Ovitrelle – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ovitrelle 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka zawiera 250 mikrogramów choriogonadotropiny alfa* (co odpowiada około 6500 j.m.) w 0,5 ml roztworu.

*rekombinowana ludzka choriogonadotropina, r-hCG wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO) metodą rekombinacji DNA

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór.

pH roztworu wynosi 7,0 ± 0,3, a jego osmolalność 250-400 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Ovitrelle jest wskazany do stosowania u:

• dorosłych kobiet poddawanych indukcji jajeczkowania mnogiego poprzedzającego zastosowanie technik wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies - ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. in vitro fertilisation - IVF): produkt Ovitrelle jest podawany w celu wywołania ostatecznego dojrzewania pęcherzyków i luteinizacji, po stymulacji wzrostu pęcherzyków;

• dorosłych kobiet, u których nie występuje jajeczkowanie lub występuje rzadko: produkt

  Ovitrelle jest podawany w celu wywołania owulacji i luteinizacji u kobiet, u których nie występuje jajeczkowanie lub występuje rzadko, po stymulacji wzrostu pęcherzyków.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Ovitrelle należy prowadzić pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Maksymalna dawka wynosi 250 mikrogramów. Należy zastosować następujące schematy dawkowania:

• kobiety poddawane indukcji jajeczkowania mnogiego poprzedzającej zastosowanie technik wspomaganego rozrodu (ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (IVF):

  zawartość jednej ampułko-strzykawki z produktem Ovitrelle (250 mikrogramów) jest podawana od 24 do 48 godzin po ostatnim podaniu hormonu folikulotropowego (FSH) lub produktu ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG), tj. gdy osiągnięto optymalną stymulację wzrostu pęcherzyków;

• kobiety, u których nie występuje jajeczkowanie lub występuje rzadko:

  zawartość jednej ampułko-strzykawki z produktem Ovitrelle (250 mikrogramów) jest podawana od 24 do 48 godzin po uzyskaniu optymalnej stymulacji wzrostu pęcherzyków. Zalecane jest, aby pacjentka odbyła stosunek płciowy w dniu wstrzyknięcia produktu Ovitrelle i w dniu następnym.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki produktu Ovitrelle u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Ovitrelle u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Do podania podskórnego. Samodzielne wstrzykiwanie produktu Ovitrelle może być wykonywane wyłącznie przez pacjentki odpowiednio przeszkolone i mające możliwość uzyskania specjalistycznej porady.

Produkt Ovitrelle jest przeznaczony do jednorazowego stosowania.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Nowotwory podwzgórza lub przysadki mózgowej
• Powiększenie jajników lub pojawienie się torbieli niezwiązane z zespołem policystycznych jajników
• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie
• Nowotwory jajników, macicy czy sutków
• Czynne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Produktu Ovitrelle nie wolno stosować w chorobach, w których nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi, takich jak

• pierwotna niewydolność jajników
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży
• włókniakomięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży
• u kobiet po menopauzie

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy określić przyczyny niepłodności pary oraz istniejące i przypuszczalne przeciwwskazania do zachodzenia w ciążę. W szczególności należy przebadać pacjentkę pod kątem niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów nadnerczy, hiperprolaktynemii i nowotworów przysadki lub podwzgórza, i zastosować odpowiednie leczenie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Ovitrelle do leczenia innych chorób (takich jak niewydolność ciałka żółtego lub choroby u mężczyzn) i z tego powodu produkt Ovitrelle nie jest wskazany do stosowania w tych chorobach.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Jest ono częściej obserwowane u kobiet z zespołem policystycznych jajników i zwykle ustępuje bez leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS może dawać objawy o większym nasileniu, w tym znaczne powiększenie jajników, duże stężenie steroidów płciowych w surowicy i zwiększenie przepuszczalności śródbłonka, które może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnej, opłucnej i rzadko w osierdziu.

W łagodnych przypadkach OHSS można zaobserwować ból brzucha, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego oraz wzdęcia i powiększenie jajników. W umiarkowanych przypadkach OHSS mogą dodatkowo występować nudności, wymioty oraz wodobrzusze i wyraźne powiększenie jajników widoczne w badaniu USG.

W ciężkich przypadkach OHSS można ponadto zaobserwować takie objawy, jak znaczne powiększenie jajników, przyrost masy ciała, duszności i skąpomocz. Diagnostyka kliniczna może ujawnić takie objawy, jak hipowolemia, zagęszczenie krwi, zachwianie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz ostra niewydolność oddechowa. Bardzo rzadko ciężkim przypadkom OHSS mogą towarzyszyć skręcenie jajnika lub incydenty zakrzepowo-zatorowe, takie jak zator tętnicy płucnej, udar niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego.

Niezależne czynniki ryzyka rozwoju zespołu nadmiernej stymulacji jajników (OHSS) obejmują: młody wiek, beztłuszczową masę ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, wysoki bezwzględny lub szybko rosnący poziom estradiolu w surowicy i epizody OHSS w przeszłości, dużą liczbę rozwijających się pęcherzyków Graafa oraz dużą liczbę komórek jajowych odzyskiwanych w cyklach ART.

Przestrzeganie zalecanego dawkowania i schematu podawania produktu Ovitrelle może zmniejszyć ryzyko występowania nadmiernej stymulacji jajników. W celu wcześniejszego określenia czynników ryzyka zalecane jest monitorowanie cykli stymulacji poprzez wykonywanie badań ultrasonograficznych, jak również pomiarów stężenia estradiolu.

Istnieją dowody sugerujące, że hormon hCG odgrywa kluczową rolę w wyzwalaniu OHSS oraz że zespół może występować w cięższej postaci i trwać dłużej w przypadku ciąży. Dlatego w przypadku wystąpienia objawów nadmiernej stymulacji jajników zalecane jest wstrzymanie podania hormonu hCG i doradzenie pacjentce, aby powstrzymała się od współżycia płciowego lub zastosowała barierowe metody zabezpieczające przed zajściem w ciążę przez co najmniej 4 dni.

Jako że OHSS może się szybko rozwinąć (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni stać się ciężkim powikłaniem, pacjentki powinny być pod obserwacją przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu hormonu hCG.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. W przypadku wystąpienia ciężkiego zespołu nadmiernej stymulacji jajników (OHSS) zaleca się przerwanie leczenia gonadotropinami oraz hospitalizowanie pacjentki i zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej i porodu mnogiego jest zwiększona w porównaniu z częstością ich występowania w przypadku zapłodnienia naturalnego. Większość ciąż mnogich to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, zwłaszcza liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych.

Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej liczniejszej niż bliźniacza, zalecane jest dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników. U pacjentek poddanych leczeniu z zastosowaniem ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakością oraz wiekiem pacjentki.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka w celu indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna

Choroba jajowodów w wywiadzie zwiększa u kobiet ryzyko ciąży pozamacicznej niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem zapłodnienia naturalnego czy wynikiem leczenia niepłodności. Częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technologii wspomagania rozrodu (ART) była większa niż w populacji ogólnej.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco wyższa w porównaniu do zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami w charakterystyce rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) oraz częstszym występowaniem ciąż mnogich.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą chorobą zakrzepowo-zatorową lub kobiet z ogólnie rozpoznanymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, takimi jak przebyte choroby w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, leczenie gonadotropinami może podwyższyć ryzyko pogorszenia się lub wystąpienia takich powikłań. U tych kobiet należy rozważyć korzyści podawania gonadotropin wobec ryzyka. Należy jednak zaznaczyć, że sama ciąża, podobnie do OHSS, może również nieść podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Nowotwory układu rozrodczego

Zgłaszano przypadki łagodnych i złośliwych nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego u kobiet poddawanych wielokrotnemu leczeniu niepłodności. Dotychczas nie ustalono, czy leczenie gonadotropinami może zwiększać ryzyko rozwoju tych guzów u bezpłodnych kobiet.

Zaburzenia oznaczeń w surowicy lub w moczu

Produkt Ovitrelle może przez okres do 10 dni po podaniu zaburzać oznaczanie hCG metodami immunologicznymi w surowicy lub w moczu, mogąc dać fałszywie dodatni wynik testu ciążowego. Należy zwrócić na to uwagę pacjentek.

Zawartość sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Ovitrelle z innymi produktami leczniczymi. Jednakże, w czasie leczenia hCG nie zgłaszano żadnych istotnych klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma wskazania do stosowania produktu Ovitrelle w okresie ciąży. Dane dotyczące ograniczonej liczby zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub działanie szkodliwie na płód/noworodka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach określających wpływ choriogonadotropiny alfa na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Karmienie piersią

Produkt Ovitrelle nie jest wskazany do stosowania podczas karmienia piersią. Nie ma danych dotyczących wydzielania choriogonadotropiny alfa z mlekiem.

Płodność

Produkt Ovitrelle jest wskazany do stosowania w przypadku bezpłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Ovitrelle nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach porównawczych z zastosowaniem różnych dawek produktu Ovitrelle stwierdzono występowanie OHSS związane ze stosowaniem produktu Ovitrelle zależne od dawki. OHSS zaobserwowano u około 4% pacjentek leczonych produktem Ovitrelle. Ciężki OHSS był zgłaszany u mniej niż 0,5% pacjentek (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne lub ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, reakcje anafilaktyczne i wstrząs

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i nie związane z OHSS)

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, nudności, wymioty

Niezbyt często: dolegliwości brzucha, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: łagodny lub umiarkowany OHSS

Niezbyt często: ciężki OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Skutki przedawkowania produktu Ovitrelle nie są znane. Przypuszcza się jednak, że OHSS jest skutkiem przedawkowania produktu Ovitrelle (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA08

Mechanizm działania

Produkt Ovitrelle jest choriogonadotropiną alfa otrzymywaną metodą rekombinacji DNA. Ma analogiczną sekwencję aminokwasów jak hCG izolowana z moczu. Gonadotropina kosmówkowa wiąże się z przezbłonowym receptorem LH/CG komórek otoczki (i warstwy ziarnistej) jajnika, do którego przyłącza się także hormon luteinizujący.

Działanie farmakodynamiczne

Główna aktywność farmakodynamiczna u kobiet polega na wznowieniu mejozy w komórce jajowej, pęknięciu pęcherzyka (owulacja), utworzeniu ciałka żółtego i wytwarzaniu progesteronu i estradiolu przez ciałko żółte.

U kobiet działanie gonadotropiny kosmówkowej odpowiada wyrzutowi hormonu luteinizującego, który wyzwala owulację.

Produkt Ovitrelle jest stosowany w celu wywołania ostatecznego dojrzewania pęcherzyków i wczesnej luteinizacji, po zastosowaniu produktów leczniczych pobudzających wzrost pęcherzyków.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W porównawczych badaniach klinicznych podanie dawki 250 mikrogramów produktu Ovitrelle było równie skuteczne w wywoływaniu ostatecznego dojrzewania pęcherzyków i wczesnej luteinizacji w ramach technik wspomaganego rozrodu, jak podanie dawek 5000 j.m. i 10 000 j.m. hCG izolowanej z moczu i tak skuteczne jak dawka 5000 j.m. hCG izolowanej z moczu w wywoływaniu owulacji.

Dotychczas nie stwierdzono objawów powstawania u ludzi przeciwciał przeciw produktowi Ovitrelle. Powtarzaną ekspozycję na produkt Ovitrelle badano tylko u mężczyzn. Badanie kliniczne u kobiet ze wskazaniem do zastosowania ART i u kobiet z anowulacją, była ograniczona do jednego cyklu leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym choriogonadotropina alfa ulega dystrybucji do płynu przestrzeni zewnątrzkomórkowej z okresem półtrwania w fazie dystrybucji około 4,5 godziny. Objętość dystrybucji i klirens całkowity w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 6 l i 0,2 l/godz. Nic nie wskazuje na to, że choriogonadotropina alfa jest metabolizowana i wydalana w inny sposób niż endogenna hCG.

Po podaniu podskórnym choriogonadotropina alfa jest eliminowana z organizmu. Okres półtrwania choriogonadotropiny alfa w końcowej fazie eliminacji wynosi około 30 godzin, a jej bezwzględna biodostępność wynosi 40%.

Badania porównawcze liofilizatu i roztworu do wstrzykiwań wykazały, że obie postacie produktu leczniczego są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości. Jest to uzasadnione białkową strukturą substancji czynnej i ujemnymi wynikami testów genotoksyczności.

Nie przeprowadzono badań wpływu na rozrodczość u zwierząt.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Metionina

Poloksamer 188

Kwas fosforowy (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po otwarciu, produkt leczniczy powinien być natychmiast użyty. Jednakże wykazano, że po otwarciu produkt leczniczy pozostaje stabilny przez 24 godziny pod warunkiem, że jest przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Z zachowaniem terminu ważności leku, roztwór może być przechowywany w temperaturze poniżej 25°C do 30 dni bez potrzeby ponownego schładzania w tym czasie. Roztwór należy zniszczyć, jeżeli nie został zużyty w ciągu tych 30 dni.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

0,5 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z korkiem tłoka (guma halobutylowa) i tłokiem (plastik) oraz igłą iniekcyjną (stal nierdzewna) – opakowanie zawierające 1 sztukę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Należy podawać tylko przejrzysty roztwór nie zawierający cząstek stałych. Przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia.

Samodzielne wstrzykiwanie produktu Ovitrelle może być wykonywane wyłącznie przez pacjentki odpowiednio przeszkolone i mające możliwość uzyskania specjalistycznej porady.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/165/007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 lutego 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02 lutego 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ovitrelle 250 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 250 mikrogramów choriogonadotropiny alfa* (co odpowiada około 6500 j.m.).

* rekombinowana ludzka choriogonadotropina, r-hCG wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO) metodą rekombinacji DNA

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

Przejrzysty, bezbarwny do lekko żółtego roztwór.

pH roztworu wynosi 7,0 ± 0,3, a jego osmolalność 250-400 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Ovitrelle jest wskazany do stosowania u:

• dorosłych kobiet poddawanych indukcji jajeczkowania mnogiego poprzedzającego zastosowanie technik wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies - ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (ang. in vitro fertilisation - IVF): produkt Ovitrelle jest podawany w celu wywołania ostatecznego dojrzewania pęcherzyków i luteinizacji, po stymulacji wzrostu pęcherzyków;

• dorosłych kobiet, u których nie występuje jajeczkowanie lub występuje rzadko: produkt

  Ovitrelle jest podawany w celu wywołania owulacji i luteinizacji u kobiet, u których nie występuje jajeczkowanie lub występuje rzadko, po stymulacji wzrostu pęcherzyków.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Ovitrelle należy prowadzić pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Maksymalna dawka wynosi 250 mikrogramów. Należy zastosować następujące schematy dawkowania:

• kobiety poddawane indukcji jajeczkowania mnogiego poprzedzającej zastosowanie technik wspomaganego rozrodu (ART), takich jak zapłodnienie pozaustrojowe (IVF):

  zawartość jednego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z produktem Ovitrelle (250 mikrogramów) jest podawana od 24 do 48 godzin po ostatnim podaniu hormonu folikulotropowego (FSH) lub produktu ludzkiej gonadotropiny menopauzalnej (hMG), tj. gdy osiągnięto optymalną stymulację wzrostu pęcherzyków;

• kobiety, u których nie występuje jajeczkowanie lub występuje rzadko:

  zawartość jednego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z produktem Ovitrelle (250 mikrogramów) jest podawana od 24 do 48 godzin po uzyskaniu optymalnej stymulacji wzrostu pęcherzyków. Zalecane jest, aby pacjentka odbyła stosunek płciowy w dniu wstrzyknięcia produktu Ovitrelle i w dniu następnym.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki produktu Ovitrelle u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Ovitrelle u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Do podania podskórnego. Samodzielne wstrzykiwanie produktu Ovitrelle może być wykonywane wyłącznie przez pacjentki odpowiednio przeszkolone i mające możliwość uzyskania specjalistycznej porady.

Produkt Ovitrelle jest przeznaczony do jednorazowego stosowania.

Instrukcje na temat podawania produktu leczniczego za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, patrz punkt 6.6 i dołączona do pudełka „Instrukcja stosowania”.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Nowotwory podwzgórza lub przysadki mózgowej
• Powiększenie jajników lub pojawienie się torbieli niezwiązane z zespołem policystycznych jajników
• Krwotoki z dróg rodnych o nieznanej przyczynie
• Nowotwory jajników, macicy czy sutków
• Czynne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

Produktu Ovitrelle nie wolno stosować w chorobach, w których nie można uzyskać skutecznej odpowiedzi, takich jak

• pierwotna niewydolność jajników
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży
• włókniakomięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży
• u kobiet po menopauzie

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

Przed rozpoczęciem leczenia należy określić przyczyny niepłodności pary oraz istniejące i przypuszczalne przeciwwskazania do zachodzenia w ciążę. W szczególności należy przebadać pacjentkę pod kątem niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów nadnerczy, hiperprolaktynemii i nowotworów przysadki lub podwzgórza, i zastosować odpowiednie leczenie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Ovitrelle do leczenia innych chorób (takich jak niewydolność ciałka żółtego lub choroby u mężczyzn) i z tego powodu produkt Ovitrelle nie jest wskazany do stosowania w tych chorobach.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Jest ono częściej obserwowane u kobiet z zespołem policystycznych jajników i zwykle ustępuje bez leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników OHSS może dawać objawy o większym nasileniu, w tym znaczne powiększenie jajników, duże stężenie steroidów płciowych w surowicy i zwiększenie przepuszczalności śródbłonka, które może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnej, opłucnej i rzadko w osierdziu.

W łagodnych przypadkach OHSS można zaobserwować ból brzucha, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego oraz wzdęcia i powiększenie jajników. W umiarkowanych przypadkach OHSS mogą dodatkowo występować nudności, wymioty oraz wodobrzusze i wyraźne powiększenie jajników widoczne w badaniu USG.

W ciężkich przypadkach OHSS można ponadto zaobserwować takie objawy, jak znaczne powiększenie jajników, przyrost masy ciała, duszności i skąpomocz. Diagnostyka kliniczna może ujawnić takie objawy, jak hipowolemia, zagęszczenie krwi, zachwianie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz ostra niewydolność oddechowa. Bardzo rzadko ciężkim przypadkom OHSS mogą towarzyszyć skręcenie jajnika lub incydenty zakrzepowo-zatorowe, takie jak zator tętnicy płucnej, udar niedokrwienny mózgu lub zawał mięśnia sercowego.

Niezależne czynniki ryzyka rozwoju zespołu nadmiernej stymulacji jajników (OHSS) obejmują: młody wiek, beztłuszczową masę ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, wysoki bezwzględny lub szybko rosnący poziom estradiolu w surowicy i epizody OHSS w przeszłości, dużą liczbę rozwijających się pęcherzyków Graafa oraz dużą liczbę komórek jajowych odzyskiwanych w cyklach ART.

Przestrzeganie zalecanego dawkowania i schematu podawania produktu Ovitrelle może zmniejszyć ryzyko występowania nadmiernej stymulacji jajników. W celu wcześniejszego określenia czynników ryzyka zalecane jest monitorowanie cykli stymulacji poprzez wykonywanie badań ultrasonograficznych, jak również pomiarów stężenia estradiolu.

Istnieją dowody sugerujące, że hormon hCG odgrywa kluczową rolę w wyzwalaniu OHSS oraz że zespół może występować w cięższej postaci i trwać dłużej w przypadku ciąży. Dlatego w przypadku wystąpienia objawów nadmiernej stymulacji jajników zalecane jest wstrzymanie podania hormonu hCG i doradzenie pacjentce, aby powstrzymała się od współżycia płciowego lub zastosowała barierowe metody zabezpieczające przed zajściem w ciążę przez co najmniej 4 dni.

Jako że OHSS może się szybko rozwinąć (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni stać się ciężkim powikłaniem, pacjentki powinny być pod obserwacją przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu hormonu hCG.

Łagodny lub umiarkowany OHSS zazwyczaj ustępuje samoistnie. W przypadku wystąpienia ciężkiego zespołu nadmiernej stymulacji jajników (OHSS) zaleca się przerwanie leczenia gonadotropinami oraz hospitalizowanie pacjentki i zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąży mnogiej i porodu mnogiego jest zwiększona w porównaniu z częstością ich występowania w przypadku zapłodnienia naturalnego. Większość ciąż mnogich to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, zwłaszcza liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych.

Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej liczniejszej niż bliźniacza, zalecane jest dokładne monitorowanie odpowiedzi jajników. U pacjentek poddanych leczeniu z zastosowaniem ART ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej jest związane głównie z liczbą przeniesionych zarodków, ich jakością oraz wiekiem pacjentki.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka w celu indukcji owulacji lub ART niż wskutek poczęcia naturalnego.

Ciąża pozamaciczna

Choroba jajowodów w wywiadzie zwiększa u kobiet ryzyko ciąży pozamacicznej niezależnie od tego, czy ciąża jest wynikiem zapłodnienia naturalnego czy wynikiem leczenia niepłodności. Częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technologii wspomagania rozrodu (ART) była większa niż w populacji ogólnej.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco wyższa w porównaniu do zapłodnienia naturalnego. Sądzi się, że jest to spowodowane różnicami w charakterystyce rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) oraz częstszym występowaniem ciąż mnogich.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą chorobą zakrzepowo-zatorową lub kobiet z ogólnie rozpoznanymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, takimi jak przebyte choroby w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, leczenie gonadotropinami może podwyższyć ryzyko pogorszenia się lub wystąpienia takich powikłań. U tych kobiet należy rozważyć korzyści podawania gonadotropin wobec ryzyka. Należy jednak zaznaczyć, że sama ciąża, podobnie do OHSS, może również nieść podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Nowotwory układu rozrodczego

Zgłaszano przypadki łagodnych i złośliwych nowotworów jajników i innych narządów układu rozrodczego u kobiet poddawanych wielokrotnemu leczeniu niepłodności. Dotychczas nie ustalono, czy leczenie gonadotropinami może zwiększać ryzyko rozwoju tych guzów u bezpłodnych kobiet.

Zaburzenia oznaczeń w surowicy lub w moczu

Produkt Ovitrelle może przez okres do 10 dni po podaniu zaburzać oznaczanie hCG metodami immunologicznymi w surowicy lub w moczu, mogąc dać fałszywie dodatni wynik testu ciążowego. Należy zwrócić na to uwagę pacjentek.

Zawartość sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Ovitrelle z innymi produktami leczniczymi. Jednakże, w czasie leczenia hCG nie zgłaszano żadnych istotnych klinicznie interakcji z innymi produktami leczniczymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma wskazania do stosowania produktu Ovitrelle w okresie ciąży. Dane dotyczące ograniczonej liczby zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub działanie szkodliwie na płód/noworodka. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach określających wpływ choriogonadotropiny alfa na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Karmienie piersią

Produkt Ovitrelle nie jest wskazany do stosowania podczas karmienia piersią. Nie ma danych dotyczących wydzielania choriogonadotropiny alfa z mlekiem.

Płodność

Produkt Ovitrelle jest wskazany do stosowania w przypadku bezpłodności (patrz punkt 4.1).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Ovitrelle nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach porównawczych z zastosowaniem różnych dawek produktu Ovitrelle stwierdzono występowanie OHSS związane ze stosowaniem produktu Ovitrelle zależne od dawki. OHSS zaobserwowano u około 4% pacjentek leczonych produktem Ovitrelle. Ciężki OHSS był zgłaszany u mniej niż 0,5% pacjentek (patrz punkt 4.4).

Lista działań niepożądanych

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: łagodne lub ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, reakcje anafilaktyczne i wstrząs

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (zarówno w powiązaniu z OHSS, jak i nie związane z OHSS)

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, nudności, wymioty

Niezbyt często: dolegliwości brzucha, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często: łagodny lub umiarkowany OHSS

Niezbyt często: ciężki OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Skutki przedawkowania produktu Ovitrelle nie są znane. Przypuszcza się jednak, że OHSS jest skutkiem przedawkowania produktu Ovitrelle (patrz punkt 4.4).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA08

Mechanizm działania

Produkt Ovitrelle jest choriogonadotropiną alfa otrzymywaną metodą rekombinacji DNA. Ma analogiczną sekwencję aminokwasów jak hCG izolowana z moczu. Gonadotropina kosmówkowa wiąże się z przezbłonowym receptorem LH/CG komórek otoczki (i warstwy ziarnistej) jajnika, do którego przyłącza się także hormon luteinizujący.

Działanie farmakodynamiczne

Główna aktywność farmakodynamiczna u kobiet polega na wznowieniu mejozy w komórce jajowej, pęknięciu pęcherzyka (owulacja), utworzeniu ciałka żółtego i wytwarzaniu progesteronu i estradiolu przez ciałko żółte.

U kobiet działanie gonadotropiny kosmówkowej odpowiada wyrzutowi hormonu luteinizującego, który wyzwala owulację.

Produkt Ovitrelle jest stosowany w celu wywołania ostatecznego dojrzewania pęcherzyków i wczesnej luteinizacji, po zastosowaniu produktów leczniczych pobudzających wzrost pęcherzyków.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W porównawczych badaniach klinicznych podanie dawki 250 mikrogramów produktu Ovitrelle było równie skuteczne w wywoływaniu ostatecznego dojrzewania pęcherzyków i wczesnej luteinizacji w ramach technik wspomaganego rozrodu, jak podanie dawek 5000 j.m. i 10 000 j.m. hCG izolowanej z moczu i tak skuteczne jak dawka 5000 j.m. hCG izolowanej z moczu w wywoływaniu owulacji.

Dotychczas nie stwierdzono objawów powstawania u ludzi przeciwciał przeciw produktowi Ovitrelle. Powtarzaną ekspozycję na produkt Ovitrelle badano tylko u mężczyzn. Badanie kliniczne u kobiet ze wskazaniem do zastosowania ART i u kobiet z anowulacją, była ograniczona do jednego cyklu leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym choriogonadotropina alfa ulega dystrybucji do płynu przestrzeni zewnątrzkomórkowej z okresem półtrwania w fazie dystrybucji około 4,5 godziny. Objętość dystrybucji i klirens całkowity w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 6 l i 0,2 l/godz. Nic nie wskazuje na to, że choriogonadotropina alfa jest metabolizowana i wydalana w inny sposób niż endogenna hCG.

Po podaniu podskórnym choriogonadotropina alfa jest eliminowana z organizmu. Okres półtrwania choriogonadotropiny alfa w końcowej fazie eliminacji wynosi około 30 godzin, a jej bezwzględna biodostępność wynosi 40%.

Badania porównawcze liofilizatu i roztworu do wstrzykiwań wykazały, że obie postacie produktu leczniczego są biorównoważne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości. Jest to uzasadnione białkową strukturą substancji czynnej i ujemnymi wynikami testów genotoksyczności.

Nie przeprowadzono badań wpływu na rozrodczość u zwierząt.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Metionina

Disodu fosforan dwuwodny

Sodu diwodorofosforan jednowodny

Poloksamer 188

Kwas fosforowy (do dostosowania pH)

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po otwarciu, produkt leczniczy powinien być natychmiast użyty.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Wkład po 3 ml (szkło typu I, z korkiem tłoka z gumy bromobutylowej i kapslem aluminiowym z gumą bromobutylową) wstępnie zamontowanym do wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie z 1 wstrzykiwaczem półautomatycznym napełnionym i 2 igłami iniekcyjnymi (jedna zapasowa).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Patrz dołączona do pudełka „Instrukcja stosowania”.

Należy podawać tylko przejrzysty roztwór nie zawierający cząstek stałych. Wszystkie igły i wstrzykiwacze używać tylko jednokrotnie.

Samodzielne wstrzykiwanie produktu Ovitrelle może być wykonywane wyłącznie przez pacjentki odpowiednio przeszkolone i mające możliwość uzyskania specjalistycznej porady.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/165/008

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 lutego 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02 lutego 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.