Metalyse – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metalyse 8 000 j. (40 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Metalyse 10 000 j. (50 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Metalyse 8 000 j. (40 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 8 000 jednostek (40 mg) tenekteplazy.

Każda ampułko-strzykawka zawiera 8 mL rozpuszczalnika.

Metalyse 10 000 j. (50 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 10 000 jednostek (50 mg) tenekteplazy.

Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mL rozpuszczalnika.

Zrekonstytuowany roztwór zawiera 1 000 jednostek (5 mg) tenekteplazy na mL.

Aktywność tenekteplazy wyrażona w jednostkach (j.) oznaczona jest w odniesieniu do wzorca swoistego dla tenekteplazy i nie jest porównywalna z aktywnością innych leków trombolitycznych.

Tenekteplaza jest swoistym dla fibryny aktywatorem plazminogenu wyprodukowanym w linii komórek jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka 40 mg zawiera 3,2 mg polisorbatu 20 (E 432).

Każda fiolka 50 mg zawiera 4,0 mg polisorbatu 20 (E 432).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek ma kolor od białego do prawie białego.

Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Metalyse jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu trombolitycznym podejrzenia zawału mięśnia sercowego z przetrwałym uniesieniem odcinka ST lub świeżym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w ciągu 6 godzin od momentu wystąpienia objawów ostrego zawału mięśnia sercowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Metalyse powinien zlecać lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leczenia trombolitycznego i odpowiedni do monitorowania leczenia sprzęt.

Leczenie produktem leczniczym Metalyse należy rozpocząć jak najwcześniej od momentu wystąpienia objawów.

Należy starannie i zgodnie ze wskazaniem wybrać odpowiednią prezentację produktu zawierającego tenekteplazę. Produkt w prezentacjach 40 mg i 50 mg jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w ostrym zawale mięśnia sercowego.

Produkt leczniczy Metalyse należy podawać w oparciu o masę ciała, przy czym maksymalna dawka to 10 000 jednostek (50 mg tenekteplazy). Objętość roztworu potrzebną do podania prawidłowej dawki można obliczyć w oparciu o następujący schemat:

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat)

Należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy Metalyse pacjentom w podeszłym wieku (≥ 75 lat) ze względu na większe ryzyko krwawienia (patrz informacje dotyczące krwawienia w punkcie 4.4 i dotyczące Badania STREAM w punkcie 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Metalyse u dzieci (w wieku poniżej 18 lat). Dane nie są dostępne.

Leczenie wspomagające

Wspomagające leczenie przeciwkrzepliwe lekami hamującymi agregację płytek i lekami przeciwzakrzepowymi powinno być podawane zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST. Informacje dotyczące interwencji wieńcowej, patrz punkt 4.4.

Niefrakcjonowana heparyna i enoksaparyna były stosowane w przeciwzakrzepowej terapii wspomagającej w badaniach klinicznych z użyciem produktu leczniczego Metalyse.

Podawanie kwasu acetylosalicylowego należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe po wystąpieniu objawów i należy kontynuować to leczenie do końca życia, jeśli tylko nie istnieją przeciwwskazania.

Sposób podawania

Zrekonstytuowany roztwór należy podawać dożylnie i jest przeznaczony do natychmiastowego użycia. Roztwór po rekonstytucji jest przejrzystym i bezbarwnym do bladożółtego roztworem.

Wymaganą dawkę należy podać w postaci pojedynczego dożylnego bolusa w ciągu około 10 sekund.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na gentamycynę (śladowa pozostałość z procesu wytwarzania). Jeżeli leczenie produktem leczniczym Metalyse jest mimo tego uznane za konieczne, należy zapewnić natychmiastowy dostęp do sprzętu do resuscytacji w razie zaistnienia takiej potrzeby.

Ponadto produkt leczniczy Metalyse jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach, ponieważ leczenie trombolityczne wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia:

• istotne zaburzenie krwawienia występujące aktualnie lub w okresie ostatnich 6 miesięcy;
• skuteczne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. antagonistami witaminy K przy INR > 1,3) (patrz punkt 4.4, podpunkt „Krwawienie”);
• jakiekolwiek uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie (tzn. nowotwór, tętniak, operacje wewnątrzczaszkowe lub dotyczące rdzenia kręgowego);
• znana skaza krwotoczna;
• ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4);
• poważny zabieg chirurgiczny, biopsja narządu miąższowego lub znaczący uraz w okresie ostatnich 2 miesięcy (w tym wszelkie urazy związane z obecnym ostrym zawałem mięśnia sercowego);
• niedawny uraz głowy lub czaszki;
• bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia;
• ostre zapalenie trzustki;
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby, marskość, nadciśnienie wrotne (żylaki przełyku) i czynne zapalenie wątroby;
• czynna choroba wrzodowa żołądka i jelit;
• stwierdzony tętniak i (lub) malformacje tętniczo-żylne;
• nowotwór ze zwiększonym ryzykiem krwawienia;
• jakikolwiek udar krwotoczny lub udar nieznanego pochodzenia w wywiadzie;
• udar niedokrwienny lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 ostatnich miesięcy w wywiadzie;
• demencja.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Interwencja wieńcowa

Jeżeli zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia u pacjenta planowana jest pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (ang. percutaneous coronary intervention, PCI), nie należy podawać mu tenekteplazy (patrz punkt 5.1 Badanie ASSENT-4).

Pacjenci, którzy nie mogą, zgodnie z wytycznymi, zostać poddani pierwotnej PCI w ciągu jednej godziny i przyjmują tenekteplazę jako pierwotne leczenie reperfuzyjne, powinni zostać niezwłocznie przeniesieni do ośrodka wykonującego interwencje wieńcowe w celu wykonania angiografii i wspomagającej interwencji wieńcowej w czasie 6-24 godzin lub wcześniej, jeśli istnieją wskazania medyczne (patrz punkt 5.1 Badanie STREAM).

Krwawienie

Najczęstszym powikłaniem spotykanym podczas leczenia tenekteplazą jest krwawienie. Jednoczesne stosowanie heparyny w terapii przeciwzakrzepowej może zwiększać ryzyko krwawienia. Ponieważ w trakcie leczenia tenekteplazą dochodzi do degradacji fibryny, może wystąpić krwawienie z miejsca niedawnego wkłucia. Dlatego też podczas leczenia trombolitycznego należy zwrócić uwagę na wszystkie możliwe miejsca krwawienia (w tym również miejsca wprowadzenia cewnika, nakłucia tętniczego lub żylnego, nacięcia lub wkłucia igły). W trakcie leczenia tenekteplazą należy unikać stosowania sztywnych cewników, wstrzyknięć domięśniowych i niepotrzebnych zabiegów.

Najczęściej notowano krwotok w miejscu wstrzyknięcia, zaobserwowano także sporadyczne krwawienia z dróg moczowo-płciowych i z dziąseł.

W przypadku poważnego krwawienia, zwłaszcza krwotoku mózgowego, należy niezwłocznie zaprzestać jednoczesnego podawania heparyny. Jeżeli heparyna była podawana w ciągu 4 godzin przed wystąpieniem krwawienia, należy rozważyć zastosowanie protaminy. U nielicznych pacjentów, którzy nie zareagują na wymienione środki zachowawcze, może być wskazane wykonanie transfuzji przy zachowaniu środków ostrożności. Przetaczanie krioprecypitatu, świeżego mrożonego osocza i płytek krwi powinno być wykonywane pod warunkiem przeprowadzenia ponownej oceny klinicznej i laboratoryjnej po każdym podaniu. W przypadku infuzji krioprecypitatu zalecany docelowy poziom fibrynogenu wynosi 1 g/L. Ostatnią alternatywą są leki przeciwfibrynolityczne. W następujących przypadkach ryzyko związane z leczeniem tenekteplazą może być zwiększone i należy rozważyć stosunek tego ryzyka do oczekiwanych korzyści:

• ciśnienie skurczowe krwi > 160 mmHg, patrz punkt 4.3;
• niedawne krwawienie w układzie żołądkowo-jelitowym lub moczowo-płciowym (w ciągu ostatnich 10 dni);
• niedawno wykonane wstrzyknięcie domięśniowe lub niedawne drobne urazy, nakłucie głównych naczyń;
• zaawansowany wiek, tzn. pacjenci w wieku 75 lat lub starsi;
• masa ciała < 50 kg;

• przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych: zastosowanie produktu leczniczego

  Metalyse można wziąć pod uwagę w sytuacji, gdy dawkowanie lub czas, jaki upłynął od przyjęcia ostatniej dawki leku przeciwzakrzepowego, powoduje, że aktywność resztkowa jest mało prawdopodobna oraz jeśli odpowiednie testy aktywności przeciwzakrzepowej danego produktu nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na układ krzepnięcia (np. INR ≤ 1,3 dla antagonistów witaminy K lub wyniki innych testów właściwych dla innych doustnych leków przeciwzakrzepowych w górnej granicy normy);

• przedłużona (> 2 minuty) lub traumatyczna reanimacja krążeniowo-oddechowa lub masaż serca.

Zaburzenia rytmu

Działanie trombolityczne w naczyniach wieńcowych może wywołać zaburzenia rytmu związane z przywróceniem perfuzji. Poreperfuzyjne zaburzenia rytmu mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, mogą zagrażać życiu i wymagać stosowania konwencjonalnego leczenia przeciwarytmicznego. Zaleca się, aby podczas stosowania tenekteplazy była zapewniona możliwość leczenia antyarytmicznego bradykardii i (lub) tachyarytmii komorowych (rozrusznik, defibrylator).

Antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa

Równoczesne stosowanie antagonistów GPIIb/IIIa zwiększa ryzyko krwawienia.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie produktu leczniczego Metalyse może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z istniejącymi zakrzepami, np. zakrzepem w lewym sercu (zwężenie zastawki dwudzielnej lub migotanie przedsionków itp.).

Nadwrażliwość/Powtórne podanie leku

Po terapii nie zaobserwowano długotrwałego utrzymywania się przeciwciał przeciwko cząsteczce tenekteplazy. Jednakże brak jest systematycznych doświadczeń z powtórnym podaniem tenekteplazy. Należy zachować ostrożność podczas podawania tenekteplazy osobom ze znaną nadwrażliwością (inną niż reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną, którąkolwiek substancję pomocniczą lub na gentamycynę (śladowa pozostałość z procesu wytwarzania). W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktoidalnej należy natychmiast przerwać wstrzykiwanie i wdrożyć odpowiednie leczenie. W żadnym przypadku nie należy powtórnie podawać tenekteplazy bez uprzedniej oceny czynników hemostatycznych, jak fibrynogen, plazminogen i alfa2-antyplazmina.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Metalyse u dzieci (poniżej 18 lat) ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Produkt leczniczy Metalyse zawiera polisorbat 20

Produkt leczniczy zawiera odpowiednio 3,2 mg lub 4,0 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce 40 mg lub 50 mg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji między tenekteplazą a produktami leczniczymi powszechnie stosowanymi u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Jednakże analiza danych pochodzących od ponad 12 000 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych fazy I, II i III nie ujawniła żadnych klinicznie znaczących interakcji w przypadku podawania tenekteplazy razem z produktami leczniczymi powszechnie stosowanymi u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.

Leki wpływające na krzepnięcie krwi lub czynność płytek

Produkty lecznicze wpływające na krzepnięcie krwi lub czynność płytek (np. tiklopidyna, klopidogrel, LMWH) mogą zwiększać ryzyko krwawienia w okresie poprzedzającym leczenie tenekteplazą, w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu.

Równoczesne stosowanie antagonistów GPIIb/IIIa zwiększa ryzyko krwawienia.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Metalyse u kobiet w ciąży.

Dane niekliniczne dotyczące tenekteplazy wskazują na ryzyko krwawienia ze skutkiem śmiertelnym u samic związane ze znaną aktywnością farmakologiczną substancji czynnej; wystąpiły także przypadki utraty ciąży i resorpcji płodu (takie działanie obserwowano wyłącznie podczas podania wielokrotnego). Tenekteplaza nie jest uznawana za lek teratogenny (patrz punkt 5.3).

Należy ocenić korzyści leczenia względem potencjalnych zagrożeń w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tenekteplaza przenika do mleka ludzkiego.

W przypadku podawania produktu leczniczego Metalyse kobiecie karmiącej piersią należy zachować ostrożność i podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią w ciągu pierwszych 24 godzin od podania produktu leczniczego Metalyse.

Płodność

Nie ma dostępnych danych klinicznych i nieklinicznych dotyczących wpływu tenekteplazy (produktu leczniczego Metalyse) na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie dotyczy.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Bardzo częstym działaniem niepożądanym związanym z zastosowaniem tenekteplazy jest krwotok. Zwykle jest to krwotok powierzchowny w miejscu wstrzyknięcia. Często obserwuje się wybroczyny, które jednak nie wymagają specjalnych zabiegów. Zgon lub trwałe kalectwo nastąpiły u pacjentów z przebytym udarem (włączając krwawienie wewnątrzczaszkowe) i innymi poważnymi epizodami krwawienia.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Niżej wymienione działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 przedstawia częstość występowania działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku innych leków trombolitycznych, zanotowano następujące zdarzenia jako następstwo zawału mięśnia sercowego i (lub) podawania leków trombolitycznych:

• bardzo często: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu i częstości akcji serca, dławica piersiowa
• często: nawracające niedokrwienie, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, zapalenie osierdzia, obrzęk płuc
• niezbyt często: zatrzymanie akcji serca, niedomykalność zastawki dwudzielnej, wysięk w osierdziu, zakrzepica żylna, tamponada serca, pęknięcie mięśnia sercowego
• rzadko: zatorowość płucna

Te zdarzenia sercowo-naczyniowe mogą być groźne dla życia i prowadzić do zgonu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W przypadku przedawkowania może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

Leczenie

W razie poważnego przedłużającego się krwawienia może być konieczne leczenie substytucyjne (osocze, płytki), patrz także punkt 4.4.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, enzymy; kod ATC: B01A D11

Mechanizm działania

Tenekteplaza jest rekombinowanym, swoistym dla fibryny aktywatorem plazminogenu, który uzyskuje się z natywnego t-PA poprzez modyfikacje trzech pozycji w strukturze białkowej. Łączy się ona z fibrynową składową zakrzepu i dokonuje selektywnej przemiany zawartego w zakrzepie plazminogenu w plazminę, która degraduje włóknikową matrycę skrzepu. Tenekteplaza charakteryzuje się większym swoistym powinowactwem do fibryny i większą odpornością na unieczynnienie przez endogenny inhibitor (PAI-1) w porównaniu z natywnym t-PA.

Działanie farmakodynamiczne

Po podaniu tenekteplazy obserwowano przebiegające w sposób zależny od dawki zużycie α2-antyplazminy (inhibitor plazminy w fazie płynnej) i związany z tym wzrost systemowego wytwarzania plazminy. Obserwacja ta jest zgodna z zamierzonym efektem w postaci aktywacji plazminogenu. W badaniach porównawczych u pacjentów leczonych maksymalną dawką tenekteplazy (10 000 j., co odpowiada dawce 50 mg) obserwowany spadek poziomu fibrynogenu wynosił mniej niż 15%, a spadek poziomu plazminogenu mniej niż 25%, podczas gdy zastosowanie alteplazy powodowało obniżenie poziomu fibrynogenu i plazminogenu o około 50%. Nie stwierdzono wytwarzania przeciwciał w ilości klinicznie istotnej w okresie 30 dni.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane dotyczące drożności pochodzące z badań angiograficznych fazy I i II sugerują, że tenekteplaza podawana w formie pojedynczego dożylnego bolusa jest skuteczna w rozpuszczaniu zakrzepów krwi w tętnicy związanej z ogniskiem zawałowym u osób z ostrym zawałem mięśnia sercowego, przy czym działanie to jest zależne od wielkości dawki.

ASSENT-2

Zakrojone na dużą skalę badanie śmiertelności (ASSENT-2) obejmujące około 17 000 pacjentów wykazało, że tenekteplaza charakteryzuje się taką samą skutecznością terapeutyczną w zakresie zmniejszania śmiertelności co alteplaza (6,2% dla obu typów leczenia, po 30 dniach, górna granica 95% CI dla wskaźnika ryzyka względnego 1,124) oraz że zastosowanie tenekteplazy wiąże się ze znacząco niższą częstością występowania krwawień innych niż wewnątrzczaszkowe (26,4% w porównaniu z 28,9%, p = 0,0003). Pociąga to za sobą znaczące zmniejszenie konieczności wykonywania transfuzji (4,3% w porównaniu z 5,5%, p = 0,0002). Krwotok wewnątrzczaszkowy występował z częstością 0,93% w porównaniu z 0,94%, odpowiednio dla tenekteplazy i alteplazy.

Ocena drożności naczyń wieńcowych i uzyskane dane z ograniczonej liczby badań klinicznych wykazały, że pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego mogą być skutecznie leczeni również później niż po upływie 6 godzin od momentu wystąpienia objawów.

ASSENT-4

Badanie ASSENT-4 PCI zostało zaprojektowane w taki sposób, aby wykazać, czy u 4 000 pacjentów z rozległym zawałem mięśnia sercowego, leczonych wstępnie tenekteplazą w pełnej dawce oraz jednoczesnym pojedynczym bolusem do 4 000 j.m. niefrakcjonowanej heparyny podanym bezpośrednio przed pierwotną PCI, która miała być wykonana w ciągu 60 do 180 minut, prowadzi do lepszych wyników leczenia niż sam zabieg pierwotnej PCI. Badanie zakończono przedwcześnie w grupie liczącej 1 667 zrandomizowanych pacjentów ze względu na wyższą liczbowo śmiertelność w grupie pacjentów, którym przed wykonaniem zabiegu PCI podano tenekteplazę. Wystąpienie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu, wstrząsu kardiogennego lub zastoinowej niewydolności serca w ciągu 90 dni było znacząco częstsze w grupie otrzymującej tenekteplazę według schematu zastosowanego w badaniu, w którym rutynowo bezpośrednio po podaniu leku wykonany był zabieg PCI: 18,6% (151/810) w porównaniu z 13,4% (110/819) w grupie, u której był wykonywany jedynie zabieg PCI, p = 0,0045. Ta znacząca różnica w występowaniu po 90 dniach pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy grupami była widoczna już w trakcie hospitalizacji oraz po 30 dniach.

Liczbowo wszystkie składowe klinicznego złożonego punktu końcowego przeważały na korzyść samego zabiegu PCI: zgon odpowiednio: 6,7% w porównaniu z 4,9%, p = 0,14; wstrząs kardiogenny odpowiednio 6,3% w porównaniu z 4,8%, p = 0,19; zastoinowa niewydolność serca odpowiednio: 12,0% w porównaniu z 9,2%, p = 0,06. Drugorzędowe punkty końcowe w postaci następnego zawału oraz ponownej celowanej rewaskularyzacji naczyń występowały znacznie częściej w grupie leczonej wstępnie tenekteplazą: ponowny zawał odpowiednio: 6,1% w porównaniu z 3,7%, p = 0,0279; ponowna celowana rewaskularyzacja naczyń odpowiednio: 6,6% w porównaniu z 3,4%, p = 0,0041. Następujące działania niepożądane występowały częściej, gdy tenekteplaza była podawana przed zabiegiem PCI: krwotok wewnątrzczaszkowy odpowiednio: 1% w porównaniu z 0%, p = 0,0037; udar odpowiednio: 1,8% w porównaniu z 0%, p < 0,0001; duże krwawienie odpowiednio: 5,6% w porównaniu z 4,4%, p = 0,3118; niewielkie krwawienie odpowiednio: 25,3% w porównaniu z 19,0%, p = 0,0021; konieczność przetoczenia krwi odpowiednio: 6,2% w porównaniu z 4,2%, p = 0,0873; nagłe zamknięcie światła naczynia odpowiednio: 1,9% w porównaniu z 0,1%, p = 0,0001.

Badanie STREAM

Badanie STREAM miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa strategii farmakologiczno-inwazyjnej w porównaniu z pierwotną standardową PCI u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów, którzy nie mogą być poddani pierwotnej PCI w ciągu jednej godziny od pierwszego kontaktu z personelem medycznym. Strategia farmakologiczno-inwazyjna polegała na zastosowaniu wczesnego leczenia fibrynolitycznego z bolusem tenekteplazy oraz dodatkowej terapii lekami przeciwpłytkowymi i przeciwzakrzepowymi z późniejszą angiografią przeprowadzaną w ciągu 6-24 godzin lub ratunkową interwencją wieńcową.

Badana populacja składała się z 1 892 pacjentów zrandomizowanych za pomocą interaktywnego systemu informacji głosowej. Wystąpienie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu, wstrząsu kardiogennego, zastoinowej niewydolności serca lub następnego zawału w ciągu 30 dni zaobserwowano u 12,4% (116/939) pacjentów z grupy strategii farmakologiczno-inwazyjnej w porównaniu z 14,3% (135/943) pacjentów z grupy, w której wykonano pierwotną PCI (ryzyko względne 0,86 (0,68-1,09)).

Obserwowano następującą częstość występowania poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego strategii farmakologiczno-inwazyjnej względem pierwotnej PCI:

Zaobserwowana częstość występowania dużych i niewielkich krwawień innych niż wewnątrzczaszkowe była zbliżona w obu grupach:

Częstość występowania udarów i krwawienia wewnątrzczaszkowego:

* w obu grupach zdarzenia te występowały z częstością, której można się spodziewać u pacjentów ze

STEMI otrzymujących leki fibrynolityczne lub poddanych pierwotnej PCI (obserwowaną we wcześniejszych badaniach).

** w grupie, w której zastosowano strategię farmakologiczno-inwazyjną, zdarzenia te występowały z częstością, której można się spodziewać w przypadku fibrynolizy z zastosowaniem tenekteplazy (obserwowaną we wcześniejszych badaniach).

Po zmniejszeniu dawki tenekteplazy o połowę u pacjentów w wieku ≥ 75 lat nie wystąpiły żadne przypadki krwawienia wewnątrzczaszkowego (0 z 97 pacjentów) (95% CI: 0,0-3,7) w porównaniu z 8,1% (3 z 37 pacjentów) (95% CI: 1,7-21,9) przed zmniejszeniem dawki. Granice przedziału ufności dla obserwowanych częstości przed i po zmniejszeniu dawki pokrywają się.

U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności dla strategii farmakologiczno-inwazyjnej i pierwotnej PCI była następująca: przed zmniejszeniem dawki 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) w porównaniu z 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), po zmniejszeniu dawki: 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) w porównaniu z 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). W obu grupach granice przedziału ufności dla obserwowanych częstości przed i po zmniejszeniu dawki pokrywają się.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Tenekteplaza jest rekombinowanym białkiem przeznaczonym do podawania dożylnego, którego działanie polega na aktywacji plazminogenu.

Po dożylnym podaniu w formie bolusa dawki tenekteplazy wynoszącej 30 mg pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego, początkowe stężenie tenekteplazy w osoczu wynosiło 6,45 ± 3,60 µg/mL (średnia ± odchylenie standardowe). Faza dystrybucji stanowi od 31% ± 22% do 69% ± 15% (średnia ± odchylenie standardowe) całkowitej wartości AUC po podaniu dawek wynoszących od 5 do 50 mg.

Dane dotyczące dystrybucji tkankowej uzyskano w oparciu o badania przy użyciu tenekteplazy znakowanej izotopem u szczurów. Tenekteplaza gromadzi się głównie w wątrobie. Nie wiadomo, czy i w jakim stopniu tenekteplaza wiąże się z białkami osocza u ludzi. Średni czas pozostawania tenekteplazy w organizmie wynosi około 1 godzinę, a średnia (± odchylenie standardowe) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L.

Metabolizm

Tenekteplaza usuwana jest z krążenia poprzez wiązanie ze swoistymi receptorami w wątrobie, a następnie rozkład do małych peptydów. Wiązanie z receptorami w wątrobie jest jednak mniejsze niż w przypadku natywnego t-PA, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania.

Eliminacja

Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym tenekteplazy w formie bolusa u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego antygen tenekteplazy podlega dwufazowej eliminacji z osocza. Klirens tenekteplazy nie wykazuje zależności od dawki w przedziale dawek leczniczych. Początkowy okres półtrwania w pierwszej fazie wynosi 24 ± 5,5 (średnia ± odchylenie standardowe min., czyli 5-krotnie dłużej niż dla natywnego t-PA. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 129 ± 87 min., a klirens osoczowy równa się 119 ± 49 mL/min.

Zwiększenie masy ciała powodowało umiarkowany wzrost klirensu tenekteplazy, natomiast wraz ze wzrostem wieku klirens nieznacznie się obniżał. U kobiet wartość klirensu była przeważnie niższa niż u mężczyzn, co można tłumaczyć niższą zazwyczaj masą ciała kobiet niż mężczyzn.

Liniowość lub nieliniowość

Analiza liniowości dawki na podstawie AUC wskazała, że tenekteplaza wykazuje nieliniową farmakokinetykę w badanym zakresie dawkowania, tj. od 5 do 50 mg.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Tenekteplaza jest eliminowana przez wątrobę, dlatego nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności nerek wpłyną na farmakokinetykę produktu leczniczego Metalyse. To twierdzenie znajduje również poparcie w danych z badań na zwierzętach. Nie przeprowadzono jednak badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę tenekteplazy u ludzi, nie ma zatem wytycznych dotyczących modyfikacji dawki tenekteplazy u pacjentów z niewydolnością wątroby i ciężką niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie pojedynczej dawki dożylnej u szczurów, królików i psów wywoływało jedynie zależne od dawki oraz odwracalne zmiany parametrów układu krzepnięcia, z lokalnym krwotokiem w miejscu wstrzyknięcia, co potraktowano jako konsekwencję farmakodynamicznego mechanizmu działania tenekteplazy. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów potwierdziły powyższe obserwacje, jednakże czas trwania badania został ograniczony do dwóch tygodni ze względu na wytwarzanie przeciwciał przeciwko ludzkiemu białku tenekteplazy i związaną z tym reakcją anafilaktyczną.

Dane dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego u małp cynomolgus wykazały spadek ciśnienia krwi, a następnie zmiany w EKG; występowały one jednak po dawkach znacznie przekraczających dawki kliniczne.

Biorąc pod uwagę wskazania i sposób podawania w formie pojedynczej dawki u ludzi, badania toksycznego wpływu na rozród były ograniczone do badania embriotoksyczności na królikach, uważanych za gatunek szczególnie wrażliwy. Tenekteplaza podawana w okresie środkowozarodkowym powodowała śmierć całego miotu. Podawana w okresie środkowo- lub późnozarodkowym powodowała krwawienie z narządów rodnych ciężarnych samic drugiego dnia po podaniu pierwszej dawki. Wtórne zgony obserwowano 1-2 dni później. Nie ma dostępnych danych z okresu płodowego.

W przypadku białek rekombinowanych tej klasy nie przewiduje się genotoksyczności ani rakotwórczości, w związku z czym stosowne badania nie są konieczne.

Nie zaobserwowano miejscowego podrażnienia naczyń krwionośnych po dożylnym, dotętniczym lub okołożylnym podaniu gotowego preparatu tenekteplazy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Arginina

Stężony kwas fosforowy (E 338)

Polisorbat 20 (E 432)

Śladowa pozostałość z procesu wytwarzania: gentamycyna

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Metalyse jest niezgodny z roztworami glukozy do infuzji.

6.3 Okres ważności

Okres ważności w opakowaniu przeznaczonym do sprzedaży

3 lata

Zrekonstytuowany roztwór

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w trakcie użytkowania w okresie 24 godzin w temperaturze 2-8 °C i 8 godzin w temperaturze 30 °C.

Ze względów mikrobiologicznych zrekonstytuowany roztwór powinien zostać użyty natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania ustala użytkownik na własną odpowiedzialność, ale nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Metalyse 8 000 j. (40 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 20 mL, zamknięta powlekanym silikonem, szarym gumowym korkiem i zrywalnym wieczkiem, wypełniona proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 40 mg tenekteplazy.

Plastikowa ampułko-strzykawka o pojemności 10 mL zawierająca 8 mL rozpuszczalnika. Sterylny łącznik fiolki.

Metalyse 10 000 j. (50 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Fiolka ze szkła typu I o pojemności 20 mL, zamknięta powlekanym silikonem, szarym gumowym korkiem i zrywalnym wieczkiem, wypełniona proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 50 mg tenekteplazy.

Plastikowa ampułko-strzykawka o pojemności 10 mL zawierająca 10 mL rozpuszczalnika. Sterylny łącznik fiolki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Produkt leczniczy Metalyse należy rekonstytuować dodając całkowitą objętość rozpuszczalnika z ampułko-strzykawki do fiolki zawierającej proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

1. 1. Upewnić się, że rozmiar fiolki został dobrany stosownie do ustalonej dawki (w zależności od masy ciała pacjenta).

1. 2. Sprawdzić, czy wieczko fiolki jest nienaruszone.
2. 3. Zdjąć zrywalne wieczko z fiolki.
3. 4. Oderwać pokrywę opakowania łącznika fiolki. Zdjąć nasadkę z ampułko-strzykawki z rozpuszczalnikiem. Natychmiast mocno nakręcić ampułko-strzykawkę na łącznik fiolki i przebić środek korka fiolki za pomocą kolca w łączniku fiolki.
4. 5. Wprowadzić rozpuszczalnik do fiolki powoli wciskając tłok strzykawki tak, aby nie dopuścić do powstawania piany.
5. 6. Pozostawić strzykawkę przyłączoną do łącznika fiolki i zrekonstytuować, delikatnie mieszając.
6. 7. Zrekonstytuowany roztwór do wstrzykiwań jest klarownym roztworem, bezbarwnym do bladożółtego. Należy stosować wyłącznie przejrzysty roztwór, bez cząstek osadu.
7. 8. Bezpośrednio przed podaniem roztworu należy odwrócić fiolkę z dołączoną strzykawką tak, aby strzykawka znalazła się pod fiolką.
8. 9. Wprowadzić do strzykawki odpowiednią objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Metalyse, stosownie do masy ciała pacjenta.
9. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki.
10. 11.

    Założone wcześniej wkłucie dożylne, które było wykorzystywane wyłącznie do podawania

    0,9% roztworu chlorku sodu, można wykorzystać do podawania produktu leczniczego Metalyse. Do roztworu przygotowanego do wstrzykiwań nie należy dodawać innych produktów leczniczych.

11. 12. Produkt leczniczy Metalyse należy podawać dożylnie przez około 10 sekund. Nie należy podawać w kroplówce zawierającej glukozę, ponieważ produkt leczniczy Metalyse wykazuje niezgodność z roztworem glukozy.
12. 13. Po wstrzyknięciu produktu leczniczego Metalyse wkłucie należy przepłukać w celu prawidłowego podania.
13. 14. Wszelkie niewykorzystane resztki zrekonstytuowanego roztworu należy usunąć.

Ewentualnie produkt leczniczy można zrekonstytuować, wykorzystując dołączoną igłę zamiast łącznika fiolki, który jest w opakowaniu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Metalyse 8 000 j. (40 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

EU/1/00/169/005

Metalyse 10 000 j. (50 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

EU/1/00/169/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 lutego 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 lutego 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metalyse 5 000 j. (25 mg) proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 5 000 jednostek (25 mg) tenekteplazy.

Zrekonstytuowany roztwór zawiera 1 000 jednostek (5 mg) tenekteplazy na mL.

Aktywność tenekteplazy wyrażona w jednostkach (j.) oznaczona jest w odniesieniu do wzorca swoistego dla tenekteplazy i nie jest porównywalna z aktywnością innych leków trombolitycznych.

Tenekteplaza jest swoistym dla fibryny aktywatorem plazminogenu wyprodukowanym w linii komórek jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda fiolka 25 mg zawiera 2,0 mg polisorbatu 20 (E 432).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek ma kolor od białego do prawie białego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Metalyse jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu trombolitycznym ostrego udaru niedokrwiennego w ciągu 4,5 godziny od ostatniego momentu przed wystąpieniem jego objawów i po wykluczeniu krwotoku wewnątrzczaszkowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Metalyse musi zlecać lekarz posiadający doświadczenie w opiece dotyczącej układu naczyniowo - mózgowego i w stosowaniu leczenia trombolitycznego oraz odpowiedni do monitorowania leczenia sprzęt.

Leczenie produktem leczniczym Metalyse należy rozpocząć jak najwcześniej i nie później niż 4,5 godziny od ostatniego znanego momentu przed wystąpieniem objawów i po wykluczeniu krwotoku wewnątrzczaszkowego przy pomocy odpowiednich technik obrazowania. Efekt leczenia jest zależny od czasu; dlatego wcześniejsze leczenie zwiększa prawdopodobieństwo korzystnego wyniku.

Należy starannie i zgodnie ze wskazaniem wybrać odpowiednią prezentację produktu zawierającego tenekteplazę. Tenekteplaza w prezentacji 25 mg jest przeznaczona wyłącznie do stosowania w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu.

Produkt leczniczy Metalyse należy podawać w oparciu o masę ciała, przy czym maksymalna dawka pojedyncza to 5 000 jednostek (25 mg tenekteplazy) we wskazaniu ostry udar niedokrwienny. Ze względu na ograniczoną dostępność danych należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia tenekteplazą u pacjentów o masie ciała 50 kg lub mniej.

Objętość roztworu potrzebną do podania prawidłowej dawki całkowitej można obliczyć w oparciu

o następujący schemat:

Pacjenci w podeszłym wieku (> 80 lat)

Należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy Metalyse pacjentom w podeszłym wieku (> 80 lat) ze względu na większe ryzyko krwawienia (patrz informacje dotyczące krwawienia w punkcie 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Metalyse u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Leczenie wspomagające

Leki wpływające na krzepnięcie krwi lub czynność płytek

Nie zbadano wystarczająco bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego schematu leczenia z jednoczesnym podawaniem heparyny lub inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak kwas acetylosalicylowy, w ciągu pierwszych 24 godzin po leczeniu produktem leczniczym Metalyse. Dlatego należy unikać podawania dożylnego heparyny lub podawania inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak kwas acetylosalicylowy, w ciągu pierwszych 24 godzin po leczeniu produktem leczniczym Metalyse ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku. Jeśli w innych wskazaniach wymagana jest heparyna, jej dawka nie powinna przekraczać 10 000 j.m. na dobę w podaniu podskórnym.

Sposób podawania

Zrekonstytuowany roztwór należy podawać dożylnie i jest przeznaczony do natychmiastowego użycia. Roztwór po rekonstytucji jest przejrzystym i bezbarwnym do bladożółtego roztworem.

Wymaganą dawkę należy podać w postaci pojedynczego dożylnego bolusa w ciągu około 5 do 10 sekund.

Fiolki po 40 mg i 50 mg tenekteplazy nie są przeznaczone do stosowania w przypadku ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, lub na gentamycynę (śladowa pozostałość z procesu wytwarzania).

Ponadto produkt leczniczy Metalyse jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach, ponieważ leczenie trombolityczne wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia:

• istotne zaburzenie krwawienia występujące aktualnie lub w okresie ostatnich 6 miesięcy;
• skuteczne leczenie przeciwzakrzepowe (np. antagonistami witaminy K przy INR > 1,7) (patrz punkt 4.4, podpunkt „Krwawienie”);
• krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzony w wywiadzie lub jego podejrzenie;
• objawy wskazujące na krwotok podpajęczynówkowy, nawet jeśli wynik tomografii komputerowej jest prawidłowy;
• ciężki udar mózgu według oceny klinicznej (np. NIHSS > 25) i/lub za pomocą odpowiednich technik obrazowania;
• ostry udar niedokrwienny bez upośledzającego deficytu neurologicznego lub objawy szybko ustępujące przed rozpoczęciem wstrzyknięcia;
• jakiekolwiek uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie (tzn. nowotwór, tętniak, operacje wewnątrzczaszkowe lub dotyczące rdzenia kręgowego);
• znana skaza krwotoczna;
• ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4);
• poważny zabieg chirurgiczny, biopsja narządu miąższowego lub znaczący uraz w okresie ostatnich 2 miesięcy;
• niedawny uraz głowy lub czaszki;
• bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia;
• ostre zapalenie trzustki;
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby, marskość, nadciśnienie wrotne (żylaki przełyku) i czynne zapalenie wątroby;
• czynna choroba wrzodowa żołądka i jelit;
• stwierdzony tętniak i (lub) malformacje tętniczo-żylne;
• nowotwór ze zwiększonym ryzykiem krwawienia;
• podanie heparyny w ciągu ostatnich 48 godzin i czas tromboplastyny przekraczający górną granicę normy dla laboratorium;
• pacjenci z udarem mózgu w wywiadzie i współistniejącą cukrzycą;
• przebyty udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
• liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³;
• skurczowe ciśnienie krwi > 185 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 110 mmHg, bądź gdy nie można obniżyć ciśnienia krwi poniżej tych wartości za pomocą starannego leczenia;

• stężenie glukozy we krwi < 50 mg/dL (patrz punkt 4.4) lub > 400 mg/dL (< 2,8 mmol/L lub

  > 22,2 mmol/L).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie trombolityczne wymaga odpowiedniego monitorowania. Leczenie musi być prowadzone na odpowiedzialność i pod nadzorem lekarzy przeszkolonych i doświadczonych w opiece neuronaczyniowej oraz stosowaniu leczenia trombolitycznego, dysponujących sprzętem umożliwiającym monitorowanie tego stosowania. W celu weryfikacji wskazania można rozważyć zastosowanie zdalnych środków diagnostycznych, patrz punkty 4.1 i 4.2.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Krwawienie

Najczęstszym powikłaniem spotykanym podczas leczenia tenekteplazą jest krwawienie. Jednoczesne stosowanie innych substancji czynnych mających wpływ na krzepnięcie lub czynność płytek krwi (np. heparyna) może zwiększyć ryzyko krwawienia, patrz punkty 4.2 i 4.3. Ponieważ w trakcie leczenia tenekteplazą dochodzi do degradacji fibryny, może wystąpić krwawienie z miejsca niedawnego wkłucia. Dlatego też podczas leczenia trombolitycznego należy zwrócić uwagę na wszystkie możliwe miejsca krwawienia (w tym również miejsca wprowadzenia cewnika, nakłucia tętniczego lub żylnego, nacięcia lub wkłucia igły). W trakcie leczenia tenekteplazą należy unikać stosowania sztywnych cewników, wstrzyknięć domięśniowych i niepotrzebnych zabiegów.

W przypadku poważnego krwawienia, zwłaszcza krwotoku mózgowego, należy niezwłocznie zaprzestać jednoczesnego podawania heparyny. Jeżeli heparyna była podawana w ciągu 4 godzin przed wystąpieniem krwawienia, należy rozważyć zastosowanie protaminy. U nielicznych pacjentów, którzy nie zareagują na wymienione środki zachowawcze, może być wskazane wykonanie transfuzji przy zachowaniu środków ostrożności. Przetaczanie krioprecypitatu, świeżego mrożonego osocza i płytek krwi powinno być wykonywane pod warunkiem przeprowadzenia ponownej oceny klinicznej i laboratoryjnej po każdym podaniu. W przypadku infuzji krioprecypitatu zalecany docelowy poziom fibrynogenu wynosi 1 g/L. Ostatnią alternatywą są leki przeciwfibrynolityczne.

W następujących przypadkach ryzyko związane z leczeniem tenekteplazą może być zwiększone i należy rozważyć stosunek tego ryzyka do oczekiwanych korzyści:

• niedawno wykonane wstrzyknięcie domięśniowe lub niedawne drobne urazy, nakłucie głównych naczyń;

• przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych: zastosowanie produktu leczniczego

  Metalyse można wziąć pod uwagę w sytuacji, gdy odpowiednie testy nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na układ krzepnięcia (np. INR ≤ 1,7 dla antagonistów witaminy K lub wyniki innych testów właściwych dla innych doustnych leków przeciwzakrzepowych w górnej granicy normy), patrz punkt 4.3;

• przedłużona (> 2 minuty) lub traumatyczna reanimacja krążeniowo-oddechowa lub masaż serca.

Krwotok śródmózgowy stanowi główne działanie niepożądane w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego (do 19% pacjentów bez jakiegokolwiek zwiększenia ogólnej zachorowalności lub śmiertelności).

Stosowanie produktu leczniczego Metalyse może zwiększyć ryzyko wystąpienia krwotoku wewnątrzczaszkowego u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym.

W szczególności dotyczy to następujących przypadków:

• późne rozpoczęcie leczenia od ostatniego znanego momentu przed wystąpieniem objawów.

  Z tego względu nie należy opóźniać podania produktu leczniczego Metalyse;

• u pacjentów leczonych wcześniej kwasem acetylosalicylowym może występować większe ryzyko krwotoku śródmózgowego i (lub) śmiertelności, szczególnie w przypadku opóźnionego leczenia produktem leczniczym Metalyse.

• w porównaniu z młodszymi pacjentami, u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 80 lat)

  wyniki leczenia mogą być nieco gorsze niezależnie od leczenia, a ryzyko wystąpienia krwotoku śródmózgowego w przypadku leczenia trombolitycznego może być zwiększone. Na ogół stosunek korzyści do ryzyka trombolizy u pacjentów w podeszłym wieku pozostaje dodatni. Leczenie trombolityczne u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym należy oceniać indywidualnie w oparciu o stosunek korzyści do ryzyka.

Choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie produktu leczniczego Metalyse może zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z istniejącymi zakrzepami, np. zakrzepem w lewym sercu (zwężenie zastawki dwudzielnej lub migotanie przedsionków itp.).

Kontrola ciśnienia krwi

Konieczna jest kontrola ciśnienia krwi przez pierwsze 24 godziny po leczeniu tenekteplazą. Dożylne leczenie przeciwnadciśnieniowe zaleca się w przypadku skurczowych wartości ciśnienia krwi > 180 mmHg lub rozkurczowych wartości ciśnienia krwi > 105 mmHg.

Szczególne grupy o zmniejszonym stosunku korzyści do ryzyka

Uważa się, że stosunek korzyści do ryzyka leczenia trombolitycznego jest mniej korzystny u pacjentów, którzy przebyli udar mózgu, lub u pacjentów ze stwierdzoną niewyrównaną cukrzycą, lecz u tych pacjentów nadal jest dodatni (patrz również punkt 4.3).

Należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka podawania produktu leczniczego Metalyse u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym z następującymi schorzeniami:

• napad drgawkowy na początku udaru. (Leczenie trombolityczne u tych pacjentów należy rozważyć jedynie w przypadku braku podejrzenia choroby imitującej udar mózgu lub poważnego urazu głowy).
• u pacjentów, u których początkowo stężenie glukozy we krwi wynosiło < 50 mg/dL, można rozważyć zastosowanie trombolizy po skorygowaniu do prawidłowych wartości stężenia glukozy we krwi, jeśli utrzymuje się rozpoznanie ostrego udaru niedokrwiennego (patrz punkt 4.3).

U pacjentów po udarze prawdopodobieństwo pomyślnego wyniku leczenia maleje wraz z wydłużaniem się czasu od wystąpienia objawów do leczenia trombolitycznego, wraz z wiekiem, nasileniem udaru i zwiększeniem stężenia glukozy we krwi w chwili przyjęcia, podczas gdy prawdopodobieństwo ciężkiej niepełnosprawności i zgonu lub objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego zwiększa się niezależnie od leczenia.

Obrzęk mózgu

Przywrócenie perfuzji obszaru niedokrwiennego może wywołać obrzęk mózgu w strefie zawałowej.

Nadwrażliwość/Powtórne podanie leku

Reakcje nadwrażliwości o podłożu immunologicznym związane z podaniem produktu leczniczego Metalyse mogą być spowodowane przez substancję czynną tenekteplazę, gentamycynę (śladową pozostałość z procesu wytwarzania) lub którąkolwiek substancję pomocniczą, patrz punkty 4.3 i 6.1.

Po terapii nie zaobserwowano długotrwałego utrzymywania się przeciwciał przeciwko cząsteczce tenekteplazy. Jednakże brak jest systematycznych doświadczeń z powtórnym podaniem tenekteplazy. Istnieje również ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości o podłożu nieimmunologicznym.

Najczęstszą reakcją nadwrażliwości zgłaszaną w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Metalyse jest obrzęk naczynioruchowy. Ryzyko to może się zwiększyć we wskazaniu ostry udar niedokrwienny i (lub) w przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów leczonych produktem leczniczym Metalyse należy monitorować pod kątem obrzęku naczynioruchowego w trakcie jego podawania i przez 24 godziny po podaniu.

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (np. obrzęku naczynioruchowego) należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Może to obejmować intubację.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Metalyse u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie są dostępne. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Metalyse u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Produkt leczniczy Metalyse zawiera polisorbat 20

Produkt leczniczy zawiera 2,0 mg polisorbatu 20 w każdej fiolce 25 mg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji między produktem leczniczym Metalyse a produktami leczniczymi powszechnie stosowanymi u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym.

Leki wpływające na krzepnięcie krwi lub czynność płytek

Produkty lecznicze wpływające na krzepnięcie krwi lub czynność płytek mogą zwiększać ryzyko krwawienia (w przypadku podawania w okresie poprzedzającym leczenie tenekteplazą, w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu). Należy unikać stosowania tych produktów w ciągu pierwszych 24 godzin po leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego produktem leczniczym Metalyse. Leczenie wstępne tymi substancjami, patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4.

Inhibitory ACE

Równoczesne leczenie inhibitorami ACE może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości, patrz punkt 4.4.

Opublikowane randomizowane badania akademickie z udziałem ponad 2 000 pacjentów leczonych tenekteplazą nie wykazały żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi powszechnie stosowanymi u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Metalyse u kobiet w ciąży.

Dane niekliniczne dotyczące tenekteplazy wskazują na ryzyko krwawienia ze skutkiem śmiertelnym u samic związane ze znaną aktywnością farmakologiczną substancji czynnej; wystąpiły także przypadki utraty ciąży i resorpcji płodu (takie działanie obserwowano wyłącznie podczas podania wielokrotnego). Tenekteplaza nie jest uznawana za lek teratogenny (patrz punkt 5.3).

Należy ocenić korzyści leczenia względem potencjalnych zagrożeń w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tenekteplaza przenika do mleka ludzkiego.

W przypadku podawania produktu leczniczego Metalyse kobiecie karmiącej piersią należy zachować ostrożność i podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią w ciągu pierwszych 24 godzin od podania produktu leczniczego Metalyse.

Płodność

Nie ma dostępnych danych klinicznych i nieklinicznych dotyczących wpływu tenekteplazy (produktu leczniczego Metalyse) na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie dotyczy.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym z zastosowaniem tenekteplazy jest krwotok. Może to być krwotok powierzchowny w miejscu wstrzyknięcia lub wewnętrzny w dowolnym miejscu lub jamie ciała.

Zgon lub trwałe kalectwo nastąpiły u pacjentów z epizodami krwawienia.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Niżej wymienione działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Z wyjątkiem występowania działań niepożądanych w postaci zaburzeń rytmu po przywróceniu perfuzji we wskazaniu ostry zawał mięśnia sercowego oraz częstości występowania działań niepożądanych w postaci krwotoku wewnątrzczaszkowego we wskazaniu ostry udar niedokrwienny, nie ma powodów medycznych, aby zakładać, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Metalyse we wskazaniu ostry udar niedokrwienny różni się od profilu bezpieczeństwa stosowania we wskazaniu ostry zawał mięśnia sercowego.

Tabela 1 przedstawia częstość występowania działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

W przypadku przedawkowania może wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

Leczenie

W razie poważnego przedłużającego się krwawienia może być konieczne leczenie substytucyjne (osocze, płytki), patrz także punkt 4.4.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, enzymy; kod ATC: B01A D11

Mechanizm działania

Tenekteplaza jest rekombinowanym, swoistym dla fibryny aktywatorem plazminogenu, który uzyskuje się z natywnego t-PA poprzez modyfikacje trzech pozycji w strukturze białkowej. Łączy się ona z fibrynową składową zakrzepu i dokonuje selektywnej przemiany zawartego w zakrzepie plazminogenu w plazminę, która degraduje włóknikową matrycę skrzepu. Tenekteplaza charakteryzuje się większym swoistym powinowactwem do fibryny i większą odpornością na unieczynnienie przez endogenny inhibitor (PAI-1) w porównaniu z natywnym t-PA.

Działanie farmakodynamiczne

Po podaniu tenekteplazy obserwowano przebiegające w sposób zależny od dawki zużycie α2-antyplazminy (inhibitor plazminy w fazie płynnej) i związany z tym wzrost systemowego wytwarzania plazminy. Obserwacja ta jest zgodna z zamierzonym efektem w postaci aktywacji plazminogenu. W badaniach porównawczych u pacjentów leczonych maksymalną dawką tenekteplazy (10 000 j., co odpowiada dawce 50 mg) obserwowany spadek poziomu fibrynogenu wynosił mniej niż 15%, a spadek poziomu plazminogenu mniej niż 25%, podczas gdy zastosowanie alteplazy powodowało obniżenie poziomu fibrynogenu i plazminogenu o około 50%. Nie stwierdzono wytwarzania przeciwciał w ilości klinicznie istotnej w okresie 30 dni.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie AcT

Badanie porównujące alteplazę z tenekteplazą (ang. Alteplase Compared to Tenecteplase, AcT) zaprojektowano jako pragmatyczne, oparte na rejestrze, prospektywne, randomizowane, kontrolowane, otwarte badanie z zaślepioną oceną punktów końcowych, porównujące podawaną dożylnie tenekteplazę z podawaną dożylnie alteplazą w celu dostarczenia dowodów na to, że tenekteplaza jest równoważna z alteplazą u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w ciągu 4,5 godziny od ostatniego znanego momentu przed wystąpieniem objawów, którzy w przeciwnym razie kwalifikują się do trombolizy dożylnej zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, wykazując równoważność tenekteplazy w dawce 0,25 mg/kg mc. (maks. 25 mg) w porównaniu z alteplazą w dawce 0,9 mg/kg mc. (maks. 90 mg): u 296 (36,9%) z 802 pacjentów w grupie otrzymującej tenekteplazę i u 266 (34,8%) z 765 pacjentów w grupie otrzymującej alteplazę wynik mRS wynosił 0-1 po 90-120 dniach (nieskorygowana różnica ryzyka 2,1% [95% CI: -2,6 do 6.9]). Wyniki w populacjach mITT i mPP były podobne.

Kluczowymi punktami końcowymi dotyczącymi bezpieczeństwa były objawowy krwotok śródmózgowy, obrzęk naczynioruchowy jamy ustnej i języka oraz krwawienie zewnątrzczaszkowe wymagające transfuzji krwi, wszystkie występujące w ciągu 24 godzin od wykonania trombolizy, oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny w ciągu 90 dni.

Nie stwierdzono znaczących różnic w częstości występowania objawowych krwotoków śródmózgowych w ciągu 24 godzin. Częstość występowania krwotoków wewnątrzczaszkowych określonych w badaniach obrazowych (ocenianych z zaślepieniem odnośnie do występujących objawów i sposobu leczenia) nie wykazała różnic pomiędzy obiema grupami, natomiast częstość występowania krwiaków miąższowych typu 2 (tj. krwiaków zajmujących ≥ 30% objętości zawału z wyraźnym efektem masy) określonych w badaniach obrazowych była podobna do częstości występowania objawowego krwotoku śródmózgowego obserwowanego w badaniu. Nie stwierdzono znaczących różnic w częstości śmiertelności 90-dniowej w ciągu 90 dni od leczenia. Obrzęk naczynioruchowy jamy ustnej i języka oraz krwawienie obwodowe wymagające transfuzji krwi występowały rzadko i były podobne w obu grupach (patrz tabela 2).

Tabela 2. Częstość występowania kluczowych wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania w grupie otrzymującej tenekteplazę i w grupie otrzymującej alteplazę

Badanie EXTEND-IA TNK

Badanie EXTEND-IA TNK zaprojektowano w celu oceny, czy tenekteplaza jest równorzędna z alteplazą pod względem przywrócenia perfuzji stwierdzonego za pomocą początkowego angiogramu, jeśli zostanie podana w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia udaru niedokrwiennego pacjentom, u których planowane jest leczenie wewnątrznaczyniowe.

Pacjenci z udarem niedokrwiennym, u których doszło do niedrożności tętnicy szyjnej wewnętrznej, podstawnej lub środkowej mózgu i którzy kwalifikowali się do zabiegu trombektomii, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tenekteplazę w dawce 0,25 mg/kg mc. lub alteplazę w dawce 0,9 mg/kg mc. w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów. W każdej grupie leczonej było 101 pacjentów. Pierwszorzędowym wynikiem było przywrócenie perfuzji obejmujące ponad 50% objętego niedokrwieniem obszaru lub brak możliwej do usunięcia skrzepliny w chwili wstępnej oceny angiograficznej. Zbadano równoważność tenekteplazy, a następnie wyższość.

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 22% pacjentów leczonych tenekteplazą w porównaniu z 10% pacjentów leczonych alteplazą (różnica częstości występowania: 12%; 95% CI 2, 21; współczynnik częstości: 2,2; 95% CI 1,1, 4,4).

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wynik mRS po 90 dniach.

Odsetek mRS 0-1 po 90 dniach wynosił 51% w grupie otrzymującej tenekteplazę i 43% w grupie otrzymującej alteplazę (skorygowany współczynnik częstości występowania: 1,2; 95% CI: od 0,9 do 1,6).

Objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy wystąpił u 1% pacjentów w każdej grupie. W grupie otrzymującej tenekteplazę odnotowano 10 przypadków zgonu (10%), a 18 (18%) w grupie otrzymującej alteplazę, co nie było istotne we wcześniej określonej analizie regresji logistycznej. Większość przypadków zgonu była związana z progresją ciężkiego udaru (9 w grupie otrzymującej tenekteplazę i 14 w grupie otrzymującej alteplazę). Tenekteplaza w dawce 0,25 mg/kg mc. wykazywała podobny profil bezpieczeństwa stosowania w porównaniu z alteplazą w dawce 0,9 mg/kg mc.

W kilku badaniach nieinterwencyjnych porównywano tenekteplazę (0,25 mg/kg mc.) z alteplazą (0,9 mg/kg mc.) w ostrym udarze niedokrwiennym z niedrożnością dużego naczynia lub bez w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów. W tych badaniach obserwacyjnych podano skorygowane (lub z zastosowaniem dopasowania wskaźnika skłonności (ang. propensity score matched)) wartości szacunkowe obejmujące ogółem > 2 900 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym (z badań z udziałem ponad 100 pacjentów leczonych tenekteplazą) i stwierdzono spójny, podobny profil bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenekteplazy w porównaniu z alteplazą.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Tenekteplaza jest rekombinowanym białkiem przeznaczonym do podawania dożylnego, którego działanie polega na aktywacji plazminogenu.

Po dożylnym podaniu w formie bolusa dawki tenekteplazy wynoszącej 30 mg pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego, początkowe stężenie tenekteplazy w osoczu wynosiło 6,45 ± 3,60 µg/mL (średnia ± odchylenie standardowe). Faza dystrybucji stanowi od 31% ± 22% do 69% ± 15% (średnia ± odchylenie standardowe) całkowitej wartości AUC po podaniu dawek wynoszących od 5 do 50 mg.

Dane dotyczące dystrybucji tkankowej uzyskano w oparciu o badania przy użyciu tenekteplazy znakowanej izotopem u szczurów. Tenekteplaza gromadzi się głównie w wątrobie. Nie wiadomo, czy i w jakim stopniu tenekteplaza wiąże się z białkami osocza u ludzi. Średni czas pozostawania tenekteplazy w organizmie wynosi około 1 godzinę, a średnia (± odchylenie standardowe) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi od 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L.

Metabolizm

Tenekteplaza usuwana jest z krążenia poprzez wiązanie ze swoistymi receptorami w wątrobie, a następnie rozkład do małych peptydów. Wiązanie z receptorami w wątrobie jest jednak mniejsze niż w przypadku natywnego t-PA, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania.

Eliminacja

Po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym tenekteplazy w formie bolusa u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego antygen tenekteplazy podlega dwufazowej eliminacji z osocza. Klirens tenekteplazy nie wykazuje zależności od dawki w przedziale dawek leczniczych. Początkowy okres półtrwania w pierwszej fazie wynosi 24 ± 5,5 (średnia ± odchylenie standardowe min., czyli 5-krotnie dłużej niż dla natywnego t-PA. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 129 ± 87 min., a klirens osoczowy równa się 119 ± 49 mL/min.

Zwiększenie masy ciała powodowało umiarkowany wzrost klirensu tenekteplazy, natomiast wraz ze wzrostem wieku klirens nieznacznie się obniżał. U kobiet wartość klirensu była przeważnie niższa niż u mężczyzn, co można tłumaczyć niższą zazwyczaj masą ciała kobiet niż mężczyzn.

Liniowość lub nieliniowość

Analiza liniowości dawki na podstawie AUC wskazała, że tenekteplaza wykazuje nieliniową farmakokinetykę w badanym zakresie dawkowania, tj. od 5 do 50 mg.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Tenekteplaza jest eliminowana przez wątrobę, dlatego nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności nerek wpłyną na farmakokinetykę produktu leczniczego Metalyse. To twierdzenie znajduje również poparcie w danych z badań na zwierzętach. Nie przeprowadzono jednak badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę tenekteplazy u ludzi, nie ma zatem wytycznych dotyczących modyfikacji dawki tenekteplazy u pacjentów z niewydolnością wątroby i ciężką niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie pojedynczej dawki dożylnej u szczurów, królików i psów wywoływało jedynie zależne od dawki oraz odwracalne zmiany parametrów układu krzepnięcia, z lokalnym krwotokiem w miejscu wstrzyknięcia, co potraktowano jako konsekwencję farmakodynamicznego mechanizmu działania tenekteplazy. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów potwierdziły powyższe obserwacje, jednakże czas trwania badania został ograniczony do dwóch tygodni ze względu na wytwarzanie przeciwciał przeciwko ludzkiemu białku tenekteplazy i związaną z tym reakcją anafilaktyczną.

Dane dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego u małp cynomolgus wykazały spadek ciśnienia krwi, a następnie zmiany w EKG; występowały one jednak po dawkach znacznie przekraczających dawki kliniczne.

Biorąc pod uwagę wskazania i sposób podawania w formie pojedynczej dawki u ludzi, badania toksycznego wpływu na rozród były ograniczone do badania embriotoksyczności na królikach, uważanych za gatunek szczególnie wrażliwy. Tenekteplaza podawana w okresie środkowozarodkowym powodowała śmierć całego miotu. Podawana w okresie środkowo- lub późnozarodkowym powodowała krwawienie z narządów rodnych ciężarnych samic jeden dzień po podaniu pierwszej dawki. Wtórne zgony obserwowano 1-2 dni później. Nie ma dostępnych danych z okresu płodowego.

W przypadku białek rekombinowanych tej klasy nie przewiduje się genotoksyczności ani rakotwórczości, w związku z czym stosowne badania nie są konieczne.

Nie zaobserwowano miejscowego podrażnienia naczyń krwionośnych po dożylnym, dotętniczym lub okołożylnym podaniu gotowego preparatu tenekteplazy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Arginina

Stężony kwas fosforowy (E 338)

Polisorbat 20 (E 432)

Śladowa pozostałość z procesu wytwarzania: gentamycyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Produkt leczniczy Metalyse jest niezgodny z roztworami glukozy do infuzji.

6.3 Okres ważności

Okres ważności w opakowaniu przeznaczonym do sprzedaży

3 lata

Zrekonstytuowany roztwór

Wykazano stabilność fizyczną i chemiczną w trakcie użytkowania w okresie 24 godzin w temperaturze 2-8 °C i 8 godzin w temperaturze 30 °C.

Ze względów mikrobiologicznych zrekonstytuowany roztwór powinien zostać użyty natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania ustala użytkownik na własną odpowiedzialność, ale nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego szkła o pojemności 10 mL, zamknięta powlekanym (B2-44), szarym gumowym korkiem i zaciskanym wieczkiem, wypełniona proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Każda fiolka zawiera 25 mg tenekteplazy.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Produkt leczniczy Metalyse należy rekonstytuować, dodając 5 mL sterylnej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu igły i strzykawki (nie znajdują się w zestawie).

1. 1. Zdjąć zaciskane wieczko z fiolki.
2. 2. Napełnić strzykawkę 5 mL sterylnej wody do wstrzykiwań i przebić środek korka fiolki za pomocą igły.
3. 3. Wprowadzić całą sterylną wodę do wstrzykiwań do fiolki, powoli wciskając tłok strzykawki tak, aby nie dopuścić do powstawania piany.
4. 4. Pozostawić strzykawkę przyłączoną do fiolki i zrekonstytuować, delikatnie mieszając.
5. 5. Zrekonstytuowany roztwór do wstrzykiwań jest klarownym roztworem, bezbarwnym do bladożółtego. Należy stosować wyłącznie przejrzysty roztwór, bez cząstek osadu.
6. 6. Bezpośrednio przed podaniem roztworu należy odwrócić fiolkę z dołączoną strzykawką tak, aby strzykawka znalazła się pod fiolką.
7. 7. Wprowadzić do strzykawki odpowiednią objętość zrekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Metalyse, stosownie do masy ciała pacjenta.

1. 8.

   Założone wcześniej wkłucie dożylne, które było wykorzystywane wyłącznie do podawania

   0,9% roztworu chlorku sodu, można wykorzystać do podawania produktu leczniczego Metalyse. Do roztworu przygotowanego do wstrzykiwań nie należy dodawać innych produktów leczniczych.

2. 9. Produkt leczniczy Metalyse należy podawać dożylnie przez około 5 do 10 sekund. Nie należy podawać w kroplówce zawierającej glukozę, ponieważ produkt leczniczy Metalyse wykazuje niezgodność z roztworem glukozy.
3. 10. Po wstrzyknięciu produktu leczniczego Metalyse wkłucie należy przepłukać w celu prawidłowego podania.
4. 11. Wszelkie niewykorzystane resztki zrekonstytuowanego roztworu należy usunąć.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/169/007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 lutego 2001 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 lutego 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.