Neuran 300 300 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Neuran 100, 100 mg, kapsułki twarde

Neuran 300, 300 mg, kapsułki twarde

Neuran 400, 400 mg, kapsułki twarde

2. skład jakościowy i ilościowy

100 mg: Każda kapsułka zawiera 100 mg gabapentyny (Gabapentinum).

300 mg: Każda kapsułka zawiera 300 mg gabapentyny (Gabapentinum).

400 mg: Każda kapsułka zawiera 400 mg gabapentyny (Gabapentinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Kapsułka twarda.

100 mg: Kapsułka twarda (rozmiar 4) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem barwy białej, z nadrukiem „G 100” zarówno na wieczku jak i na korpusie, wykonanym czarnym jadalnym tuszem.

300 mg: Kapsułka twarda (rozmiar 0) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem barwy kości słoniowej, z nadrukiem ,,G 300” zarówno na wieczku jak i na korpusie, wykonanym czarnym jadalnym tuszem.

400 mg: Kapsułka twarda (rozmiar 0) z nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem barwy pomarańczowej, z nadrukiem „G 400” zarówno na wieczku jak i na korpusie, wykonanym czarnym jadalnym tuszem.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Padaczka

Gabapentyna jest wskazana jako lek wspomagający w leczeniu napadów częściowych, które są lub nie są wtórnie uogólnione, u dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz u dorosłych (patrz punkt 5.1).

Gabapentyna jest wskazana w monoterapii napadów częściowych, które są lub nie są wtórnie uogólnione, u młodzieży w wieku 12 lat i starszej oraz u dorosłych.

Leczenie obwodowego bólu neuropatycznego

Gabapentyna jest wskazana w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, np. bolesnej neuropatii cukrzycowej oraz nerwobólu po przebytym półpaścu u dorosłych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Do stosowania doustnego.

Gabapentynę można przyjmować niezależnie od posiłków i należy ją połykać w całości, popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody).

Dla wszystkich wskazań schemat ustalania dawki na początku leczenia opisano w tabeli 1. Schemat ten zaleca się u młodzieży w wieku 12 lat i starszej oraz u dorosłych. Instrukcje dotyczące dawkowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat podano w osobnym podpunkcie w dalszej części niniejszego punktu.

Przerwanie stosowania gabapentyny

Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, odstawienie gabapentyny powinno odbywać się stopniowo przez minimum tydzień niezależnie od wskazania.

Padaczka

Padaczka zwykle wymaga długotrwałego leczenia. Dawkowanie ustala lekarz w zależności od indywidualnej tolerancji i skuteczności.

Dorośli i młodzież

W badaniach klinicznych skuteczny zakres dawek wynosił od 900 do 3600 mg/dobę. Leczenie można rozpocząć od zwiększania dawki w sposób opisany w tabeli 1 lub podając 300 mg trzy razy na dobę w dniu 1. Następnie, zależnie od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek i tolerancji, dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2–3 dni do maksymalnej dawki 3600 mg/dobę. U niektórych pacjentów wskazane może być wolniejsze zwiększanie dawki gabapentyny. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę wynosi jeden tydzień, do dawki 2400 mg/dobę – łącznie 2 tygodnie, a do dawki 3600 mg/dobę – łącznie 3 tygodnie. Dawki do 4800 mg/dobę były dobrze tolerowane w długoterminowych otwartych badaniach klinicznych. Całkowita dawka dobowa powinna być podzielona na trzy pojedyncze dawki, przy czym, aby zapobiec napadom przełomowym maksymalny odstęp czasowy pomiędzy dawkami nie powinien być dłuższy niż 12 godzin.

Dzieci w wieku 6 lat i starsze

Dawka początkowa powinna wynosić od 10 do 15 mg/kg mc./dobę, a dawka skuteczna osiągana jest przez stopniowe zwiększanie dawki przez okres około trzech dni. Skuteczna dawka gabapentyny u dzieci w wieku 6 lat i starszych wynosi 25 do 35 mg/kg mc./dobę. Dawki do 50 mg/kg mc./dobę były dobrze tolerowane w długoterminowym badaniu klinicznym. Całkowita dawka dobowa powinna być podzielona na trzy pojedyncze dawki, przy czym maksymalny odstęp pomiędzy dawkami nie powinien być dłuższy niż 12 godzin.

Nie jest konieczne monitorowanie stężenia gabapentyny w osoczu w celu optymalizacji leczenia gabapentyną. Ponadto, gabapentyna może być stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi bez obawy o zmiany stężenia w osoczu gabapentyny lub stężenia w surowicy innych leków przeciwpadaczko­wych.

Obwodowy ból neuropatyczny

Dorośli

Leczenie można rozpocząć od zwiększania dawki w sposób opisany w tabeli 1. Leczenie można również rozpocząć od podania 900 mg/dobę w trzech równych dawkach podzielonych. Następnie, w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na lek i tolerancji, dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2–3 dni do maksymalnej dawki 3600 mg/dobę. U niektórych pacjentów wskazane może być wolniejsze zwiększanie dawki gabapentyny. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę wynosi tydzień, do dawki 2400 mg/dobę – łącznie 2 tygodnie, a do dawki 3600 mg/dobę – łącznie 3 tygodnie.

Nie oceniano w badaniach klinicznych przez okres dłuższy niż 5 miesięcy skuteczności

i bezpieczeństwa stosowania leku w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, takiego jak bolesna neuropatia cukrzycowa czy nerwoból po przebytym półpaścu. Jeżeli pacjent wymaga podawania leku przez okres dłuższy niż 5 miesięcy w leczeniu obwodowego bólu neuropatycznego, lekarz prowadzący powinien ocenić stan kliniczny pacjenta i konieczność stosowania dodatkowego leczenia.

Informacja dla wszystkich wskazań do stosowania

U pacjentów w złym stanie ogólnym, tzn. z małą masą ciała, u pacjentów po przeszczepieniu narządów itd., dawkę należy zwiększać wolniej, stosować mniejsze dawki albo wydłużyć odstęp pomiędzy kolejnym zwiększeniem dawki.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat)

Ze względu na pogarszającą się z wiekiem czynność nerek, u osób w podeszłym wieku może być konieczne dostosowanie dawki (patrz tabela 2). Senność, obrzęki obwodowe i astenia mogą częściej występować u pacjentów w podeszłym wieku.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w sposób opisany w tabeli 2 i (lub) poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mogą być stosowane kapsułki zawierające 100 mg gabapentyny w celu dawkowania zgodnie z zaleceniami.

a Całkowita dawka dobowa powinna być podawana w trzech dawkach podzielonych. Zmniejszenie dawki stosuje się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 79 ml/min).

b Należy podawać 300 mg co drugi dzień.

c W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, dawkę dobową należy zmniejszyć proporcjonalnie do wartości klirensu kreatyniny (np. pacjenci z klirensem kreatyniny wynoszącym 7,5 ml/min powinni otrzymywać połowę dawki dobowej stosowanej u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 15 ml/min).

Stosowanie u pacjentów poddawanych hemodializie

U pacjentów z bezmoczem poddawanych hemodializie, którzy nigdy nie otrzymywali gabapentyny, zalecane jest podawanie dawki nasycającej wynoszącej 300 do 400 mg, a następnie 200 do 300 mg gabapentyny po każdych 4 godzinach hemodializy. W dniach pomiędzy hemodializami nie powinno się podawać gabapentyny.

U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wielkość dawki podtrzymującej należy ustalić w oparciu o zalecenia dotyczące dawkowania zawarte w tabeli 2. Oprócz dawki podtrzymującej zaleca się podawanie 200 do 300 mg po każdych 4 godzinach hemodializy.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania gabapentyny.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Jeśli w trakcie leczenia gabapentyną u pacjenta rozwinie się ostre zapalenie trzustki, powinno się rozważyć odstawienie gabapentyny (patrz punkt 4.8).

Pomimo braku dowodów na występowanie napadów drgawkowych z odbicia po zastosowaniu gabapentyny, nagłe odstawienie leków przeciwdrgawkowych u pacjentów z padaczką może wywołać stan padaczkowy (patrz punkt 4.2).

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczko­wych, podczas stosowania gabapentyny u niektórych pacjentów może dochodzić do zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczko­wych, próby odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych u pacjentów opornych na terapię, leczonych więcej niż jednym lekiem przeciwpadaczkowym, w celu osiągnięcia monoterapii gabapentyną, mają mały odsetek powodzeń.

Gabapentyna nie jest uważana za skuteczny lek w napadach pierwotnie uogólnionych, takich jak napady nieświadomości i u niektórych pacjentów może je nawet nasilać. W związku z tym, u pacjentów z napadami mieszanymi, w tym z napadami nieświadomości, gabapentynę należy stosować ostrożnie.

Nie przeprowadzono systematycznych badań z gabapentyną u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W jednym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów z bólem neuropatycznym senność, obrzęki obwodowe i astenia występowały u nieco większego odsetka pacjentów w wieku 65 lat i starszych aniżeli u pacjentów młodszych. Oprócz tego, badania kliniczne w tej grupie nie wskazują, aby profil zdarzeń niepożądanych różnił się od profilu zdarzeń niepożądanych obserwowanego u młodszych pacjentów.

Nie przeprowadzono wystarczająco dokładnych badań nad wpływem długotrwałego (powyżej 36 tygodni) leczenia gabapentyną na procesy uczenia się, inteligencję oraz rozwój u dzieci i młodzieży. Dlatego też korzyści płynące z długotrwałej terapii należy rozpatrywać w kontekście potencjalnych zagrożeń związanych z tego typu leczeniem.

Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe, w tym gabapentynę, stwierdzono występowanie ciężkich, zagrażających życiu, układowych reakcji nadwrażliwości, takich jak osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (patrz punkt 4.8).

Należy podkreślić, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub powiększenie węzłów chłonnych, mogą występować nawet przy braku widocznej wysypki. W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast zbadać pacjenta. Jeśli nie uda się potwierdzić innej etiologii tych objawów, należy przerwać podawanie gabapentyny.

Badania laboratoryjne

Podczas półilościowego oznaczania białka całkowitego w moczu testem paskowym, możliwe jest uzyskiwanie fałszywie dodatnich wyników. Dlatego też zaleca się weryfikowanie dodatniego wyniku testu paskowego metodami opartymi na innych zasadach analitycznych, np. metodą biuretową, turbidymetryczną lub metodami wiązania barwnika, albo też oznaczać ten parametr od razu inną metodą.

Zawroty głowy, senność, utrata przytomności, dezorientacja i pogorszenie funkcji umysłowych Leczenie gabapentyną wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i senności, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia przypadkowego zranienia (upadku) w populacji osób starszych. Istnieją także doniesienia po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące utraty przytomności, splątania i pogorszenia funkcji umysłowych Dlatego należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności, dopóki nie poznają potencjalnych skutków stosowania produktu leczniczego.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniu u zdrowych ochotników (n=12), kiedy 2 godziny przed podaniem 600 mg gabapentyny w kapsułce podawano 60 mg morfiny w kapsułce o kontrolowanym uwalnianiu, średnia wartość AUC gabapentyny zwiększyła się o 44% w porównaniu do wartości AUC gabapentyny podawanej bez morfiny. Z tego względu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów zahamowania czynności OUN, takich jak senność, a dawkę gabapentyny lub morfiny odpowiednio zmniejszać.

Nie ma interakcji gabapentyny z fenobarbitalem, fenytoiną, kwasem walproinowym czy karbamazepiną.

Farmakokinetyka gabapentyny w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe jest podobna.

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających noretyndron i (lub) etynyloestradiol nie wpływa na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym którejkolwiek z tych substancji.

Jednoczesne stosowanie gabapentyny i leków zobojętniających sok żołądkowy, zawierających glin i magnez, zmniejsza dostępność biologiczną gabapentyny do 24%. Dlatego też zaleca się przyjmowanie gabapentyny około dwóch godzin po zastosowaniu leku zobojętniającego sok żołądkowy.

Probenecyd nie wpływa na wydalanie gabapentyny przez nerki.

Uważa się, że niewielkie zmniejszenie wydalania gabapentyny przez nerki, jakie obserwuje się podczas jednoczesnego stosowania z cymetydyną, nie ma znaczenia klinicznego.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zagrożenia związane z padaczką oraz ogólnie ze stosowaniem leków przeciwpadaczko­wych

U potomstwa matek przyjmujących leki przeciwpadaczkowe ryzyko wad wrodzonych zwiększa się 2 – 3-krotnie. Do najczęściej występujących zalicza się rozszczep wargi, wady rozwojowe układu krążenia oraz wady cewy nerwowej. Stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie może być związane z większym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych aniżeli monoterapia, dlatego też ważne jest, aby stosować monoterapię, jeśli tylko jest to możliwe. Kobiety, co do których istnieje prawdopodobieństwo zajścia w ciążę lub kobiety w wieku rozrodczym, powinny otrzymać poradę specjalisty, a konieczność leczenia przeciwpadaczkowego należy ponownie rozważyć, gdy kobieta planuje zajście w ciążę. Nie powinno się nagle odstawiać leków przeciwpadaczko­wych, gdyż to może spowodować przełomowe napady drgawkowe, które mogą grozić poważnymi konsekwencjami zarówno dla matki, jak i dziecka. W rzadkich przypadkach obserwowano opóźnienie rozwoju u dzieci urodzonych przez matki z padaczką. Nie jest możliwe ustalenie, czy opóźnienie rozwoju spowodowane jest czynnikami genetycznymi, społecznymi, padaczką u matki czy leczeniem przeciwpadaczkowym.

Zagrożenia związane ze stosowaniem gabapentyny

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gabapentyny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Gabapentyny nie powinno się stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki w sposób oczywisty przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu.

Nie stwierdzono, czy przyjmowanie gabapentyny w okresie ciąży związane jest ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych u dziecka ze względu na istniejącą padaczkę oraz równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych podczas każdej z opisywanych ciąż.

Gabapentyna wydzielana jest do mleka matki. Ponieważ wpływ gabapentyny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, podczas podawania tego leku matce karmiącej piersią należy zachować ostrożność. Gabapentyna powinna być stosowana u kobiet karmiących piersią jedynie wtedy, gdy korzyści w sposób oczywisty przeważają nad zagrożeniami.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Gabapentyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Gabapentyna działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy lub inne podobne objawy. Nawet jeżeli nasilenie ich jest niewielkie lub umiarkowane, wymienione działania niepożądane mogą być potencjalnie niebezpieczne w przypadku pacjentów prowadzących pojazdy mechaniczne lub obsługujących urządzenia mechaniczne. Jest to szczególnie istotne na początku leczenia oraz po zwiększeniu dawki.

4.8 działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z padaczką (u których stosowano leczenie wspomagające i monoterapię) oraz u pacjentów z bólem neuropatycznym wymieniono razem w zestawieniu poniżej, według klasy i częstości ich występowania bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do <1/10), niezbyt często (> 1/1000 do <1/100), rzadko (> 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000). Jeżeli działanie niepożądane stwierdzane było z różną częstością w badaniach klinicznych, wymienione zostało w kategorii o największej z obserwowanych częstości występowania.

Dodatkowe działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, zakwalifikowano do grupy o nieznanej częstości (częstość tych działań nie może być określona na podstawie dostępnych badań) i oznaczono kursywą poniżej.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często: zakażenie wirusowe

Często: zapalenie płuc, zakażenie układu oddechowego, zakażenie dróg moczowych,

zakażenie, zapalenie ucha środkowego

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: leukopenia

Częstość nieznana: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Często: wrogość, splątanie i labilność emocjonalna, depresja, lęk, nerwowość,

zaburzenia myślenia

Częstość nieznana: omamy

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i , jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców, drganie mięśni

Częstość nieznana: rabdomioliza , drgawki kloniczne mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstość nieznana: ostra niewydolność nerek, nietrzymanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Podczas leczenia gabapentyną opisywano przypadki ostrego zapalenia trzustki. Związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem gabapentyny jest niejasny (patrz punkt 4.4).

U pacjentów hemodializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek zaobserwowano miopatie wraz ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej.

Zakażenia dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, drgawki i zapalenie oskrzeli stwierdzano wyłącznie w badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci. Dodatkowo w badaniach klinicznych u dzieci często obserwowano agresywne zachowania i hiperkinezy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

4.9 przedawkowanie

Nie zaobserwowano ostrych, zagrażającego życiu działań toksycznych po przedawkowaniu gabapentyny w dawce do 49 g. Do objawów przedawkowania należały: zawroty głowy, podwójne widzenie, niewyraźna mowa, senność, letarg oraz łagodna biegunka. U wszystkich pacjentów nastąpiło pełne wyzdrowienie po zastosowaniu leczenia wspomagającego. Zmniejszenie wchłaniania gabapentyny po większych dawkach może ograniczać ilość wchłoniętego leku podczas przedawkowania i minimalizować tym samym jego działania toksyczne.

Przedawkowanie gabapentyny, szczególnie w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi może powodować śpiączkę.

Chociaż gabapentynę można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, dotychczasowe doświadczenie wskazuje, że zabieg taki nie jest zwykle konieczny. Jednakże hemodializa może być wskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością ne­rek.

Nie udało się ustalić dawki letalnej gabapentyny pomimo podawania myszom i szczurom tak dużych doustnych dawek jak 8000 mg/kg mc. Do objawów ostrej toksyczności u zwierząt zalicza się ataksję, problemy z oddychaniem, opadanie powiek, zmniejszenie aktywności lub pobudzenie.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX12

Dokładny mechanizm działania gabapentyny nie jest znany.

Gabapentyna pod względem budowy chemicznej podobna jest do neuroprzekaźnika GABA (kwas gammaaminomasłowy), lecz jej mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych substancji czynnych wchodzących w interakcję z synapsami GABA-ergicznymi, w tym walproinianu, barbituranów, benzodiazepin, inhibitorów transaminazy GABA, inhibitorów wychwytu GABA, agonistów GABA oraz proleków GABA. Badania in vitro , w których wykorzystywano znakowaną radioaktywnie gabapentynę, scharakteryzowały nowe peptydowe miejsce wiązania w tkance mózgowej szczura, w tym w obrębie kory nowej i hipokampa, co może mieć związek z działaniem przeciwdrgawkowym i przeciwbólowym gabapentyny i jej pochodnych strukturalnych. Miejsce wiązania gabapentyny zostało zidentyfikowane w obrębie podjednostki alfa2-delta kanałów wapniowych aktywowanych potencjałem.

Gabapentyna w klinicznie znaczących stężeniach nie wiąże się w mózgu z innymi powszechnymi receptorami dla leków lub neuroprzekaźników, takimi jak receptory GABAA, GABAB, receptory benzodiazepinowe, dla glutaminianu, glicyny czy N-metylo-D-asparaginianu.

W warunkach in vitro gabapentyna nie wchodzi w interakcje z kanałami sodowymi, w czym różni się od fenytoiny i karbamazepiny. W niektórych układach doświadczalnych in vitro gabapentyna częściowo osłabia reakcje na agonistę glutaminianu N-metylo-D-asparaginian (NMDA), jednak wyłącznie w stężeniach większych niż 100 |1M, których w warunkach in vivo nie osiąga się.

Gabapentyna nieznacznie zmniejsza uwalnianie neuroprzekaźników monoaminowych w warunkach in vitro. Podawanie gabapentyny szczurom zwiększa obrót GABA w kilku obszarach mózgu w sposób podobny dla walproinianu sodu, choć w innych regionach mózgu. Znaczenie opisanych różnych działań gabapentyny dla efektu przeciwdrgawkowego pozostaje nieustalone. U zwierząt gabapentyna szybko przenika do mózgu i zapobiega napadom wywoływanym maksymalnymi elektrowstrząsami, związkami chemicznymi wywołującymi drgawki, w tym inhibitorami syntezy GABA, oraz w genetycznych modelach padaczki.

Badanie kliniczne dotyczące terapii wspomagającej w napadach częściowych u dzieci w wieku od 3 do 12 lat wykazało liczbową, ale nieznaczącą statystycznie różnicę w 50% odpowiedzi na leczenie na korzyść grupy gabapentyny w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowe analizy post-hoc (po fakcie) odpowiedzi na leczenie w zależności od wieku nie wykazały statystycznie istotnego wpływu wieku, ani jako zmiennej ciągłej, ani dychotomicznej (grupy wiekowe 3–5 oraz 6–12 lat). Dane ze wspomnianych analiz post-hoc podsumowano w poniższej tabeli:

*Zmodyfikowana populacja oceniana według zamiaru leczenia (ang. modified intent-to-treat , MITT) została określona jako wszyscy pacjenci zrandomizowani do badanego leczenia, którzy poza tym mieli nadające się do oceny dzienniczki napadów dostępne w ciągu 28 dni, zarówno w czasie fazy wstępnej, jak i fazy podwójnie ślepej.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym gabapentyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2 do 3 godzinach. Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększaniem dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna kapsułki 300 mg wynosi około 60%. Nie stwierdzono, aby pożywienie, w tym dieta bogata w tłuszcze, miała klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę gabapentyny.

Na farmakokinetykę gabapentyny nie ma wpływu jej wielokrotne podawanie. Choć w badaniach klinicznych stężenie gabapentyny w osoczu wahało się od 2 ^g/ml do 20 ^g/ml, stężenia te nie miały wartości predykcyjnej, jeżeli chodzi o bezpieczeństwo czy skuteczność. Parametry farmakokinetyczne podano w tabeli 3.

Tabela 3

Podsumowanie średnich parametrów farmakokinetycznych gabapentyny w stanie stacjonarnym podczas stosowania leku co 8 godzin (%CV)

C

max

tmax

t1/2

AUC (0–8)

Ae %

BD

= maksymalne stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym

= czas, po którym występowało maksymalne stężenie Cmax

= okres półtrwania w fazie eliminacji

= pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu dla okresu od podania leku do 8 godzin po podaniu

= odsetek dawki, która została wydalona w postaci niezmienionej z moczem od chwili podania leku do 8 godzin po podaniu

= brak danych

Dystrybucja

Gabapentyna nie wiąże się z białkami osocza a jej objętość dystrybucji wynosi 57,7 litra. U pacjentów z padaczką, stężenia gabapentyny w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią około 20% minimalnych stężeń w osoczu osiąganych w stanie stacjonarnym. Gabapentyna obecna jest w mleku kobiet karmiących piersią.

Metabolizm

Nie ma dowodów na to, że organizm ludzki metabolizuje gabapentynę. Nie indukuje ona wątrobowych oksydaz o mieszanej funkcji uczestniczących w metabolizmie leków.

Wydalanie

Gabapentyna jest usuwana z organizmu w postaci niezmienionej, wyłącznie przez nerki. Okres półtrwania w fazie eliminacji gabapentyny nie zależy od dawki i wynosi średnio 5 do 7 godzin.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek klirens osoczowy gabapentyny jest zmniejszony. Stała szybkości eliminacji gabapentyny, klirens osoczowy oraz klirens nerkowy są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny.

Gabapentyna usuwana jest z osocza przez hemodializę. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub poddawanych hemodializie zaleca się dostosowanie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę gabapentyny u dzieci ustalono w grupie 50 zdrowych osobników w wieku od

1 miesiąca życia do 12 lat. Stężenie gabapentyny w osoczu u dzieci w wieku powyżej 5 lat jest na ogół podobne do stwierdzanego u dorosłych przy przeliczeniu dawki leku w mg/kg mc.

W badaniu farmakokinetyki, przeprowadzonym u 24 zdrowych dzieci w wieku od 1 miesiąca do

48 miesięcy, stwierdzono ekspozycję (AUC) mniejszą o około 30%, mniejsze stężenie Cmax i zwiększony klirens w przeliczeniu na masę ciała, w porównaniu do dostępnych danych, zgłaszanych dla dzieci w wieku powyżej 5 lat.

Liniowość/nie­liniowość

Dostępność biologiczna gabapentyny (odsetek wchłoniętej dawki) zmniejsza się wraz ze zwiększeniem dawki, co wpływa na nieliniowość parametrów farmakokinetyc­znych, do których zalicza się parametr dostępności biologicznej (F), np. Ae%, CL/F, Vd/F. Właściwości farmakokinetyczne procesu eliminacji (parametry farmakokinetyczne, które są niezależne od wartości F, na przykład CLr i t1/2) są najlepiej opisane przez model farmakokinetyki liniowej. Stężenia gabapentyny w osoczu w stanie stacjonarnym są przewidywalne na podstawie danych dotyczących podania jednorazowego.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze

Podczas badań trwających dwa lata gabapentyna była podawana z dietą myszom w dawkach 200, 600 i 2000 mg/kg mc./dobę oraz szczurom w dawkach 250, 1000 oraz 2000 mg/kg mc./dobę. Jedynie u samców szczura, w grupie otrzymującej największą dawkę, zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania nowotworów trzustki typu pęcherzykowatego. Maksymalne stężenie leku w osoczu u szczurów otrzymujących 2000 mg/kg mc./dobę są 10 razy większe niż maksymalne stężenia w osoczu zanotowane u ludzi otrzymujących dawki 3600 mg na dobę.

Nowotwory trzustki typu pęcherzykowatego zaobserwowane u samców szczura charakteryzują się małym stopniem złośliwości, nie wpływały na przeżywalność osobników, nie dawały przerzutów, nie naciekały okolicznych tkanek i były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Znaczenie rozwoju nowotworów trzustki typu pęcherzykowatego występujących u samców szczura dla ryzyka działania rakotwórczego u ludzi jest niejasne.

Działanie mutagenne

Nie wykazano, aby gabapentyna posiadała potencjał genotoksyczny. W standardowych testach in vitro z użyciem komórek bakterii lub ssaków lek ten nie wykazywał działania mutagennego. Gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków ani w warunkach in vitro , ani in vivo , i nie indukowała powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.

Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, dotyczących płodności czy rozrodczości u szczurów, którym podawano dawki do 2000 mg/kg mc. (około 5-krotnie większej od maksymalnej dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2 pc.).

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad rozwojowych w porównaniu z kontrolą u potomstwa myszy, szczurów i królików w dawkach do odpowiednio 50, 30 i 25 razy większych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (które to dawki odpowiadały czterokrotności, pięciokrotności lub ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2 pc.).

U gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazywałoby na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te występowały, kiedy ciężarne myszy w okresie organogenezy otrzymywały doustnie dawki wynoszące 1000 lub 3000 mg/kg mc./dobę oraz kiedy szczury otrzymywały dawki wynoszące 500, 1000 lub 2000 mg/kg mc. przed kopulacją, podczas kopulacji oraz przez cały okres ciąży. Dawki te odpowiadają około 1– do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2 pc.

Nie stwierdzono działania u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg mc./dobę (około 4 dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m2 pc.).

W badaniu płodności i ogólnej rozrodczości szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i (lub) wodonercza po dawce wynoszącej 2000 mg/kg mc./dobę, po dawce wynoszącej 1500 mg/kg mc./dobę w badaniu teratologicznym, oraz po dawce wynoszącej 500, 1000 i 2000 mg/kg mc./dobę w badaniu okołoporodowym i poporodowym. Znaczenie tych obserwacji nie jest znane, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te również odpowiadają około 1– do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2 pc.

W badaniu teratogenności na królikach po dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg mc./dobę podawanych w okresie organogenezy, miała miejsce zwiększona częstość występowania utraty płodu. Dawki te odpowiadają około 1/4 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m2 pc.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

100 mg:

Zawartość kapsułki:

Mannitol

Skrobia kukurydziana

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Sodu laurylosiarczan

Tusz:

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek

Glikol propylenowy

300 mg:

Zawartość kapsułki:

Mannitol

Skrobia kukurydziana

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Sodu laurylosiarczan

Tusz:

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek

Glikol propylenowy

400 mg:

Zawartość kapsułki:

Mannitol

Skrobia kukurydziana

Talk

Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki:

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Sodu laurylosiarczan

Tusz:

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Potasu wodorotlenek

Glikol propylenowy

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres trwałości

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HPDE z bawełnianym wacikiem, zamykana zakrętką PP z zabezpieczeniem przed dziećmi.

Opakowania zawierające 20, 50, 100 i 200 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.

ul. Kubickiego 11

02–954 Warszawa

Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

100 mg: Pozwolenie nr 14710

300 mg: Pozwolenie nr 14711

400 mg: Pozwolenie nr 14712

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.06.2008 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21.05.2014 r.

Więcej informacji o leku Neuran 300 300 mg

Sposób podawania Neuran 300 300 mg: kapsułki twarde
Opakowanie: 20 kaps.\n100 kaps.\n50 kaps.
Numer GTIN: 05909990651542\n05909990651566\n05909990651559
Numer pozwolenia: 14711
Data ważności pozwolenia: 2019-05-16
Wytwórca:
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o.