Montelukastum Unimark 4 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Montelukastum Unimark, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. skład jakościowy i ilościowy

Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4,16 mg soli sodowej montelukastu, co odpowiada 4 mg montelukastu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: aspartam (E951) w ilości 0,96 mg na tabletkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletki do rozgryzania i żucia

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „AUM103” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Montelukastum Unimark w postaci tabletek do rozgryzania i żucia jest wskazany do stosowania w leczeniu astmy jako lek pomocniczy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat cierpiących na astmę przewlekłą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, u których nie uzyskuje się wystarczającej kontroli astmy przy zastosowaniu wziewnych glikokortykos­teroidów i u których stosowane doraźnie krótko działające P-mimetyki nie zapewniają wystarczającej kontroli objawów klinicznych astmy.

Montelukastum Unimark może być ponadto stosowany zamiast niskich dawek wziewnych glikokortykos­teroidów u dzieci w wieku od 2 do 5 lat cierpiących na astmę przewlekłą łagodną, u których w ostatnim czasie nie występowały poważne napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykos­teroidów i które nie potrafią stosować glikokortykos­teroidów wziewnych (patrz punkt 4.2).

Montelukast jest ponadto wskazany do stosowania w profilaktyce astmy u pacjentów w wieku od 2 lat, u których dominującym komponentem jest powysiłkowy skurcz oskrzeli.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Montelukastum Unimark powinien być podawany dziecku pod nadzorem osoby dorosłej. Dla dzieci, które mają trudności w przyjmowaniu tabletek do rozgryzania i żucia, dostępny jest preparat innej firmy mający postać granulatu. Zalecane dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do 5 lat wynosi jedną tabletkę do rozgryzania i żucia o mocy 4 mg dziennie, którą należy przyjmować wieczorem. Montelukastum Unimark w postaci tabletek do rozgryzania i żucia należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Montelukast Unimark 4 mg tabletki do rozgryzania i żucia u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Sposób podawania:

Podanie doustne.

Tabletki można rozgryzać i żuć albo od razu połykać. Jeśli pacjent nie będzie rozgryzał i żuł tabletki, tylko ją od razu połykał, powinien wówczas popić ją odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody).

Ogólne zalecenia:

Wpływ terapeutyczny montelukastu na parametry kontroli astmy uwidacznia się w ciągu pierwszej doby. Opiekunów dzieci należy poinformować o konieczności kontynuowania stosowania montelukastu, nawet jeśli objawy astmy znajdują się pod kontrolą, a także podczas okresów zaostrzenia astmy.

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u dzieci z niewydolnością nerek lub łagodnym bądź umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby. Brak danych dotyczących dzieci z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby. Dawkowanie nie zależy od płci dziecka.

Stosowanie montelukastu zamiast niskich dawek wziewnych glikokortykos­teroidów w astmie przewlekłej łagodnej:

Nie zaleca się stosowania montelukastu w monoterapii u dzieci z astmą przewlekłą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast niskich dawek wziewnych glikokortykos­teroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną powinno być rozważane wyłącznie u tych pacjentów, u których w ostatnim czasie nie występowały poważne napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykos­teroidów i którzy nie potrafią stosować glikokortykos­teroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Pod pojęciem astmy przewlekłej łagodnej rozumie się astmę, w przebiegu której objawy występują częściej niż raz w tygodniu, lecz rzadziej niż raz dziennie, objawy nocne występują częściej niż dwa razy w miesiącu, lecz rzadziej niż raz na tydzień, a pomiędzy poszczególnymi epizodami czynność układu oddechowego jest prawidłowa. Jeśli podczas wizyty kontrolnej (odbywającej się zwykle miesiąc po włączeniu omawianego produktu leczniczego) stwierdza się niewystarczający stopień kontroli astmy, wówczas należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leczenia przeciwzapalnego w oparciu o system stopniowania intensywności leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień kontroli astmy.

Stosowanie montelukastu w profilaktyce astmy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, u których dominującym komponentem jest powysiłkowy skurcz oskrzeli:

U dzieci w wieku od 2 do 5 lat powysiłkowy skurcz oskrzeli może być dominującym objawem astmy przewlekłej wymagającej leczenia wziewnymi glikokortykos­teroidami. Stan pacjentów powinno się ocenić po okresie 2 do 4 tygodni leczenia montelukastem. Jeśli nie zostanie uzyskana zadowalająca odpowiedź na leczenie, wówczas należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leczenia.

Stosowanie montelukastu a stosowanie innych leków na astmę:

Jeśli montelukast stosowany jest jako lek dodany do wziewnych glikokortykos­teroidów, wówczas tych drugich nie należy nagle odstawiać (patrz punkt 4.4).

Inne dostępne moce i postacie farmaceutyczne:

Dla młodzieży w wieku od 15 lat i dorosłych montelukast dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 10 mg.

Dla dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat montelukast dostępny jest w postaci tabletek do rozgryzania i żucia o mocy 5 mg.

Dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat montelukast dostępny jest w postaci granulatu o mocy 4 mg wytwarzanego przez inną firmę.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Montelukastum Unimark w postaci tabletek do rozgryzania i żucia zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. W związku z tym może on być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy poinformować o tym, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczenia napadów astmy oraz aby w przypadku napadu astmy zawsze zaopatrzeni byli w zwykle stosowany lek doraźny. W przypadku wystąpienia napadu astmy należy zastosować krótko działający wziewny P-mimetyk. Jeśli konieczne jest zastosowanie większej niż zwykle liczby inhalacji krótko działającym P-agonistą, należy jak najszybciej zgłosić się do lekarza po poradę.

Nie należy nagle zastępować doustnych ani wziewnych glikokortykos­teroidów montelukastem.

Brak danych, które wskazywałyby na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może dochodzić do rozwoju eozynofilii układowej, która w części przypadków może manifestować się objawami klinicznymi zapalenia naczyń przypominającego zespół Churg-Strauss, który to zespół często leczony jest glikokortykos­teroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki te zwykle, lecz nie zawsze, związane były z obniżeniem dawki lub odstawieniem doustnych glikokortykos­teroidów. Nie można ani wykluczyć, ani jednoznacznie potwierdzić tego, że stosowanie antagonistów receptorów leukotrienowych może być związane z rozwojem zespołu Churg-Strauss. Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na możliwość pojawienia się u leczonych przez nich pacjentów eozynofilii, zmian skórnych typowych dla zapalenia naczyń, nasilenia objawów ze strony układu oddechowego, powikłań kardiologicznych i (lub) neuropatii. Pacjentów, u których dochodzi do pojawienia się wymienionych objawów, należy ponownie przebadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

Produkt leczniczy Montelukast Unimark 4 mg tabletki do rozgryzania i żucia zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Jedna tabletka do rozgryzania i żucia o mocy 4 mg zawiera fenyloalaninę w ilości równoważnej 0,539 mg fenyloalaniny na dawkę.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można podawać łącznie z innymi lekami rutynowo stosowanymi w profilaktyce i przewlekłym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami międzylekowymi montelukast stosowany w zalecanych dawkach klinicznych nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (połączenia etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35 : 1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U pacjentów jednocześnie stosujących fenobarbital pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia montelukastu w osoczu od czasu (AUC) uległo obniżeniu o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez CYP3A4, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4, takich jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna, szczególnie u dzieci.

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8. W badaniu klinicznym nad interakcjami międzylekowymi pomiędzy montelukastem a rozyglitazonem (substratem reprezentatywnym dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wykazano jednak, że montelukast nie hamuje aktywności CYP2C8 w warunkach in vivo. Montelukast nie powinien, zatem, w sposób znaczący wpływać na metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym (np. paklitakselu, rozyglitazonu i repaglinidu).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz, w mniejszym stopniu, CYP 2C9 i CYP 3A4. W badaniu dotyczącym interakcji międzylekowych pomiędzy montelukastem a gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i CYP 2C9) stwierdzono, że gemfibrozyl zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na montelukast o 4,4 raza. Pomimo, że nie ma potrzeby rutynowego modyfikowania dawkowania montelukastu w przypadku jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, lekarz powinien mieć świadomość potencjalnie zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w tym przypadku.

Biorąc pod uwagę dane z badań in vitro można stwierdzić, że nie należy spodziewać się jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji międzylekowych pomiędzy montelukastem a słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne stosowanie montelukastu z itrakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP 3A4, nie prowadziło do statystycznie znamiennego wzrostu ekspozycji ogólnoustrojowej na montelukast.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie w ciąży

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży ani na rozwój zarodka i płodu.

Ograniczone dane dostępne z baz danych dotyczących ciąż nie wskazują występowania związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem montelukastu a występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), które rzadko opisywano po wprowadzeniu leku do obrotu na świecie.

Montelukast może być stosowany w ciąży, jedynie wówczas, gdy jego stosowanie jest bezwzględnie konieczne.

Stosowanie w okresie laktacji

W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przechodzi do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przechodzi do mleka kobiecego.

Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią, jedynie wówczas, gdy jego stosowanie jest bezwzględnie konieczne.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali jednak senność lub zawroty głowy.

4.8 działania niepożądane

Montelukast był oceniany w badaniach klinicznych z udziałem chorych na astmę przewlekłą, w których lek ten w postaci:

Wymienione poniżej, związane ze stosowanymi lekami działania niepożądane w badaniach klinicznych zgłaszane były często (czyli z częstością od >1/100 do <1/10) u pacjentów leczonych montelukastem, przy czym częstość ta była większa niż w przypadku pacjentów otrzymujących placebo:

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów podczas długotrwałego stosowania leku – 2 lat w przypadku młodzieży w wieku od 15 lat i dorosłych oraz do 12 miesięcy w przypadku dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat profil bezpieczeństwa nie ulegał zmianie.

Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat przyjmowało montelukast przez co najmniej 3 miesiące, 336 – przez co najmniej 6 miesięcy, a 534 – przez co najmniej 12 miesięcy. U tych pacjentów profil bezpieczeństwa podczas długotrwałego stosowania leku nie uległ zmianie.

Okres porejestracyjny

Działania niepożądane, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu, są wymienione w tabeli poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz specjalną terminologią opisująca działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych została oszacowana

* ) Kategorie częstości występowania ustalone dla każdego z określeń zdarzenia niepożądanego na podstawie częstości występowania zawartej w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

ł) To zdarzenie niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych jako bardzo częste u pacjentów otrzymujących montelukast, było również zgłaszane jako bardzo częste u pacjentów otrzymujących placebo.

* ) To zdarzenie niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych jako częste u pacjentów otrzymujących montelukast, było również zgłaszane jako częste u pacjentów otrzymujących placebo.

4.9 przedawkowanie

Brak dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W długookresowych badaniach dotyczących astmy, montelukast podawany był w dawkach do 200 mg/dobę pacjentom dorosłym przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkookresowych w dawkach do 900 mg/dobę pacjentom przez około tydzień; nie towarzyszyły temu żadne klinicznie istotne zdarzenia niepożądane.

Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu montelukastu w okresie porejestracyjnym oraz w badaniach klinicznych. Doniesienia te dotyczą dorosłych i dzieci oraz dawek do 1000 mg (około 61 mg/kg u 42-miesięcznego dziecka). Odchylenia stwierdzane klinicznie i laboratoryjnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych oraz dzieci. W większości doniesień dotyczących przedawkowania nie wymieniano żadnych zdarzeń niepożądanych. Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i obejmowały ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty i zwiększoną aktywność psychoruchową.

Nie wiadomo, czy montelukast można usuwać z organizmu poprzez hemodializę lub dializę otrzewnową.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to silnie działające eikozanoidy uwalniane przez różnorodne komórki, w tym przez komórki tuczne i eozynofile. Te ważne mediatory proastmatyczne wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Receptory CysLT typu 1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych człowieka (w tym na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach znajdujących się w drogach oddechowych) oraz na powierzchni innych komórek prozapalnych (w tym na powierzchni eozynofili i niektórych komórek macierzystych linii mieloidalnej). Stwierdzono związek pomiędzy receptorami CysLT a patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie działania zależne od leukotrienów obejmują skurcz oskrzeli, zwiększenie wydzielania śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń oraz rekrutację eozynofili. W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane ze śluzówki nosowej po ekspozycji na alergeny zarówno podczas wczesnej jak i późnej fazy reakcji i są związane z objawami alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Stwierdzono, że ekspozycja błony śluzowej nosa na CysLT powoduje zwiększenie oporu przewodów nosowych i nasilenie objawów niedrożności nosa.

Montelukast to aktywny po podaniu doustnym związek, który z dużym powinowactwem i wybiórczością wiąże się z receptorami CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast, już w dawkach 5 mg, hamował skurcz oskrzeli wywoływany przez podawany wziewnie LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego. Działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez P-mimetyki i wywoływane przez montelukast sumują się. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesny, jak i późny skurcz oskrzeli wywoływany ekspozycją na antygen. U pacjentów dorosłych i dzieci montelukast, w porównaniu z placebo, powodował spadek liczby eozynofilów we krwi obwodowej. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem powodowało znamienny spadek liczby eozynofili w drogach oddechowych (oznaczanych w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, a także poprawę stopnia kontroli objawów klinicznych astmy.

W badaniach z udziałem dorosłych, montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, prowadził do znamiennej poprawy w zakresie porannych wartości FEV1 (o 10,4% wobec 2,7% w stosunku do wartości wyjściowych), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (o 24,5 l/min wobec 3,3 l/min w stosunku do wartości wyjściowych) oraz do znamiennego spadku całkowitego zapotrzebowania na P-mimetyki (o 26,1% wobec –4,6% w stosunku do wartości wyjściowych). U pacjentów stosujących montelukast odnotowano też znamiennie większą poprawę w zakresie wskaźników zarówno dziennych, jak i nocnych objawów astmy niż u pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach z udziałem osób dorosłych wykazano, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania z kortykosteroidem w postaci wziewnej. U pacjentów stosujących beklometazon drogą wziewną razem montelukastem w porównaniu do stosowania samego beklometazonu zmiana FEV1 wynosiła w stosunku do wartości wyjściowych odpowiednio 5,43% i 1,04%; zużycie P-agonisty w porównywanych schematach leczenia zmieniło się odpowiednio –8,70% i 2,64%). W porównaniu ze stosowanym wziewnie beklometazonem (200 Lig dwa razy na dobę za pomocą spejsera) montelukast szybciej wywoływał odpowiedź początkową, natomiast w badaniu 12 tygodniowym beklometazon wywoływał większy średni efekt leczniczy (procentowa zmiana FEV1 w stosunku do wartości wyjściowych w przypadku stosowania beklometazonu drogą wziewną razem z montelukastu w porównaniu do samego beklometazonu; odpowiednio 7,49% i 13,3%; użycie P-mimetyków: odpowiednio –28,28% i –43,89%). Jednakże w porównaniu z beklometazonem, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklametazonem uzyskano poprawę FEV1 o około 11% lub więcej w stosunku do wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź uzyskano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem).

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat montelukast stosowany w dawce 4 mg na dobę prowadził do poprawy w zakresie parametrów kontroli astmy w porównaniu z placebo, bez względu na stosowane jednocześnie inne leki kontrolujące chorobę (wziewnie lub w nebulizacji glikokortykos­teroidy bądź kromoglikan sodowy). Leków kontrolujących chorobę nie stosowało 65% pacjentów. Montelukast w porównaniu z placebo prowadził do poprawy w zakresie objawów dziennych (w tym kaszlu, świstów oddechowych, problemów z oddychaniem i ograniczenia aktywności) oraz objawów nocnych. W wyniku stosowania montelukastu, w porównaniu z placebo, stwierdzono też spadek zapotrzebowania na stosowane doraźnie P-mimetyki oraz glikokortykos­teroidy w epizodach zaostrzenia objawów astmy. U dzieci stosujących montelukast obserwowano też większą liczbę dni bez objawów astmy niż u pacjentów otrzymujących placebo. Efekt leczniczy pojawiał się już po pierwszej dawce.

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą i epizodami zaostrzeń, montelukast stosowany w dawce 4 mg raz na dobę prowadził do znamiennego (p < 0,001) obniżenia rocznej częstości występowania epizodów zaostrzenia astmy (EZA) w porównaniu z placebo (1,60 EZA wobec 2,34 EZA), przy czym EZA definiowano jako okres co najmniej 3 dni występowania objawów dziennych wymagających zastosowania P-mimetyków, zastosowania

glikokortykos­teroidów (doustnych lub wziewnych) bądź hospitalizacji z powodu astmy. Odsetkowy spadek rocznej częstości występowania EZA wyniósł 31,9% przy 95% CI wynoszącym 16,9–44,1.

W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną (czyli nie przewlekłą) montelukast stosowano przez okres 12 miesięcy albo codziennie w dawce 4 mg, albo w postaci szeregu 12-dniowych kursów, z których każdy rozpoczynano wraz z kolejnym epizodem objawów. W badaniu tym nie stwierdzono znamiennych różnic pomiędzy pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a pacjentami otrzymującymi placebo w zakresie liczby napadów astmatycznych

( definiowanych jako epizod astmy wymagający wykorzystania zasobów ochrony zdrowia w postaci nieplanowych wizyt u lekarza, wizyt na oddziale pomocy doraźnej lub hospitalizacji bądź wymagający zastosowania glikokortykos­teroidów doustnie, dożylnie lub domięśniowo).

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, prowadził do znamiennej poprawy w zakresie czynności układu oddechowego (poprawa FEV1 o 8,71% wobec 4,16% w stosunku do wartości wyjściowych; poprawa porannego PEFR o 27,9 l/min wobec 17,8 l/min w stosunku do wartości wyjściowych) oraz spadku całkowitego zapotrzebowania na stosowane doraźnie P-mimetyki (o 11,7%, wobec zwiększenia zapotrzebowania o 8,2% w stosunku do wartości wyjściowych w grupie placebo).

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu ze skutecznością wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z astmą przewlekłą łagodną, montelukast okazał się przynajmniej tak samo skuteczny co flutykazon w zwiększaniu odsetka dni wolnych od stosowania leków ratunkowych na astmę, stanowiącym główny punkt końcowy tego badania. Po uśrednieniu dla 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek dni wolnych od stosowania leków ratunkowych na astmę uległ zwiększeniu z 61,6 do 84,0 w grupie leczonej montelukastem i z 60,9 do 86,7 w grupie leczonej flutykazonem. Różnica międzygrupowa w zakresie wyliczanego metodą najmniejszych kwadratów średniego wzrostu odsetka dni wolnych od stosowania leków ratunkowych na astmę była znamiennie statystyczna (-2,8 przy 95% CI od –4,7 do –0,9), jednak mieściła się w określonym przed badaniem zakresie klinicznej „non-inferiority“. Zarówno montelukast, jak i flutykazon powodowały poprawę stopnia kontroli objawów astmy ocenianą na podstawie drugorzędowych punktów końcowych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia.

Znamienne zmniejszenie nasilenia powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano w 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych (maksymalny spadek FEV1 wyniósł

22,33% w grupie montelukastu i 32,40% w grupie placebo, a czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. Zmniejszenie nasilenia powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano też w krótkookresowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalny spadek FEV1 wyniósł 18,27% w przypadku montelukastu i 26,11% w przypadku placebo, a czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł w obu grupach odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie leku wykazano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy schemacie dawkowania raz na dobę.

U pacjentów z astmą aspirynową, którzy jednocześnie otrzymywali wziewne i/lub doustne glikokortykos­teroidy, montelukast, w porównaniu z placebo, prowadził do znamiennej poprawy stopnia kontroli objawów astmy (zmiana FEV1 w stosunku do wartości

wyjściowych wynosząca +8,55% w przypadku montelukastu i –1,74% w przypadku placebo oraz zmiana całkowitego zapotrzebowania na P-mimetyki w stosunku do wartości

wyjściowych wynosząca odpowiednio –27,7% i +2,09%).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Montelukast ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym. W przypadku tabletek powlekanych o mocy 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (C max) uzyskiwane jest w ciągu 3 godzin (t max) po podaniu osobom dorosłym na czczo. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Na biodostępność po podaniu doustnym oraz wartość C max nie ma wpływu standardowy posiłek. Bezpieczeństwo i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane o mocy 10 mg podawano niezależnie od posiłków.

W przypadku tabletek do rozgryzania i żucia o mocy 5 mg wartość C max uzyskiwana jest w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i ulega obniżeniu do 63% pod wpływem standardowego posiłku.

W przypadku tabletek do rozgryzania i żucia o mocy 4 mg stosowanych u dzieci w wieku od 2 do 5 lat na czczo, wartość C max uzyskiwana jest w ciągu 2 godzin po podaniu. Średnia wartość C max jest o 66% wyższa, a średnia wartość C min jest niższa niż u dorosłych otrzymujących tabletki o mocy 10 mg.

Dystrybucja: Stopień wiązania montelukastu z białkami osocza przekracza 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi średnio 8–11 litrów. Badania na szczurach, którym podawano znakowany izotopowo montelukast, wykazały nieznaczne przechodzenie tego leku przez barierę krew-mózg. Również w innych tkankach, stężenie znakowanego izotopowo związku oznaczane 24 godziny po podaniu było nieznaczne…

Metabolizm: Montelukast podlega intensywnym przemianom metabolicznym. W

badaniach, w których stosowano dawki lecznicze, stężenie w osoczu metabolitów montelukastu było niewykrywalne w stanie stacjonarnym u dorosłych i dzieci.

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że w przemianach metabolicznych montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 oraz 2C9 cytochromu P450. Dalsze badania in vitro wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w wywieraniu działania leczniczego montelukastu jest nieznaczny.

Eliminacja: Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po podaniu doustnym znakowanego izotopowo montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z szacunkowymi danymi na temat biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

Szczególne grupy pacjentów Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnym bądź umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby. Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity wydalane są z żółcią, można założyć, że nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (>9 punktów na skali Childa-Pugh).

W przypadku stosowania wysokich dawek montelukastu (przekraczających 20 i 60 razy zalecaną dawkę dla osób dorosłych) obserwowano spadek stężenia teofiliny w osoczu. Efekt ten nie był obserwowany przy stosowaniu dawki zalecanej wynoszącej 10 mg raz na dobę.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności na zwierzętach stwierdzono niewielkie i przemijające odchylenia w zakresie parametrów biochemicznych surowicy, takich jak aktywność AlAT oraz stężenie glukozy, fosforanów i triglicerydów. Objawami działań toksycznych u zwierząt były: wzmożone wydzielanie śliny, objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia gospodarki elektrolitowej. Zaburzenia te występowały przy dawkowaniu, przy którym narażenie ogólnoustrojowe jest >17 razy większe niż przy dawkowaniu klinicznym stosowanym u ludzi. U małp działania niepożądane pojawiały się przy dawkach od 150 mg/kg/dobę (czyli przy dawkach, przy których narażenie ogólnoustrojowe jest >232 razy większe niż przy dawkach klinicznych). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolności rozrodcze przy stosowaniu stosowania dawek, przy których narażenie ogólnoustrojowe jest 24 razy większe niż przy stosowaniu dawek klinicznych. W badaniach nad płodnością samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg/dobę (narażenie ogólnoustrojowe >69 razy większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych u ludzi) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do równoległej grupy kontrolnej zwierząt przy dawkach, przy których narażenie ogólnoustrojowe jest >24 większe niż przy dawkach klinicznych. U szczurów nie stwierdzano żadnych zaburzeń. Wykazano, że montelukast przechodzi przez barierę łożyskową i do mleka samic.

Po jednorazowym podaniu soli sodowej montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg, która to dawka była maksymalną przebadaną dawką (odpowiednio 15 000 mg/m2 u myszy i 30 000 mg/m2 u szczurów) nie stwierdzono przypadków padnięć. Dawka ta odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

W badaniach na myszach stwierdzono, że montelukast w dawkach sięgających 500 mg/kg/dobę (dawka powodująca około >200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna stosowana u ludzi) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniami UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Żelaza tlenek, czerwony (E172)

Hydroksypropy­loceluloza

Aromat wiśniowy (Cherry 501027 AP0551) [w skład którego wchodzą: maltodekstryny kukurydziane, naturalne dodatki smakowe, dodatki smakowe identyczne z naturalnymi] Aspartam (E951)

Magnezu stearynian

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Termin ważności

2 lata.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane są w blistry z Poliamid/Alu­minium/PVC/Alu­minium.

Blister pakowany jest w tekturowe pudełko.

Wielkości opakowania: 30 tabletek.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Unimark Remedies s.r.o.

Praha 2, Vinohrady, Bělehradská 568/92

PSČ 120 00

Republika Czeska

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Do uzupełnienia na szczeblu krajowym

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu / data przedłużenia pozwolenia

Do uzupełnienia na szczeblu krajowym

Więcej informacji o leku Montelukastum Unimark 4 mg

Sposób podawania Montelukastum Unimark 4 mg: tabletki do rozgryzania i żucia
Opakowanie: 30 tabl.
Numer GTIN: 05909991138561
Numer pozwolenia: 21855
Data ważności pozwolenia: 2019-05-08
Wytwórca:
Unimark Remedies s.r.o.