Melkart 50 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Melkart, 50 mg, tabletki

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka zawiera 50 mg wildagliptyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zwiera 119,59 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka

Białe do prawie białych, okrągłe dwuwypukłe tabletki o średnicy około 8,0 mm.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Podczas stosowania w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, w skojarzeniu z tiazolidyno­dionem, w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomoc­znikiem lub w skojarzeniu z insuliną (z lub bez metforminy), zalecana dawka dobowa wildagliptyny wynosi 100 mg, podawane w dawce 50 mg rano i 50 mg wieczorem.

Podczas stosowania w terapii dwulekowej w skojarzeniu z sulfonylomoc­znikiem, zalecana dawka wildagliptyny wynosi 50 mg raz na dobę podawane rano. W tej grupie pacjentów, wildagliptyna w dawce 100 mg na dobę nie była bardziej skuteczna od dawki 50 mg wildagliptyny raz na dobę.

Podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomoc­znikiem, można rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 100 mg.

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Melkart, należy przyjąć dawkę jak najszybciej po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w tym samym dniu.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą i tiazolidyno­dionem.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat)

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u osób w podeszłym wieku (patrz również punkty 5.1 i 5.2).

Zaburzenia nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD: end-stage renal disease), zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Melkart wynosi 50 mg raz na dobę (patrz również punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia wątroby

Nie należy stosować produktu leczniczego Melkart u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) przed rozpoczęciem leczenia była ponad 3 razy większa od górnej granicy normy (GGN) (patrz także punkty 4.4 i 5.2.).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Melkart nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Brak dostępnych danych (patrz również punkt 5.1).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Melkart można przyjmować podczas lub niezależnie od posiłku (patrz również punkt 5.2).

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Produkt leczniczy Melkart nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających jej stosowania. Produktu leczniczego Melkart nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1, ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Zaburzenia nerek

Doświadczenie kliniczne u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest ograniczone. Z tego powodu produkt leczniczy Melkart u tych pacjentów należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz również punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia wątroby

Nie należy stosować produktu leczniczego Melkart u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, w tym u pacjentów u których aktywność AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia wynosiła >3 x GGN (patrz także punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności enzymów wątrobowych

Zgłaszano rzadkie przypadki zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). Zazwyczaj były to przypadki bezobjawowe, bez następstw klinicznych, a wyniki testów wątrobowych wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Melkart należy przeprowadzić badania czynności wątroby w celu ustalenia wartości początkowych u danego pacjenta. Podczas stosowania produktu leczniczego Melkart należy przeprowadzać badania czynności wątroby w odstępach trzymiesięcznych przez pierwszy rok stosowania tego produktu, a następnie okresowo. U pacjentów, u których nastąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy wykonać powtórne badanie czynności wątroby w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku, a kolejne badania należy wykonywać często aż do ustąpienia zmian. W razie utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (co najmniej 3 x GGN), zaleca się odstawienie produktu leczniczego Melkart.

U pacjentów, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby należy odstawić produkt leczniczy Melkart.

Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Melkart i normalizacji wyników badań czynności wątroby, nie należy wznawiać stosowania tego produktu leczniczego.

Niewydolność serca

W badaniu klinicznym z zastosowaniem wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca stopnia I-III wg NYHA (ang. New York Heart Association) wykazano, że w porównaniu z placebo, leczenie wildagliptyną nie było związane ze zmianami czynności lewej komory ani nasileniem istniejącej wcześniej zastoinowej niewydolności serca. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną jest ograniczone i wyniki nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.1).

Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania wildagliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA, dlatego jej stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane.

Zaburzenia skóry

W nieklinicznych badaniach toksykologicznych, zgłaszano zmiany skórne, w tym pęcherze i owrzodzenie na kończynach małp (patrz punkt 5.3). Mimo, że w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania chorobowych zmian na skórze, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi.

Ponadto istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Dlatego w ramach rutynowej opieki nad pacjentami z cukrzycą, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie wildagliptyny związane było z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjenta o charakterys­tycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.

W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić wildagliptynę; jeśli potwierdzi się ostre zapalenia trzustki nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia

Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomoc­znikiem występuje ryzyko hipoglikemii. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Tabletki zawierają sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi jest niewielkie.

Ze względu na to, że wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, jest mało prawdopodobne, aby oddziaływała z substancjami czynnymi, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów.

Stosowanie w skojarzeniu z pioglitazonem, metforminą i gliburydem

Wyniki badań z zastosowaniem tych doustnych leków przeciwcukrzycowych nie wykazały istotnych klinicznie interakcji farmakokinetyc­znych.

Digoksyna (substrat P-glikoproteiny), warfaryna (substrat CYP2C9)

Badania kliniczne u zdrowych osób nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetyc­znych.

Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej.

Stosowanie w skojarzeniu z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem lub symwastatyną

Badania interakcji lek-lek z zastosowaniem amlodypiny, ramiprylu, walsartanu i symwastatyny przeprowadzono u zdrowych osób. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetyc­znych.

Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8).

Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzy­cowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki stosowane w leczeniu tarczycy i sympatykomi­metyki.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z uwagi na brak danych dotyczących ludzi, produktu leczniczego Melkart nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie wildagliptyny do mleka samic. Produktu leczniczego Melkart nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Melkart na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pacjenci, u których występują zawroty głowy jako działania niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą od łącznie 3784 pacjentów przyjmujących wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg (raz na dobę) lub 100 mg (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) w ramach kontrolowanych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni. Spośród tych pacjentów 2264 osób otrzymywało wildagliptynę w monoterapii, a 1520 osób otrzymywało wildagliptynę w skojarzeniu z innym produktem leczniczym.

Wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) otrzymywało 2682 pacjentów, a wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę 1102 pacjentów.

Większość działań niepożądanych odnotowanych w tych badaniach miała lekki przebieg i była przemijająca, niewymagająca przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjentów, ich pochodzeniem etnicznym, czasem trwania leczenia lub dawką dobową.

Rzadko zgłaszano przypadki zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenia wątroby). Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W danych z kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badań, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich porównywanych leków. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką.

Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Częstości określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Stosowanie w skojarzeniu z metforminą

Opis wybranych działań niepożądanych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.

W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce dobowej 100 mg w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii.

W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i –1,0 kg dla wildagliptyny i placebo).

Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, gdy wildagliptynę dodano do leczenia metforminą.

Stosowanie w skojarzeniu z sulfonylomoc­znikiem

Opis wybranych działań niepożądanych

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wildagliptynę podawano w dawce 50 mg w skojarzeniu z sulfonylomoc­znikiem, całkowita częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie leczonej wildagliptyną w dawce 50 mg z sulfonylomoc­znikiem wyniosła 0,6%, a w grupie otrzymującej placebo z sulfonylomoc­znikiem 0%.

W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii, gdy wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę dodano do leczenia glimepirydem, wyniosła 1,2%, w porównaniu z 0,6%, gdy podawano placebo z glimepirydem. W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono zmiany masy ciała w stosunku do wartości początkowych po zastosowaniu wildagliptyny w dawce 50 mg na dobę dodanej do leczenia glimepirydem (-0,1 kg w grupie wildagliptyny i –0,4 kg w grupie placebo).

Stosowanie w skojarzeniu z tiazolidyno­dionem

Opis wybranych działań niepożądanych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z tiazolidynodionem nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z tiazolidyno­dionem, ani w grupie otrzymującej placebo z tiazolidyno­dionem.

W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała niezbyt często (0,6%) podczas stosowania wildagliptyny z pioglitazonem, ale często (1,9%) w grupie otrzymującej placebo i pioglitazon. W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii.

W badaniu, w którym dodatkowo stosowano pioglitazon, bezwzględne zwiększenie masy ciała po podaniu z placebo wyniosło 1,4 kg, a po podaniu z wildagliptyną w dawce dobowej 100 mg wyniosło 2,7 kg.

Częstość obrzęków obwodowych, gdy wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dołączono do podstawowego leczenia pioglitazonem w maksymalnej dawce 45 mg raz na dobę, wyniosła 7,0% w porównaniu z 2,5%, gdy podawano sam pioglitazon.

Monoterapia

Opis wybranych działań niepożądanych

Dodatkowo, w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawano wildagliptynę w monoterapii, całkowita częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych nie była większa w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę (0,3%) niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub leki porównawcze (0,5%).

W porównawczych, kontrolowanych badaniach z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często u 0,4% pacjentów (u 7 na 1855) przyjmujących 100 mg wildagliptyny na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 na 1082 pacjentów) po zastosowaniu leku porównawczego lub placebo. Nie zgłoszono żadnego zdarzenia ciężkiej hipoglikemii.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono zmiany masy ciała w stosunku do wartości początkowych po zastosowaniu wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i –1,3 kg w grupie placebo).

Badania kliniczne trwające do 2 lat nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę stosowano w monoterapii.

Stosowanie w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomoc­znikiem

Często Hipoglikemia

Często Zawroty głowy, drżenie

Często Nadmierne pocenie się

Często Astenia

Opis wybranych działań niepożądanych

Nie stwierdzono przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem, a w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem częstość przerwania leczenia wyniosła 0,6%.

Hipoglikemia występowała często w obu grupach terapeutycznych (5,1% u pacjentów przyjmujących wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem).

W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii.

Na koniec badania średni wpływ na masę ciała był obojętny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i –0,1 kg w grupie placebo).

Stosowanie w skojarzeniu z insuliną

Opis wybranych działań niepożądanych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy całkowita częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.

Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo.

Na koniec badania wpływ na masę ciała był obojętny (+0,6 kg wobec wartości wyjściowych w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo).

Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone.

Objawy

Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom. Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki lekkich, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące. Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć w ten sposób główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151).

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH02

Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym selektywnym inhibitorem DPP-4.

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy), zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Działanie farmakodynamiczne

Poprzez zwiększenie stężenia endogennych inkretyn wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależnego od glukozy. Stosowanie wildagliptyny w dawce od 50 mg do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-0 (ang. Homeostasis Model Assessment-0), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy.

Poprzez zwiększenie stężenia endogennego GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn powoduje zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie zarówno na czczo, jak i po posiłku, co prowadzi do zmniejszenia glikemii.

Podczas leczenia wildagliptyną nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądka.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w trwających do ponad 2 lat badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną. W badaniach tych ponad 9000 pacjentów otrzymywało wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Ponad 5000 mężczyzn i ponad 4000 kobiet otrzymało wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę miało co najmniej 65 lat. W badaniach tych wcześniej nieleczeni pacjenci z cukrzycą typu 2 otrzymywali wildagliptynę w monoterapii, a pacjenci, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, wildagliptynę podawano w skojarzeniu z innymi lekami.

Ogólnie, wildagliptyna w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, poprawiała kontrolę glikemii, co wykazano na podstawie klinicznie istotnego zmniejszenia wartości HbA1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych (patrz Tabela 8).

W badaniach klinicznych zmniejszenie wartości HbA1c przez wildagliptynę było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA1c.

W trwającym 52 tygodnie, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o –1%, a metformina (w dawce stopniowo zwiększanej do 2 g/dobę) o –1,6%. Różnica nie była istotna statystycznie. Pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe niż pacjenci leczeni metforminą.

W 24-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). U pacjentów ze średnią wyjściową wartością HbA1c 8,7% wildagliptyna zmniejszyła HbA1c średnio o –1,20%, a rozyglitazon o –1,48%. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, zaś u pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie stwierdzono zwiększenia masy ciała (-0,3 kg). Częstość obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (odpowiednio 2,1% w porównaniu z 4,1%).

W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (do 320 mg/dobę). Po dwóch latach średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,6% wynosiła –0,5% dla wildagliptyny i –0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).

W trwającym 24 tygodnie badaniu porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych leczeniem metforminą (średnia dawka dobowa 2020 mg). Średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 8,4% wynosiło –0,9%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i –1,0%, gdy do metforminy dodano pioglitazon. Średnie zwiększenie masy ciała o +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy w porównaniu z +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę dodaną do metforminy.

W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę; średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po 1 roku średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 7,3% wynosiło –0,4%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i –0,5%, gdy do metforminy dodano glimepiryd. Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła –0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg podczas stosowania glimepirydu. Częstość hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości hipoglikemii utrzymywały się.

W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych podczas leczenia metforminą (początkowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio –0,81% podczas stosowania wildagliptyny razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,4%) oraz –0,85% podczas stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnej z terapii (95% CI –0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wyniosła +0,1 kg, w porównaniu do zwiększenia masy ciała +1,4 kg podczas stosowania gliklazydu.

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u nieleczonych wcześniej pacjentów. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o –1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o –1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o –1,36%, zaś wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o –1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c >10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny wyników leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi (N=294) lub ciężkimi (N=221) zaburzeniami czynności nerek. U odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowano na początku leczenia insulinę (w średniej dawce dobowej odpowiednio 56 i 51,6 jed­nostek). W porównaniu z placebo, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c (różnica –0,53%) od średnich wartości wyjściowych 7,9%, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c (różnica –0,56%) od średnich wartości wyjściowych 7,7%.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (>1500 mg/dobę) i glimepirydem (>4 mg/dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o –0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości wynoszącej 8,8%.

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, kontrolowanego placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N=276) lub bez niej (N=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie wartości HbA1c w stosunku do średniej wartości wyjściowej 8,8%, skorygowane względem placebo, wyniosło –0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z metforminą lub bez metforminy, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio –0,63% i –0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie odnotowano zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), zaś u pacjentów otrzymujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka 80 IU/dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu z 0,2%). Częstość hipoglikemii w grupie wildagliptyny była mniejsza niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu z 29,6%).

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę (N=128) w porównaniu z placebo (N=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (ang. Left-ventricular ejection fraction, LVEF). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone między grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca niż w grupie placebo. Istniały jednak dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16. tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość hipoglikemii w całej populacji wynosiła w grupie wildagliptyny i placebo odpowiednio 4,7% i 5,6%.

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Metaanaliza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych III i IV fazy z zastosowaniem monoterapii i leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (średnia ekspozycja na wildagliptynę 50 tygodni, a na lek porównawczy 49 tygodni) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym w stosunku do leków porównawczych ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Złożony punkt końcowy, na który składają się ocenione poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i dla połączenia leku porównawczego oraz placebo (współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela [M-H RR] wyniósł 0,82 [95% przedział ufności, 0,61–1,11]). Poważne powikłania sercowo-naczyniowe (MACE) wystąpiły u 83 spośród 9599 (0,86%) pacjentów w grupie wildagliptyny i u 85 spośród 7102 (1,20%) pacjentów w grupie otrzymującej lek porównawczy. Ocena poszczególnych składowych MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobna wartość M-H RR). Potwierdzone przypadki niewydolności serca (definiowane jako niewydolność wymagająca hospitalizacji lub pojawienie się niewydolności serca) odnotowano u 41 (0,43%) pacjentów otrzymujących wildagliptynę i u 32

(0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy przy współczynniku M-H RR 1,08 (95% CI 0,68–1,70).

Tabela 8. Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo, dotyczących monoterapii i w badaniach dotyczących leczenia skojarzonego (pierwszorzędowa miara skuteczności populacji ITT)

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.2 informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1,7 godziny. Pokarm nieznacznie opóźnia czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, ale nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podawanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (o 19%) w porównaniu z dawkowaniem na czczo. Zasięg tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%.

Dystrybucja

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia.

Metabolizm

U ludzi główną drogą eliminacji wildagliptyny jest metabolizm (69% dawki). Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieczynny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki), a kolejnym metabolitem jest glukuronid (BQS867) i produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Dane in vitro z badań z zastosowaniem ludzkich mikrosomów w nerce wskazują, że nerka może być jednym z głównych narządów biorących udział w hydrolizowaniu wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolity, LAY151. Jak wykazało badanie in vivo na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP- 4), enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przy udziale enzymów CYP 450, dlatego nie przewiduje się, aby na klirens metaboliczny wildagliptyny wpływały jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze będące inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego wpływ wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5, jest mało prawdopodobny.

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane w moczu, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po podaniu dożylnym zdrowym osobom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.

Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów

Płeć

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Płeć nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę.

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (>70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (w dawce 100 mg raz na dobę) była zwiększona o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18–40 lat). Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Wiek nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny w porównaniu ze zdrowymi osobami badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji wg Childa-Pugha (w zakresie od 6 dla łagodnych do 12 dla ciężkich). Ekspozycja na wildagliptynę po podaniu pojedynczej dawki zmniejszała się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio o 20% i 8%), podczas gdy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na wildagliptynę zwiększała się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) ekspozycji na wildagliptynę wynosi ~30%, co uważa się za klinicznie nieistotne. Nie obserwowano korelacji między nasileniem choroby wątroby a zmianami ekspozycji na wildagliptynę.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono otwarte badanie z wielokrotnym dawkowaniem w celu oceny farmakokinetyki mniejszej dawki leczniczej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu, określonym na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do <80 ml/min, umiarkowane: 30 do <50 ml/min i ciężkie: <30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami stanowiącymi kontrolę.

Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7– i 2-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5-, 3– oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitów LAY151 były około 2–3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Hemodializa usuwa wildagliptynę z organizmu w ograniczonym stopniu (w 3% w trakcie 3–4-godzinnej hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu).

Grupa etniczna

Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie wynosiła 15 mg/kg mc. (7-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi na podstawie wartości Cmax).

U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo.

Badanie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów nie dostarczyło dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych przez wildagliptynę. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano częstsze występowanie falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). U królików zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). Na szczurach przeprowadzono badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce >150 mg/kg mc.

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła, odpowiednio, 500 mg/kg mc. (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi). Na podstawie braku działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, przy której obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi.

W trwającym 13 tygodni badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek >5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (rękach, stopach, uszach i ogonie). Po podaniu dawki 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy. Znikały one mimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologic­znymi. Po zastosowaniu dawek >20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym. Podanie dawek >80 mg/kg mc./dobę powodowało zmiany martwicze ogona. Zmiany skórne były nieodwracalne u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza

Sodu stearylofumaran

Celuloza mikrokrystaliczna PH102 Kroskarmeloza sodowa

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

3 lata

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blister z Aluminium/O­PA/Aluminium/PVC w opakowaniach zawierających 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 lub 336 tabletek oraz w opakowaniu zbiorczym zawierającym 336 (3 opakowania po 112) tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie nag.l. pharma gmbh

Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Więcej informacji o leku Melkart 50 mg

Sposób podawania Melkart 50 mg : tabletki
Opakowanie: 56 tabl.\n28 tabl.
Numer GTIN: 09008732012125\n09008732012118
Numer pozwolenia: 25849
Data ważności pozwolenia: 2025-05-14
Wytwórca:
G.L. Pharma GmbH