dla tenofowiru.

Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu, więc wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na efawirenz jest prawdopodobnie minimalny.

Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Padviram należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Produktu Padviram nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

(patrz punkt 4.3) i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawce pojedynczej odnotowano podwojenie okresu półtrwania u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), co wskazuje na możliwość znacznie większego stopnia kumulacji. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawkach wielokrotnych u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu w porównaniu z grupą kontrolną. Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono, czy umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływają na farmakokinetykę efawirenzu.

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była zasadniczo podobna do obserwowanej u zdrowych osób i pacjentów zakażonych HIV.

Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie była znacząco zmieniona u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu u tych pacjentów nie jest konieczna.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Efawirenz

Niekliniczne badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano rozrost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez > 1 rok podawano efawirenz w dawce, która powodowała uzyskanie średnich wartości AUC około dwukrotnie większych niż uzyskane u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki. Przerwanie podawania efawirenzu powodowało ustąpienie rozrostu dróg żółciowych. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, którym przez >1 rok podawano efawirenz w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były 4–13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących efawirenz w zalecanej dawce.

W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego. Badania działania rakotwórczego efawirenzu wykazały zwiększoną częstość nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, ale nie u samców. Nie jest znany mechanizm powstawania guza i potencjalne znaczenie tego dla ludzi. Wyniki badań rakotwórczości efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczura były negatywne.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały nasiloną resorpcję płodów u szczurów. Nie obserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików otrzymujących efawirenz. Jednak wady rozwojowe wystąpiły u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach zapewniających stężenie w osoczu podobne do obserwowanego u ludzi. U jednego płodu stwierdzono bezmózgowie i jednostronny brak oka z wtórnym powiększeniem języka, u drugiego mikroftalmię, a u trzeciego rozszczep podniebienia.

Emtrycytabina

Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Tenofowir dizoproksyl

Dotyczące tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (u małp) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (u szczurów i psów). Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji >5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD.

W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.

Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej.

Połączenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu

Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa, typ A

Hydroksypropy­loceluloza

Sodu laurylosiarczan

Magnezu stearynian

Poloxamer 407

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Otoczka

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

18 miesięcy

Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HDPE zawierająca pojemnik z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku.

Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych (1 butelka) oraz 90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 sztuk).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24413

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27.11.2017 r.

Więcej informacji o leku Padviram 600 mg + 200 mg + 245 mg

Sposób podawania Padviram 600 mg + 200 mg + 245 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 30 tabl.
Numer GTIN: 05909991354084
Numer pozwolenia: 24413
Data ważności pozwolenia: 2021-12-22
Wytwórca:
Sandoz GmbH