Charakterystyka produktu leczniczego - Orungal 100 mg
1. nazwa produktu leczniczego
Orungal, 100 mg, kapsułki
2. skład jakościowy i ilościowy
Każda kapsułka zawiera 100 mg itrakonazolu (Itraconazolum) w postaci granulatu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. postać farmaceutyczna
Kapsułka.
Kapsułka składa się z części niebieskiej i różowej.
4. szczegółowe dane kliniczne
4.1 wskazania do stosowania
Orungal w postaci kapsułek jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń:
zakażenia narządów płciowych:o grzybica pochwy i sromu;
zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu:o grzybica skóry,
o łupież pstry,
o kandydoza jamy ustnej,
o grzybicze zakażenie rogówki.
grzybice paznokci wywołane przez dermatofity i (lub) drożdżaki; grzybice układowe:o aspergiloza układowa i kandydoza układowa,
o kryptokokoza (w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych):
u pacjentów z kryptokokozą i osłabioną odpornością oraz u wszystkich pacjentów
z kryptokokozą ośrodkowego układu nerwowego; Orungal jest wskazany tylko wtedy, gdy leczenie pierwszego rzutu jest nieskuteczne,
o histoplazmoza,
o blastomikoza,
o sporotrychoza, w tym limfatyczno-skórna/skórna i pozaskórna,
o parakokcydioidomikoza,
o chromomikoza.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
| Zakażenia narządów płciowych | ||
| Wskazanie | Dawkowanie | Okres stosowania |
| Kandydoza sromu i pochwy | 200 mg 2 razy na dobę | 1 dzień |
| lub 200 mg raz na dobę | lub 3 dni |
| Zakażenia skóry, błony śluzowej lub oczu | ||
| Wskazanie | Dawkowanie | Okres stosowania |
| Grzybica skóry | 200 mg raz na dobę lub 100 mg raz na dobę | 7 dni lub 15 dni |
| Zakażenia okolic o zwiększonej keratynizacji, takie jak grzybica podeszwy stóp i dłoni | 200 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę | 7 dni lub 30 dni |
| Łupież pstry | 200 mg raz na dobę | 7 dni |
| Kandydoza jamy ustnej | 100 mg raz na dobę | 15 dni |
| U niektórych pacjentów z osłabieniem odporności (np. u pacjentów z neut przeszczepieniu narządów) może wystąpić zmniejszenie biodostępności itr podaniu produktu Orungal, kapsułki. Z tego powodu może być konieczne | ropenią, AIDS lub po ■akonazolu po doustnym podwojenie dawki. | |
| Grzybicze zapalenie rogówki | 200 mg raz na dobę | 21 dni Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej |
| Grzybica paznokci, wywołana przez dermatofity i (lub) drożdżaki | ||||||||
| Leczenie cykliczne | ||||||||
| Polega na przyjmowaniu dwóch kapsułek dwa razy na dobę (200 mg dwa razy na dobę) przez jeden tydzień. W leczeniu grzybicy paznokci rąk stosuje się dwa cykle. W leczeniu grzybicy paznokci stóp stosuje się trzy cykle. Okresy przyjmowania leku (cykle) są oddzielone trzytygodniową przerwą, w czasie której lek nie jest przyjmowany. Reakcja na leczenie staje się widoczna po zakończeniu leczenia i odrośnięciu paznokci. | ||||||||
| Lokalizacja grzybicy paznokci | Tydzień 1. | Tydzień 2. | Tydzień Tydzień 3. 4. | Tydzień 5. | Tydzień 6. | Tydzień 7. | Tydzień 8. | Tydzień 9. |
| Paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk | Cykl 1. | Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu | Cykl 2. | Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu | Cykl 3. | |||
| Wyłącznie paznokcie rąk | Cykl 1. | Przerwa w przyjmowaniu itrakonazolu | Cykl 2. | |||||
| Leczenie ciągłe | ||||||||
| Lokalizacja grzybicy paznokci | Dawkowanie | Okres stosowania | ||||||
| Wyłącznie paznokcie stóp lub wraz z paznokciami rąk | 200 mg raz na dobę | 3 miesiące | ||||||
Eliminacja itrakonazolu ze skóry i paznokci zachodzi wolniej niż z osocza. Optymalne wyniki leczenia pod względem objawów klinicznych i rezultatów badań mikologicznych uzyskuje się w ciągu 2 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia zakażeń skóry i po 6 do 9 miesiącach od zakończenia leczenia zakażeń paznokci.
| Grzybice układowe | |||
| Wskazanie | Dawkowanie | Średni czas leczenia1 | Uwagi |
| Aspergiloza | 200 mg raz na dobę | 2 do 5 miesięcy | Zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane |
| Kandydoza | 100 do 200 mg raz na dobę | 3 tygodnie do 7 miesięcy | Zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę, jeżeli zmiany są głębokie lub rozsiane |
| Kryptokokoza (bez zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) | 200 mg raz na dobę | 2 miesiące do 1 roku | |
| Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych | 200 mg 2 razy na dobę | 2 miesiące do 1 roku | |
| Histoplazmoza | od 200 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę | 8 miesięcy | |
| Blastomikoza | od 100 mg raz na dobę do 200 mg 2 razy na dobę | 6 miesięcy | |
| Sporotrychoza limfatyczno-skórna i skórna | 100 mg lub 200 mg raz na dobę (pojedyncze zmiany) lub 200 mg dwa razy na dobę (rozległe zmiany) | 3 miesiące do 6 miesięcy | |
| Sporotrychoza poza-skórna | 200 mg dwa razy na dobę | 12 miesięcy | |
| Parakokcydioidomikoza | 100 mg raz na dobę | 6 miesięcy | Brak danych dotyczących skuteczności stosowania kapsułek Orungal w leczeniu parakokcydioidomikozy u pacjentów z AIDS |
| Chromomikoza | 200 mg raz na dobę | 6 miesięcy | |
| 1 Długość leczenia należy dostosować do odpowiedzi klinicznej | |||
Stosowanie u dzieci
Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u dzieci są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu u dzieci, chyba że stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Patrz punkt 4.4.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w postaci kapsułek u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Zaleca się stosowanie produktu Orungal w postaci kapsułek u tych osób tylko, jeśli stwierdzi się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Zasadniczo zaleca się, by podczas wyboru dawki u osób w podeszłym wieku wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz jednoczesne występowanie innych chorób lub stosowanie innych leków. Patrz punkt 4.4.
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby
Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów
z niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2 Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby).
Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek
Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. U niektórych pacjentów z niewydolnością nerek całkowite narażenie organizmu na itrakonazol może być mniejsze. Jeśli produkt jest stosowany w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość modyfikacji dawki.
Sposób podawania
W celu uzyskania najlepszego wchłaniania Orungal należy podawać bezpośrednio po pełnym posiłku. Kapsułki należy połykać w całości.
4.3 przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z produktem Orungal niektórych leków metabolizowanych przez CYP3A4. Zwiększone stężenia tych leków w osoczu, wynikające z jednoczesnego ich stosowania z itrakonazolem, mogą nasilić lub wydłużyć zarówno ich działanie lecznicze, jak i niepożądane, do takiego stopnia, że mogą wystąpić potencjalnie ciężkie zagrożenia. Na przykład zwiększone stężenia niektórych leków w osoczu mogą spowodować wydłużenie odstępu QT i wystąpienie tachyarytmii komorowych, w tym zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes – arytmii mogącej zagrażać życiu. Patrz punkty 4.4 i 4.5. Przeciwwskazane są leki:| Leki przeciwbólowe; Leki znieczulające | ||
| alkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) | ||
| Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne; Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego | ||
| izawukonazol | ||
| Leki przeciwpasożytnicze; Leki przeciwpierwotniakowe | ||
| halofantryna | ||
| Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| astemizol | mizolastyna | terfenadyna |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| irynotekan | ||
| Leki przeciwzakrzepowe | ||
| dabigatran | tikagrelor | |
| Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| ombitaswir / paritaprewir / rytonawir (z dazabuwirem lub bez) | ||
| Układ sercowo-naczyniowy (leki działające na układ renina-angiotensyna; leki przeciwnadciśnieniowe; beta-adrenolityki; blokery kanału wapniowego; leki kardiologiczne; leki moczopędne) | ||
| aliskiren | dronedaron | nizoldypina |
| beprydyl | eplerenon | chinidyna |
| dyzopiramid | iwabradyna | ranolazyna |
| dofetilid | lerkanidypina | syldenafil (nadciśnienie płucne) |
| Leki żołądkowo-jelitowe, w tym leki przeciwbiegunkowe, dojelitowe leki przeciwzapalne / przeciwinfekcyjne; Leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; Leki na zaparcia; Leki stosowane | ||
| w zaburzeniach czynnościowych przewodu | pokarmowego | |
| cyzapryd | domperydon | naloksegol |
| Leki modyfikujące stężenie lipidów | ||
| lowastatyna | lomitapid | symwastatyna |
| Psychoanaleptyki; Psycholeptyki (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne) | ||
| lurazydon | pimozyd | sertindol |
| midazolam (doustny) | kwetiapina | triazolam |
| Leki urologiczne | ||
| awanafil | daryfenacyna | solifenacyna (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby) |
| dapoksetyna | fezoterodyna (u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby). | wardenafil (u pacjentów w wieku powyżej 75 lat). |
| Różne leki i inne substancje | ||
| kolchicyna (u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby) | eliglustat (u pacjentów ze słabym metabolizmem [PMs, poor metabolizers ] CYP2D6, umiarkowanym metabolizmem [IMs, intermediate metabolizers ] CYP2D6 lub intensywnym metabolizmem [EMs, extensive metabolizers ], którzy przyjmują silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6). | |
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia produktem Orungal. Stosowanie takiej metody należy kontynuować aż do momentu wystąpienia krwawienia miesiączkowego po zakończeniu stosowania produktu Orungal.
4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Wpływ na serce
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, którzy przyjmowali itrakonazol w postaci dożylnej, obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. Zaburzenia te ustępowały przed podaniem następnej infuzji dożylnej. Nie wiadomo, czy opisywane zjawisko ma znaczenie kliniczne w odniesieniu do postaci doustnych leku.
Wykazano, że itrakonazol ma działanie inotropowe ujemne. Opisywano przypadki zastoinowej niewydolności serca w związku ze stosowaniem produktu Orungal. W doniesieniach spontanicznych niewydolność serca częściej notowano po podaniu dawki dobowej 400 mg niż po zastosowaniu innych, mniejszych dawek dobowych, co świadczy o tym, że ryzyko niewydolności serca może zwiększać się wraz z dawką dobową itrakonazolu.
Produktu Orungal nie należy stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, o ile spodziewane korzyści wyraźnie nie przewyższają ryzyko. Określając indywidualnie dla każdego pacjenta stosunek korzyści do ryzyka, należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak: nasilenie choroby stanowiącej wskazanie do stosowania leku, schemat dawkowania (tj. całkowita dawka dobowa) oraz wystąpienie poszczególnych czynników ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca. Do tych czynników ryzyka należą choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca, wady zastawkowe, poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, a także niewydolność nerek i inne choroby, w przebiegu których występują obrzęki. Jeśli u pacjenta występuje ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, należy go poinformować o możliwych objawach podmiotowych i przedmiotowych. Leczenie należy prowadzić ostrożnie, obserwując szczególnie wnikliwie, czy nie występują objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie produktu Orungal.
Leki z grupy antagonistów wapnia mogą mieć działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z inotropowym ujemnym działaniem itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm tych leków. Z tych powodów należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania itrakonazolu i antagonistów wapnia, gdyż zwiększa się ryzyko zastoinowej niewydolności serca.
Możliwe interakcje z innymi lekami
Jednoczesne stosowanie niektórych leków z itrakonazolem może skutkować zmianą skuteczności itrakonazolu i (lub) jednocześnie podawanego leku, działaniami zagrażającymi życiu i (lub) nagłym zgonem. Leki przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem wymieniono w punktach 4.3 Przeciwwskazania i 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji.
Nadwrażliwość krzyżowa
Dostępne dane dotyczące występowania nadwrażliwości krzyżowej na itrakonazol i inne leki przeciwgrzybicze z grupy azoli są ograniczone. Należy zachować ostrożność przepisując produkt Orungal, kapsułki, pacjentom wykazującym nadwrażliwość na inne związki z grupy azoli.
Neuropatia
Leczenie produktem Orungal w postaci kapsułek należy przerwać, jeśli wystąpią objawy neuropatii, którą można wiązać z przyjmowaniem leku.
Utrata słuchu
Notowano przypadki przemijającej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów otrzymujących itrakonazol. W kilku przypadkach pacjent jednocześnie przyjmował chinidynę, której stosowanie z itrakonazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 Przeciwwskazania i 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji). Utrata słuchu zwykle ustępuje po przerwaniu terapii, lecz u niektórych pacjentów może się utrzymywać.
Oporność krzyżowa
Jeśli podejrzewa się, że drożdżyca układowa jest wywołana szczepami Candida opornymi na flukonazol, nie można zakładać, że będą one wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.
Wpływ produktu na czynność wątroby
Podczas leczenia produktem Orungal bardzo rzadko obserwowano występowanie ciężkiej hepatotoksyczności, w tym ostrej niewydolności wątroby zakończonej zgonem. Większość z tych zaburzeń występowała u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, leczonych z powodu grzybic układowych, mających inne poważne obciążenia zdrowotne i (lub) przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych z tych pacjentów nie występowały oczywiste czynniki ryzyka choroby wątroby. W niektórych przypadkach zaburzenia te wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym kilka w ciągu pierwszego tygodnia. U pacjentów leczonych produktem Orungal należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego powiadomienia lekarza, jeśli wystąpią objawy świadczące o zapaleniu wątroby, takie jak: brak łaknienia, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, ból brzucha lub ciemna barwa moczu. Jeśli pacjent zgłasza takie objawy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Orungal oraz przeprowadzić ocenę czynności wątroby.
Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Zaleca się, by pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby uważnie kontrolować podczas leczenia itrakonazolem. Decydując się na rozpoczęcie leczenia itrakonazolem jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, metabolizowanymi przy udziale CYP3A4, należy wziąć pod uwagę wydłużony czas połowicznej eliminacji, obserwowany w badaniach klinicznych po jednokrotnym podaniu itrakonazolu w postaci kapsułek, u pacjentów z marskością wątroby.
U pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę, nie należy stosować produktu Orungal, chyba że występuje ciężki lub zagrażający życiu stan, a spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności wątroby u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę (patrz punkt 5.2 Właściwości farkamokinetyczne, Szczególne grupy pacjentów, Pacjenci z niewydolnością wątroby).
Zmniejszona kwaśność soku żołądkowego
Wchłanianie itrakonazolu po podaniu doustnym jest słabsze, jeśli kwaśność soku żołądkowego jest zmniejszona. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, wynikającą z choroby (np. pacjenci z achlorhydrią) lub ze stosowania leków (np. pacjenci przyjmujący leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego), zaleca się podawanie produktu Orungal z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna). Działanie przeciwgrzybicze należy kontrolować i w razie konieczności zwiększyć dawkę. Patrz punkty 4.5 i 5.2.
Pacjenci z osłabioną odpornością
U niektórych pacjentów z osłabioną odpornością (np. pacjenci z neutropenią, AIDS, po przeszczepieniu narządów) biodostępność itrakonazolu podawanego doustnie może być zmniejszona.
Pacjenci z grzybicą układową stanowiącą bezpośrednie zagrożenie życia
Z powodu właściwości farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) produktu Orungal w postaci kapsułek nie zaleca się do rozpoczynania leczenia grzybic układowych bezpośrednio zagrażających życiu.
Pacjenci z AIDS
Jeśli u pacjenta z AIDS, leczonego z powodu grzybicy układowej, takiej jak sporotrychoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (postać z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez), istnieje ryzyko nawrotu zakażenia, należy rozważyć pozostawienie leczenia podtrzymującego.
Mukowiscydoza
U pacjentów z mukowiscydozą stwierdzono zmienność stężeń terapeutycznych itrakonazolu w stanie stacjonarnym podczas podawania roztworu doustnego itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg dwa razy na dobę. Stężenia > 250 ng/ml w stanie stacjonarnym uzyskiwało około 50% osób w wieku ponad 16 lat, lecz żaden z pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Jeśli pacjent nie reaguje na leczenie produktem Orungal, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy Orungal zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Itrakonazol jest metabolizowany głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Inne związki, które albo są metabolizowane tym samym szlakiem, albo zmieniają czynność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, inhibitorem glikoproteiny P i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein).
Itrakonazol może modyfikować właściwości farmakokinetyczne innych substancji, które dzielą ten szlak metaboliczny lub szlaki transportu białka.
Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego (np. leki zobojętniające, takie jak wodorotlenek glinu, lub zmniejszające wydzielanie kwasu, takie jak antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej) zaburzają wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Orungal. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków z itrakonazolem w kapsułkach:
– podczas jednoczesnego stosowania z lekami zmniejszającymi kwaśność soku żołądkowego zaleca się podawanie itrakonazolu z kwaśnymi napojami (typu „cola” niedietetyczna);
– zaleca się, by przyjmować leki zobojętniające (np. wodorotlenek glinu) co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po zażyciu produktu Orungal;
– podczas leczenia skojarzonego zaleca się kontrolowanie działania przeciwgrzybiczego itrakonazolu i, w razie konieczności – zwiększenie dawki.
Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawiono w tabeli 1 poniżej z podziałem na klasy leków. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawiono w tabeli 2 poniżej. Ze względu na liczbę interakcji nie uwzględniono potencjalnych zmian bezpieczeństwa lub skuteczności jednocześnie podawanych leków. W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego mogącego wchodzić w interakcje.
Interakcje opisane w tych tabelach zostały sklasyfikowane jako przeciwwskazane, niezalecane lub do stosowania z ostrożnością z itrakonazolem, biorąc pod uwagę zakres zwiększenia stężenia i profil bezpieczeństwa leku wchodzącego w interakcje (dodatkowe informacje – patrz także punkty 4.3 i 4.4). Potencjał interakcji wymienionych leków został oceniony na podstawie badań farmakokinetyki u ludzi z itrakonazolem i (lub) badań farmakokinetyki u ludzi z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i (lub) danych in vitro :
„przeciwwskazane”: w żadnych okolicznościach nie stosować leku razem z itrakonazolem ani przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu; „niezalecane”: unikać stosowania leku zarówno w trakcie, jak i przez dwa tygodnie po zaprzestaniu podawania itrakonazolu, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko działań niepożądanych; jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania. W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku. „stosować ostrożnie”: zaleca się dokładną obserwację pacjenta, gdy lek jest stosowany razemz itrakonazolem; w razie skojarzonego leczenia zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilonego lub przedłużonego działania lub działań niepożądanych leku stosowanego w skojarzeniu oraz, w razie konieczności, zmniejszenie dawki lub przerwanie jego podawania. W razie potrzeby zaleca się pomiary stężeń w osoczu jednocześnie podawanego leku.
Interakcje wymienione w tych tabelach zostały określone w badaniach, które przeprowadzono przy zalecanych dawkach itrakonazolu. Jednak zakres interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. Silniejsza interakcja może wystąpić przy większej dawce lub przy krótszym odstępie między kolejnymi dawkami. Ekstrapolację wyników z innymi schematami dawkowania lub różnymi lekami należy wykonywać ostrożnie.
Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do prawie niewykrywalnego stężenia w ciągu 7 do 14 dni, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. U pacjentów z marskością wątroby lub u pacjentów otrzymujących inhibitory CYP3A4, spadek stężenia w osoczu może być jeszcze bardziej stopniowy. Jest to szczególnie ważne na początku terapii lekami, na których metabolizm wpływa itrakonazol (patrz punkt 5.2)
Tabela 1. Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawione według klasy leków
| Produkty lecznicze (pojedyncza dawka doustna, chyba że zaznaczono inaczej) w obrębie klasy | Oczekiwany/potencjalny wpływ na stężenie itrakonazolu ( f = wzrost; ^ = bez zmian; | = spadek) | Komentarz kliniczny (patrz powyżej, aby uzyskać dodatkowe informacje, a także punkty 4.3 i 4.4) |
| Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne | ||
| izoniazyd | Chociaż nie badano bezpośrednio, izoniazyd może zmniejszać stężenie itrakonazolu | Niezalecane |
| ryfampicyna 600 mg podawana doustnie raz na dobę | itrakonazol AUC j | Niezalecane |
| ryfabutyna 300 mg podawana doustnie raz na dobę | itrakonazol Cmax j 71%, AUC j 74% | Niezalecane |
| cyprofloksacyna 500 mg podawana doustnie dwa razy na dobę | itrakonazol Cmax $ 53%, AUC $ 82% | Stosować ostrożnie |
| erytromycyna 1 g | itrakonazol Cmax $ 44%, AUC $ 36% | Stosować ostrożnie |
| klarytromycyna 500 mg podawana doustnie dwa razy na dobę | itrakonazol Cmx $ 90%, AUC $ 92% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwpadaczkowe | ||
| karbamazepina, fenobarbital | Chociaż nie badano bezpośrednio, leki te mogą zmniejszać stężenie itrakonazolu | Niezalecane |
| fenytoina 300 mg podawana doustnie raz na dobę | itrakonazol Cma-J 83%, AUC j 93% hydroksyitrakonazol Cmax j 84%, AUC j 95% | Niezalecane |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| idelalizyb | Chociaż nie badano bezpośrednio, idelalizyb może zwiększać stężenie itrakonazolu | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego | ||
| ombitaswir/paritaprewir/rytonawir (z dazabuwirem lub bez) | Chociaż nie badano ich bezpośrednio, oczekuje się, że leki te zwiększą stężenie itrakonazolu | Przeciwwskazane |
| efawirenz 600 mg | itrakonazol Cmax j 37%, AUC j 39%; hydroksyitrakonazol Cmax j 35%, AUC j 37% | Niezalecane |
| newirapina 200 mg podawana doustnie raz na dobę | itrakonazol Cmax j 38%, AUC j 62% | Niezalecane |
| kobicystat, darunawir (wzmocniony), elwitegrawir (wzmocniony rytonawirem), fosamprenawir (wzmocniony | Chociaż nie badano ich bezpośrednio, oczekuje się, że leki te zwiększą stężenie itrakonazolu | Stosować ostrożnie |
| rytonawirem), rytonawir, sakwinawir (wzmocniony rytonawirem) | ||
| indynawir 800 mg podawany doustnie trzy razy na dobę | Stężenie itrakonazolu $ | Stosować ostrożnie |
| Blokery kanału wapniowego | ||
| diltiazem | Chociaż nie badano bezpośrednio, diltiazem może zwiększać stężenie itrakonazolu | Stosować ostrożnie |
| Leki hamujące wytwarzanie kwasu solnego i leki alkalizujące | ||
| leki zobojętniające sok żołądkowy (glinu, wapnia, magnezu lub sodu wodorowęglan), anatagoniści receptora H2 (np. cymetydyna, ranitydyna), inhibitory pompy protonowej (np. lansoprazol, omeprazol, rabeprazol) | itrakonazol Cmax 1, AUC j | Stosować ostrożnie |
| Układ oddechowy: Inne produkty lecznicze dla układu oddechowego | ||
| lumacaftor/iwacaftor 200/250 mg podawane doustnie dwa razy na dobę | Stężenie itrakonazolu j | Niezalecane |
| Różne | ||
| Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum ) | Chociaż nie badano bezpośrednio, ziele dziurawca zwyczajnego może zmniejszać stężenie itrakonazolu | Niezalecane |
Tabela 2. Przykłady leków, na których stężenie w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawione według klasy leków ____________________________________________________________________
| Produkty lecznicze (pojedyncza dawka doustna, chyba że zaznaczono inaczej) w obrębie klasy | Oczekiwany/potencjalny wpływ na stężenie itrakonazolu ( f = wzrost; ^ = bez zmian; 1 = spadek) | Komentarz kliniczny (patrz powyżej, aby uzyskać dodatkowe informacje, a także punkty 4.3 i 4.4) |
| Leki przeciwbólowe; Leki znieczulające | ||
| alkaloidy sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergometryna) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Przeciwwskazane |
| eletryptan, fentanyl | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Niezalecane |
| alfentanyl, buprenorfina (dożylnie i podjęzykowo), kanabinoidy, metadon, sufentanyl | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| oksykodon 10 mg podawany doustnie | oksykodon podawany doustnie: Cmax T 45%, AUC T 2,4-krotny | Stosować ostrożnie |
| oksykodon podawany dożylnie 0,1 mg/kg | oksykodon podany dożylnie: AUC T 51% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego; Leki przeciwmykobakteryjne; Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnoustrojowego | ||
| izawukonazol | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie izawukonazolu | Przeciwwskazane |
| bedakilina | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie bedakiliny | Niezalecane |
| ryfabutyna 300 mg podawana doustnie raz na dobę | Stężenie ryfabutyny $ (zakres nieznany) | Niezalecane |
| klarytromycyna 500 mg podawana doustnie dwa razy na dobę | Stężenie klarytromycyny $ | Stosować ostrożnie |
| delamanid | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie delaminidu | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwpadaczkowe | ||
| karbamazepina | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie karbamazepiny | Niezalecane |
| Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne | ||
| meloksykam 15 mg | meloksykam Cmax ^ 64%, AUC ^ 37% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwpasożytnicze; Leki przeciwpierwotniakowe | ||
| halofantryna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie halofantryny | Przeciwwskazane |
| artemeter-lumefantryna, prazykwantel | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| chinina 300 mg | chinina Cmax ^, AUC $ 96% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnego | ||
| astemizol, mizolastyna, terfanadyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Przeciwwskazane |
| ebastyna 20 mg | ebastyna Cmax $ 2,5-krotny, AUC $ 6,2– krotny karabastyna Cmax ^, AUC $ 3,1-krotny | Niezalecane |
| bilastyna, rupatydyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| irynotekan | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie irynotekanu i jego aktywnego metabolitu | Przeciwwskazane |
| aksytinib, bosutynib, kabazytaksel, kabozantynib, ceritynib, crizotynib, dabrafenib, dasatinib, docetaksel, ewerolimus, ibrutynib, lapatynib, nilotynib, pazopanib, regorafenib, sunitynib, temsyrolimus, trabektedyna, trastuzumab, emtanzyna, alkaloidy barwinka (np. winflunina, winorelbina) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków, z wyjątkiem kabazytakselu i regorafenibu. Nie stwierdzono statystycznie istotnej zmiany ekspozycji na kabazytaksel, ale zaobserwowano dużą zmienność wyników. Oczekuje się, że AUC regorafenibu spadnie (poprzez oszacowanie grupy aktywnej) | Niezalecane |
| kobimetynib 10 mg | kobimetynib Cmax $ 3,2-krotne, AUC $ 6,7-krotny | Niezalecane |
| olaparyb 100 mg | olaparyb Cmax $ 40%, AUC $ 2,7-krotny | Niezalecane |
| alitretynoina (doustna), bortezomib, brentuksymab, wedotyna, erlotynib, idelalizyb, imatynib, nintedanib, panobinostat, ponatynib, ruksolitynib, sonidegib, | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| busulfan 1 mg/kg podawany co 6h | busulfan Cmax $, AUC $ | Stosować ostrożnie |
| gefitynib 250 mg | gefitynib 250 mg Cmax $, AUC $ 78% | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwzakrzepowe | ||
| dabigatran, tykagrelor | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Przeciwwskazane |
| apiksaban, rywaroksan, worapaksar | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Niezalecane |
| cylostazol, kumaryny (np. warfaryna) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego | ||
| ombitaswir/parytaprewir/ryton awir (z dazabuwirem lub bez) | itrakonazol może zwiększać stężenie parytaprewiru | Przeciwwskazane |
| elbaswir/grazoprewir, symeprewir, fumaran alafenamidu tenofowiru (TAF), fumaran dyzoproksylu tenofowiru (TDF) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Niezalecane |
| kobicystat, elwitegrawir (wzmocniony rytonawirem), glekaprewir/pibrentaswir, marawirok, rytonawir, sakwinawir | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| indynawir 800 mg podawany doustnie trzy razy na dobę | indynawir Cmax ^, AUC $ | Stosować ostrożnie |
| Układ sercowo-naczyniowy (leki działające na układ renina-angiotensyna; Leki przeciwnadciśnieniowe; Beta-adrenolityki; Blokery kanału wapniowego; Terapia kardiologiczna; leki moczopędne) | ||
| beprydyl, dyzopiramid, dofetylid, dronedaron, eplerenon, iwabradyna lerkanidypina, nizoldypina, ranolazyna, syldenafil (nadciśnienie płucne) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Przeciwwskazane |
| aliskiren 150 mg, | aliskiren Cmax $ 5,8-krotnie, AUC $ 6,5-krotnie | Przeciwwskazane |
| chinidyna 100 mg | chinidyna Cmax $ 59%, AUC $ 2,4-krotne | Przeciwwskazane |
| felodypina 5 mg | felodypina Cmax $ 7,8-krotne, AUC $ 6,3-krotne | Niezalecane |
| riociguat, tadalafil (nadciśnienie płucne) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Niezalecane |
| bozentan, diltiazem, guanafacyna, inne pochodne dihydropirydyny (np. amlodypina, isradypina, nefidypina, nimodypina), werapamil | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie bozentanu | Stosować ostrożnie |
| digoksyna 0,5 mg | digoksyna Cmax. $ 34%, AUC $ 68% | Stosować ostrożnie |
| nadolol 30 mg | nadolol Cmax $ 4,7-krotne, AUC $ 2,2-krotne | Stosować ostrożnie |
| Kortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego; Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych | ||
| cyklezonid, salmeterol | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie salmeterolu i aktywnego metabolitu cyklezonidu | Niezalecane |
| budezonid podawany wziewnie 1 mg w dawce pojedynczej | budezonid podawany wziewnie Cmax $ 65%, AUC $ 4,2-krotny; budezonid (inne postacie) Stężenie $ | Stosować ostrożnie |
| deksametazon podawany dożylnie 5 mg deksametazon 4,5 mg podawany doustnie | deksametazon podawany dożylnie: Cmax ^, AUC $ 3,3-krotne deksametazon podawany doustnie: Cmax $ 69%, AUC $ 3,7-krotne | Stosować ostrożnie |
| flutykazon podawany wziewnie 1 mg podawany dwa razy na dobę | Stężenie flutykazonu INH $ | Stosować ostrożnie |
| metyloprednizolon 16 mg, | metyloprednizolon podawany doustnie Cmax $ 92%, AUC $ 3,9– krotne metyloprednizolon podawany dożylnie AUC $ 2,6-krotne | Stosować ostrożnie |
| flutykazon donosowy | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie flutykazonu podawanego donosowo | Stosować ostrożnie |
| Leki stosowane w cukrzycy | ||
| repaglinid 0,25 mg | repaglinid Cmax $ 47%, AUC $ 41% | Stosować ostrożnie |
| saksagliptyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie saksagliptyny | Stosować ostrożnie |
| Leki żołądkowo-jelitowe, w tym leki przeciwbiegunkowe, jelitowe Leki przeciwzapalne/przeciwinfekcyjne; Leki przeciwwymiotne i prze zaparcia; Leki stosowane w zaburzeniach czynnościowych przewodu | ciw nudnościom; Leki na jokarmowego | |
| cyzapryd, Naloksegol | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Przeciwwskazane |
| domperydon 20 mg | domperydon Cmax $ 2,7-krotne, AUC $ 3,2-krotny | Przeciwwskazane |
| aprepitant, loperamid, netupitant | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie aprepitantu | Stosować ostrożnie |
| Leki immunosupresyjne | ||
| syrolimus (rapamycyna) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie syrolimusa | Niezalecane |
| cyklosporyna, takrolimus | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie cyklosporyny | Stosować ostrożnie |
| takrolimus podawany dożylnie 0,03 mg/kg podawany raz na dobę | Stężenie takrolimusu po podaniu dożylnym $ | Stosować ostrożnie |
| Leki modyfikujące stężenie lipidów | ||
| lomitapid | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie lomitapidu | Przeciwwskazane |
| lowastatyna 40 mg, | lowastatyna Cmax $ 14,5→ 20-krotne, AUC $> 14,8 → 20-krotne kwas lowastatynowy Cmax $ 11.5–13-krotnie, AUC $ 15.4–20-krotnie | Przeciwwskazane |
| symwastatyna 40 mg | kwas symwastatynowy Cmax $ 17-krotny, AUC $ 19-krotny | Przeciwwskazane |
| atorwastatyna | kwas atorwastatynowy: Cmax ^ -$ do 2,5 razy, AUC $ 40% do 3 razy | Niezalecane |
| Psychoanaleptyki; Psycholeptyki (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe i nasenne) | ||
| lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Przeciwwskazane |
| midazolam (doustny) 7,5 mg | midazolam (doustny) Cmax T 2,5 do 3,4-krotnie, AUC T 6,6 do 10,8-krotnie | Przeciwwskazane |
| triazolam 0,25 mg | triazolam Cmax T, AUC T | Przeciwwskazane |
| alprazolam 0,8 mg | alprazolam Cmax ^, AUC T 2,8-krotny | Stosować ostrożnie |
| arypiprazol 3 mg | arypiprazol Cmax T 19%, AUC T 48% | Stosować ostrożnie |
| brotyzolam 0,5 mg | brotyzolam Cmax ^ AUC T 2,6-krotnie | Stosować ostrożnie |
| buspiron 10 mg | buspiron Cmax T 13,4-krotny, AUC T 19,2-krotny | Stosować ostrożnie |
| midazolam (dożylnie) 7,5 mg | midazolam (dożylnie) 7,5 mg: stężenie t; Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie midazolamu po podaniu na błonę śluzową jamy ustnej | Stosować ostrożnie |
| rysperydon 2–8 mg/dzień | Stężenie rysperydonu i aktywnego metabolitu t | Stosować ostrożnie |
| zopiklon 7,5 mg | zopiklone Cmax t 30%, AUC t 70% | Stosować ostrożnie |
| kariprazyna, galantamina, haloperydol, reboksetyna, wenlafaksyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| Układ oddechowy: Inne produkty lecznicze dla układu oddechowego | ||
| lumakaftor/iwakaftor 200/250 mg podawane doustnie dwa razy na dobę | iwakaftor Cmax $ 3,6-krotne, AUC $ 4,3-krotne lumakaftor Cmax ^, AUC ^ | Niezalecane |
| iwakaftor | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru | Stosować ostrożnie |
| Hormony płciowe i modulatory układu płciowego; Inne leki ginekologiczne | ||
| kabergolina, dienogest, ulipristal | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| Leki urologiczne | ||
| awanafil, dapoksetyna, daryfenacyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Przeciwwskazane |
| fezoterodyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie aktywnych metabolitów, 5-hydroksymetylotolterodyny | Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby: przeciwwskazane Łagodne zaburzenia czynności nerek lub wątroby: należy unikać jednoczesnego stosowania Pacjenci z prawidłową czynnością nerek lub wątroby: należy zachować ostrożność, stosując maksymalną dawkę fezoterodyny 4 mg. |
| solifenacyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie solifenacyny | Ciężkie zaburzenia czynności nerek: Przeciwwskazane Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby: Przeciwwskazane Należy zachować ostrożność u wszystkich pozostałych pacjentów, u których maksymalna dawka solifenacyny wynosi 5 mg. |
| wardenafil | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie wardenafilu | Przeciwwskazane u pacjentów w wieku powyżej 75 lat; w innych przypadkach: niezalecane. |
| alfuzosyna, sylodosyna, adalafil (zaburzenia erekcji i łagodny przerost prostaty), tamsulosyna, tolterodyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Niezalecane |
| dutasteryd, imidafenacyna, syldenafil (zaburzenia erekcji) | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie tych leków | Stosować ostrożnie |
| oksybutynina 5 mg | oksybutynina Cmax $ 2-krotnie, AUC $ 2-krotnie N- dietylooksybutynina Cmax ^ AUC ^ Po podaniu przezskórnym: Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie oksybutyniny po podaniu przezskórnym | Stosować ostrożnie |
| Różne leki i inne substancje | ||
| kolchicyna | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie kolchicyny | Przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Niezalecane u innych pacjentów. |
| eliglustat | Chociaż nie badano bezpośrednio, oczekuje się, że itrakonazol zwiększy stężenie eliglustatu | Przeciwwskazane u pacjentów ze słabym metabolizmem CYP2D6. Przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym metabolizmem CYP2D6 lub pacjentów z intensywnym metabolizmem CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6. Stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanym i intensywnym metabolizmem CYP2D6. W przypadku pacjentów z intensywnym metabolizmem CYP2D6 i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć podanie dawki eliglustatu 84 mg/dobę. |
| cinakalcet | Chociaż nie badano bezpośrednio, itrakonazol może zwiększać stężenie cynakalcetu | Stosować ostrożnie |
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Produktu Orungal nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrożenia życia, w których spodziewana korzyść dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu (patrz punkt 4.3).
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ itrakonazolu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Orungal w czasie ciąży są ograniczone.
Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia wad wrodzonych. Obejmowały one deformacje w obrębie szkieletu, dróg moczowo-płciowych, układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku, a także aberracje chromosomowe i wielorakie wady rozwojowe. Związek przyczynowy pomiędzy wystąpieniem wad, a stosowaniem itrakonazolu nie został ustalony.
Dane epidemiologiczne, dotyczące stosowania produktu Orungal w trakcie pierwszego trymestru ciąży, głównie u pacjentek leczonych krótkotrwale z powodu kandydozy pochwy i sromu, nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, nienarażonymi na działanie znanych substancji teratogennych. W modelu u szczurów wykazano przenikanie itrakonazolu przez łożysko.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym, leczone produktem Orungal, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, do czasu wystąpienia pierwszej miesiączki po zakończeniu stosowania produktu Orungal.
Karmienie piersią
Bardzo niewielka ilość itrakonazolu przenika do mleka ludzkiego. Podczas karmienia piersią należy rozważyć oczekiwane korzyści ze stosowania produktu Orungal kapsułki, w stosunku do ryzyka. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, pacjentka nie powinna karmić piersią.
Płodność
Patrz punkt 5.3.
4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzano badań wpływu itrakonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich działań niepożądanych, jak: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz punkt 4.8).
4.8 działania niepożądane
obrotu wg kategorii częstości na podstawie doniesień spontanicznych
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko
zespół choroby posurowiczej, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabo
izmu i odżywiania
Bardzo rzadko
hipertriglicerydemia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo rzadko
drżenie
Zaburzenia oka
Bardzo rzadko
zaburzenia widzenia (w tym podwójne i niewyraźne widzenie)
Zaburzenia ucha i błędnika
Bardzo rzadko
przemijająca lub trwała utrata słuchu
Zaburzenia serca
Bardzo rzadko
zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko
duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo rzadko
zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo rzadko
ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków zgonów z powodu ostrej niewydolności wątroby)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko
toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, złuszczające
| zapalenie skóry, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łysienie, nadwrażliwość na światło | |
| Badania laboratory | ne |
| Bardzo rzadko | zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02–222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa:
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 przedawkowanie
Leczenie
Zasadniczo działania niepożądane stwierdzane po przedawkowaniu są zbieżne z działaniami niepożądanymi podczas stosowania itrakonazolu (patrz punkt 4.8).
W razie przedawkowania należy zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe.
Usunięcie itrakonazolu metodą hemodializy jest niemożliwe.
Nie ma swoistego antidotum.
Wskazane jest skontaktowanie się z centrum kontroli zatruć w celu ustalenia najnowszych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania.
5. właściwości farmakologiczne
5.1 właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02A C02.
Mechanizm działania
Badania in vitro wykazały, że itrakonazol zaburza syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest składnikiem błony komórkowej grzybów, o podstawowym znaczeniu dla ich życia. Zaburzenie syntezy ergosterolu wywołuje ostatecznie działanie przeciwgrzybicze.
Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne
Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne itrakonazolu i triazoli nie zostały dobrze zbadane.
Działanie farmakodynamiczne
Itrakonazol, pochodna triazolu, ma szeroki zakres działania.
Punkty graniczne dla itrakonazolu ustalono tylko wg CLSI dla Candida spp. z powierzchniowych zakażeń grzybiczych (CLSI M27-A2). Punkty graniczne CLSI wynoszą: wrażliwość <0,125; wrażliwość zależna od dawki 0,25–0,5 i oporność >1 pg/ml. Nie ustalono interpretacyjnych punktów granicznych wg CLSI dla grzybów filamentowych.
Punkty graniczne EUCAST dla itrakonazolu ustalone dla: Aspergillus flavus , A. fumigatus , A. nidulans i A. terreus wynoszą: wrażliwość <1 mg/l, oporność >2 mg/l. Nie ustalono jeszcze punktów granicznych EUCAST dla itrakonazolu i Candida spp.
Badania in vitro wykazały, że itrakonazol, zastosowany w stężeniach zwykle <1 p.g/ml, hamuje wzrost wielu grzybów patogennych dla człowieka, w tym:
Candida spp. (w tym Candida albicans , Candida tropicalis, Candida parapsilosis i Candida dubliniensis ), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis , Cladosporium spp., Coccidioides immitis , Cryptococcus neoformans , Geotrichum spp., Histoplasma spp., w tym H. capsulatum , Paracoccidioides brasiliensis , Penicillium marneffei , Sporothrix schenckii i Trichosporon spp. Itrakonazol wykazywał także działanie in vitro przeciw Epidermophyton floccosum , Fonsecaea spp., Malassezia spp., Microsporum spp., Pseudallescheria boydii , Trichophyton spp. oraz różnym innym drożdżakom i grzybom.
Spośród drożdżaków Candida spp. najmniej wrażliwe na działanie itrakonazolu są Candida krusei, Candida glabrata i Candida tropicalis, przy czym niektóre z wyodrębnionych szczepów wykazują całkowitą oporność na działanie leku in vitro.
Podstawowe grzyby, których wzrostu nie hamuje itrakonazol, należą do następujących gatunków: Zygomycetes (np. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp. ), Fusarium spp., Scedosporium spp. i Scopulariopsis spp.
Oporność na azole rozwija się powoli i jest często wynikiem kilku mutacji genetycznych. Obserwowanymi mechanizmami są wzmożona ekspresja genu ERG11, który koduje enzym docelowy 14a-demetylazę, punktowe mutacje w ERG11, prowadzące do zmniejszenia docelowego powinowactwa i (lub) wzmożona ekspresja białka transportowego, co skutkuje zwiększeniem aktywnego wypływu z komórki. Oporność krzyżową pomiędzy azolami obserwowano w Candida spp., chociaż oporność na jeden lek z grupy niekoniecznie świadczy o oporności na pozostałe azole. Stwierdzano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus.
5.2 właściwości farmakokinetyczne
Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna
Maksymalne stężenie itrakonazolu w osoczu występuje od 2 do 5 godzin po podaniu doustnym. Farmakokinetyka itrakonazolu ma przebieg nieliniowy i w konsekwencji kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany zwykle w ciągu około 15 dni, z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 p.g/ml, 1,1 p.g/ml i 2,0 p.g/ml po doustnym podaniu dawek, odpowiednio, 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu zasadniczo mieści się w przedziale od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i zwiększa się do 34–42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po przerwaniu stosowania leku, w ciągu 7 do 14 dni, stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych, w zależności od dawki i czasu trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min. Podczas podawania dużych dawek klirens itrakonazolu zmniejsza się z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.
Wchłanianie
Itrakonazol po podaniu doustnym szybko się wchłania. Maksymalne stężenie niezmienionego leku w osoczu występuje po upływie 2 do 5 godzin po podaniu doustnym itrakonazolu w kapsułkach. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Jest ona największa, jeśli kapsułki przyjmuje się bezpośrednio po obfitym posiłku.
Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego, tj. u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu w żołądku (np. antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) oraz u pacjentów z achlorhydrią wywołaną przez niektóre choroby (patrz punkt 4.4 i 4.5). U tych pacjentów obserwuje się zwiększone wchłanianie itrakonazolu po podaniu na czczo, jeśli produkt Orungal podawany jest z kwaśnym napojem (np. typu „cola” niedietetyczna). W przypadku, gdy produkt Orungal podawano w pojedynczej dawce 200 mg, na czczo, z niedietetyczną colą, po wcześniejszym leczeniu ranitydyną, antagonistą receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne z wchłanianiem itrakonazolu po podaniu samego produktu Orungal (Patrz punkt 4.5).
Dystrybucja
Itrakonazol w większości wiąże się z białkami osocza (99,8%), szczególnie z albuminami (metabolit hydroksylowany – w 99,6%). Wykazuje on także powinowactwo do lipidów. Tylko 0,2% itrakonazolu w osoczu występuje w postaci wolnego leku. Itrakonazol jest rozmieszczany w organizmie z dużą pozorną objętością dystrybucji (>700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2 do 3 razy większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4 razy większy. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym są mniejsze.
Metabolizm
Itrakonazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że cytochrom CYP3A4 jest głównym układem enzymatycznym biorącym udział w metabolizmie itrakonazolu.
Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, wykazujący porównywalne do itrakonazolu działanie przeciwgrzybicze in vitro. Stężenie tego metabolitu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż stężenie itrakonazolu.
Eliminacja
Itrakonazol jest wydalany głównie w postaci nieczynnych metabolitów z moczem (35%) i z kałem (54%), w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie itrakonazolu i jego czynnego metabolitu – hydroksyitrakonazolu przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki z substancją czynną znakowaną promieniotwórczo stwierdzono, że wydalanie leku z kałem w postaci niezmienionej wynosi od 3 do 18% dawki.
Ponieważ wydaje się, że redystrybucja itrakonazolu z tkanek zrogowaciałych jest pomijalna, eliminacja leku z tych tkanek zależy od regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. Już po tygodniu leczenia wykrywa się itrakonazol w keratynie paznokci, a stężenie leku utrzymuje się w niej przez przynajmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z niewydolnością wątroby
Itrakonazol metabolizowany jest głównie w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 6 zdrowych pacjentów i 12 pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach. Stwierdzono znaczące zmniejszenie średniego Cmax (47%) i dwukrotne zwiększenie czasu półtrwania eliminacji (37 ± 17 godzin vs. 16 ± 5 godzin) itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże, całkowite narażenie na działanie itrakonazolu, obliczone na podstawie wartości AUC, było podobne u pacjentów z marskością wątroby i u osób zdrowych. Brak danych dotyczących długotrwałego leczenia itrakonazolem pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Pacjenci z niewydolnością nerek
Dostępne dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 tabletki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą, ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min x 1,73 m2, ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był nieznacznie zmniejszony w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0–8 h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach.
Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50–79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20–49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl <20ml/min) były podobne do średnich końcowych okresów półtrwania itrakonazolu u zdrowych osób (zakres średnich 42–49 godzin vs. 48 godzin, odpowiednio, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i u zdrowych osób). Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol, określone na podstawie AUC, było mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, odpowiednio, o około 30% i 40%, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.
Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dializa nie wykazała żadnego wpływu na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dzieci i młodzież
Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji dzieci i młodzieży są ograniczone. Badania kliniczne farmakokinetyki, z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, przeprowadzono z użyciem itrakonazolu w postaci kapsułek, roztworu doustnego i w postaci do podawania dożylnego. Poszczególne dawki itrakonazolu w postaci kapsułek i roztworu doustnego wynosiły od 1,5 do 12,6 mg/kg mc./dobę, podawane raz lub dwa razy na dobę. Itrakonazol w postaci dożylnej podawany był albo w dawce 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji dożylnej albo w dawce 2,5 mg/kg mc. w infuzji raz lub dwa razy na dobę. Jeśli taką samą dawkę dobową podawano dwa razy na dobę lub raz na dobę, skoki stężeń były porównywalne do występujących po podaniu pojedynczej dawki dobowej u dorosłych. Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku. Odnotowano natomiast słaby związek pomiędzy wiekiem, a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i końcowym stopniem eliminacji. Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji wydawały się być zależne od masy ciała.
5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Itrakonazol badano z zastosowaniem standardowego zestawu badań nieklinicznych dotyczących bezpieczeństwa.
Badania dotyczące ostrej toksyczności itrakonazolu, prowadzone u myszy, szczurów, świnek morskich i psów, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa (przy 3 do 16 razy większej dawce od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [MRHD, ang. Maximum Recommended Human Dose] w mg/m2).
Itrakonazol nie jest pierwotnym czynnikiem rakotwórczym u szczurów i myszy w dawkach, odpowiednio, do 20 i do 80 mg/kg.
Przedkliniczne dane dotyczące itrakonazolu nie wykazały genotoksyczności, pierwotnego działania rakotwórczego ani upośledzenia płodności. W dużych dawkach (40 i 80 mg/kg/dobę) u szczurów (1-krotność i 2-krotność MRHD w mg/m2) wykazały zmiany w niektórych narządach i tkankach: korze nadnerczy, wątrobie i układzie fagocytów jednojądrzastych, ale wydają się mieć niewielkie znaczenie dla proponowanego zastosowania klinicznego. Stwierdzono także zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach w postaci komórek piankowych. Stwierdzono, że itrakonazol w dużych dawkach powoduje, zależne od dawki, zwiększenie toksyczności matczynej, embriotoksyczności i teratogenności u szczurów i myszy.
Podczas stosowania dużych dawek, w badaniach oceniających histologiczną strukturę kory nadnerczy, stwierdzono odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej. Podczas stosowania dużych dawek wykazano odwracalne zmiany w wątrobie. Obserwowano niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, co wskazuje na zaburzenia czynności komórkowych, ale bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych.
Zmiany histologiczne systemu fagocytarnego komórek jednojądrzastych charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych.
U młodych psów, w wyniku przewlekłego podawania itrakonazolu, obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (nie zaobserwowano toksyczności do 20 mg/kg [2-krotność MRHD w mg/m2]).
W trzech badaniach toksykologicznych, przeprowadzonych na szczurach, itrakonazol powodował rozwój wad układu kostnego: zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości, zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich oraz zwiększenie łamliwości kości.
Rakotwórczość i mutagenność
Itrakonazol nie wykazywał pierwotnej rakotwórczości u myszy i szczurów. U samców myszy stwierdzano jednak większą zapadalność na mięsaki tkanek miękkich, co wiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej, w następstwie zwiększenia się stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej.
Brak danych świadczących o mutagennym działaniu itrakonazolu.
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa
Po podaniu w dużych dawkach [40, 80 i 160 mg/kg (0,5, 1 i 4 razy MRHD w mg/m2)] u szczurów i myszy itrakonazol wywoływał, zależny od dawki, wzrost działania toksycznego u samic, embriotoksyczność i teratogenność. Działanie teratogenne u szczurów objawiało się powstawaniem dużych wad układu kostnego, natomiast u myszy prowadziło do powstawania przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka). Nie stwierdzono działania teratogennego u królików w dawce do 80 mg/kg (4-krotność MRHD w mg/m2).
Nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność.
6. dane farmaceutyczne
6.1 wykaz substancji pomocniczych
Kulki cukrowe 25–30 mesh (skrobia kukurydziana, zhydrolizowany syrop skrobiowy, sacharoza) Hypromeloza
Glikol polioksyetylenowy
Skład kapsułki
Część niebieska
sól sodowa dwusulfonianu indygotyny (E 132)
dwutlenek tytanu (E 171)
żelatyna
Część różowa
sól sodowa erytrozyny (E 127) żelatyna
6.2 niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
6.5 rodzaj i zawartość opakowania
Blister PVC/LDPE/PVDC/Al, w tekturowym pudełku.
Opakowania zawierają: 4 kapsułki, 15 kapsułek lub 28 kapsułek.
6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Bez specjalnych wymagań.
7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
R/0043
9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.04.1993 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.04.2009 r.
Więcej informacji o leku Orungal 100 mg
Sposób podawania Orungal 100 mg
: kapsułki
Opakowanie: 4 kaps.\n15 kaps.\n28 kaps.
Numer
GTIN: 05909990004317\n05909990004324\n05909990004331
Numer
pozwolenia: 00043
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
Janssen-Cilag International N.V.