Megalotect CP 100 U/ml - charakterystyka produktu leczniczego

1. nazwa produktu leczniczego

Megalotect CP, 100 U/ml, roztwór do infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

Immunoglobulina ludzka przeciw wirusowi cytomegalii (CMVIG)

Jeden ml zawiera:

Białko osocza ludzkiego 50 mg (w tym co najmniej 96% stanowi immunoglobulina G), o zawartości przeciwciał przeciwko wirusowi cytomegalii (CMVIG) 100 U

Jednostki referencyjne Instytutu Paula Ehrlicha

Każda fiolka z 10 ml produktu leczniczego zawiera: 500 mg białka osocza ludzkiego (w tym co najmniej 96% stanowi immunoglobulina G), o zawartości przeciwciał przeciwko wirusowi CMV 1000 U.

Każda fiolka z 50 ml produktu leczniczego zawiera: 2500 mg białka osocza ludzkiego (w tym co najmniej 96% stanowi immunoglobulina G), o zawartości przeciwciał przeciwko wirusowi CMV 5000 U.

Rozkład podklas IgG (wartości przybliżone):

IgG1 65%

IgG2 30%

IgG3 3%

IgG4 2%

Zawartość immunoglobuliny A (IgA) jest ograniczona do < 2000 mikrogra­mów/ml.

Produkt otrzymywany z osocza dawców krwi.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Roztwór do infuzji

Przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny lub jasnożółty roztwór o pH 5,0–5,6 oraz osmolalności 250–350 mOsm/kg.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Zapobieganie objawom klinicznym zakażenia wirusem cytomegalii u pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, zwłaszcza u biorców przeszczepów.

W profilaktyce zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) należy rozważyć jednoczesne stosowanie odpowiednich leków wirusostatycznych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka pojedyncza to 1 ml na kg masy ciała.

Podawanie należy rozpoczynać w dniu przeszczepu. W przypadku przeszczepu szpiku kostnego można również rozpatrzyć rozpoczęcie profilaktyki do 10 dni przed przeszczepem, zwłaszcza u pacjentów CMV-seropozytywnych. Należy podać łącznie co najmniej 6 dawek pojedynczych w odstępach co 2–3 tygodnie.

Dzieci i młodzież

Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0–18 lat) nie różni się od dawkowania u dorosłych, ponieważ dawka dla każdego wskazania jest podawana na podstawie masy ciała i dostosowywana do wyniku klinicznego wyżej wymienionych chorób.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Megalotect CP należy podawać w postaci infuzji dożylnej z początkową szybkością 0,08 ml/kg mc./godz. przez 10 minut. Przy dobrej tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać maksymalnie do 0,8 ml/kg mc./godz. aż do zakończenia infuzji.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na ludzkie immunoglobuliny, zwłaszcza u pacjentów z przeciwciałami przeciwko IgA.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Możliwość identyfikacji

W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Niektóre ciężkie działania niepożądane mogą być spowodowane szybkością infuzji. Należy ściśle przestrzegać zalecanej szybkości infuzji podanej w punkcie 4.2. W czasie trwania infuzji należy uważnie kontrolować i dokładnie obserwować pacjentów w kierunku występowania jakichkolwiek objawów.

Niektóre działania niepożądane mogą występować częściej

Możliwych powikłań można uniknąć poprzez zapewnienie, że pacjenci:

W przypadku wystąpienia działania niepożądanego należy zmniejszyć szybkość podawania lub przerwać infuzję. Wymagane leczenie zależy od rodzaju i ciężkości działania niepożądanego.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe postępowanie medyczne do leczenia wstrząsu.

U wszystkich pacjentów podawanie immunoglobulin dożylnych wymaga:

Nadwrażliwość

Rzeczywiste reakcje nadwrażliwości występują rzadko. Mogą one wystąpić u pacjentów z przeciwciałami przeciwko IgA.

Stosowanie immunoglobulin dożylnych nie jest wskazane u pacjentów z selektywnym niedoborem IgA, jeśli niedobór IgA jest jedynym nieprawidłowym wynikiem.

Immunoglobulina ludzka normalna może rzadko spowodować spadek ciśnienia tętniczego krwi z reakcją anafilaktyczną, nawet u tych pacjentów, którzy uprzednio dobrze tolerowali leczenie immunoglobuliną ludzką normalną.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Istnieją dowody kliniczne wskazujące na związek pomiędzy podawaniem immunoglobulin dożylnych i zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego, epizod naczyniowo-mózgowy (w tym udar mózgu), zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich. Przyjmuje się, że podanie wysokich dawek immunoglobuliny pacjentom z grup ryzyka prowadzi do względnego zwiększenia lepkości krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku zalecania i infuzji immunoglobulin dożylnych pacjentom otyłym i pacjentom z istniejącymi czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowych (takimi jak podeszły wiek, nadciśnienie, cukrzyca, choroba naczyniowa lub epizody zakrzepowe w wywiadzie, pacjenci z nabytymi lub wrodzonymi predyspozycjami do zakrzepicy, pacjenci po długotrwałym okresie unieruchomienia, pacjenci z ciężką hipowolemią oraz pacjenci z chorobami objawiającymi się wzrostem lepkości krwi).

U pacjentów z istniejącym ryzykiem wystąpienia zakrzepowo-zatorowych działań niepożądanych produkty zawierające immunoglobuliny dożylne należy podawać z najmniejszą możliwą szybkością infuzji i w możliwie najmniejszej dawce.

Ostra niewydolność nerek

Przypadki ostrej niewydolności nerek zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie immunoglobulinami dożylnymi. W większości przypadków rozpoznano czynniki ryzyka, np. istniejącą wcześniej niewydolność nerek, cukrzycę, hipowolemię, nadwagę, jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym lub wiek pacjenta powyżej 65 lat.

W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy rozważyć przerwanie podawania immunoglobulin dożylnych.

Przypadki występowania zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek obserwowano po podaniu wielu zarejestrowanych produktów immunoglobulin dożylnych, zawierających różne substancje pomocnicze, takie jak sacharoza, glukoza i maltoza, a produkty zawierające sacharozę jako stabilizator stanowiły największą część takich przypadków. U pacjentów z grup ryzyka można rozważyć stosowanie produktów immunoglobulin dożylnych niezawierających sacharozy. Produkt leczniczy Megalotect CP nie zawiera sacharozy, glukozy ani maltozy.

U pacjentów z istniejącym ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek produkty zawierające immunoglobuliny dożylne należy podawać z najmniejszą możliwą szybkością infuzji i w możliwie najmniejszej dawce.

Zespół aseptycznego zapalenia opon mózgowych (AMS)

W związku z leczeniem immunoglobulinami dożylnymi zgłaszano występowanie zespołu aseptycznego zapalenia opon mózgowych (ang. aseptic meningitis syndrome , AMS). Przerwanie leczenia immunoglobulinami dożylnymi powodowało remisję AMS w ciągu kilku dni bez następstw. Zespół występuje zwykle w ciągu kilku godzin do 2 dni po leczeniu immunoglobulinami dożylnymi. W badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego często stwierdza się pleocytozę w liczbie do kilku tysięcy komórek na mm3, głównie serii granulocytowej, i zwiększone stężenia białka do kilkuset mg/dl. AMS może występować częściej w związku z leczeniem immunoglobulinami dożylnymi w dużych dawkach (2 g/kg).

Niedokrwistość hemolityczna

Produkty immunoglobulin dożylnych mogą zawierać przeciwciała grup krwi, mogące działać jako hemolizyny i powodować in vivo opłaszczanie krwinek czerwonych immunoglobulinami, powodując pozytywną bezpośrednią reakcję antyglobulinową (test Coombsa) i rzadko hemolizę. Niedokrwistość hemolityczna może rozwijać się po leczeniu immunoglobulinami dożylnymi z powodu nasilonej sekwestracji krwinek czerwonych. Pacjentów otrzymujących immunoglobuliny dożylne należy obserwować w kierunku wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych hemolizy (patrz punkt 4.8).

Wpływ na wyniki testów serologicznych

Po wstrzyknięciu immunoglobuliny może nastąpić przemijające zwiększenie poziomu różnych, biernie przeniesionych przeciwciał we krwi pacjenta, co może powodować fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych.

Bierne przeniesienie przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytarnym, np. A, B i D, może zakłócać wyniki niektórych badań serologicznych w kierunku obecności przeciwciał przeciwko krwinkom czerwonym, na przykład bezpośredniego testu antyglobulinowego (DAT, bezpośredni test Coombsa).

Czynniki zakaźne

Standardowe środki ostrożności stosowane w celu zapobiegania zakażeniom w związku

ze stosowaniem produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek lub całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie skutecznych etapów procesu wytwarzania w celu inaktywacji/u­sunięcia wirusów. Mimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych patogenów.

Podejmowane działania są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak również bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane działania mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19.

Istnieją wystarczające doświadczenia kliniczne potwierdzające brak przypadków przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu A lub parwowirusa B19 wraz z immunoglobu­linami, ponadto uważa się, że zawartość przeciwciał w preparatach immunoglobulin znacząco podnosi bezpieczeństwo wirusologiczne produktów leczniczych.

Dzieci i młodzież

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania wymienione dla dorosłych należy uwzględnić również dla dzieci i młodzieży.

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Szczepionki zawierające żywe atenuowane wirusy

Podanie immunoglobuliny może osłabić w okresie co najmniej 6 tygodni do 3 miesięcy skuteczność szczepionek zawierających żywe atenuowane wirusy, takie jak szczepionki przeciwko odrze, różyczce, śwince i ospie wietrznej. Po podaniu produktu leczniczego Megalotect CP należy zachować 3-miesięczną przerwę przed zastosowaniem szczepionki zawierającej żywe atenuowane wirusy.

W przypadku szczepienia przeciwko odrze zmniejszenie skuteczności szczepionki może utrzymywać się do 1 roku. Z tego powodu zaleca się oznaczenie miana przeciwciał u pacjentów szczepionych przeciwko odrze.

Dzieci i młodzież

Oczekuje się, że interakcje wymienione dla dorosłych mogą wystąpić również u dzieci i młodzieży.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży nie określono

w kontrolowanych badaniach klinicznych. W związku z tym należy go stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią z zachowaniem ostrożności. Wykazano, że produkty zawierające immunoglobuliny dożylne przenikają przez łożysko, co nasila się w trzecim trymestrze.

Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania immunoglobulin wskazują, że ich podawanie w okresie ciąży nie wywołuje szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, na płód ani na noworodka.

Karmienie piersią

Immunoglobuliny przenikają do mleka matki, co może przyczyniać się do ochrony noworodka przed czynnikami chorobotwórczymi dostającymi się do organizmu przez błony śluzowe.

Płodność

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania immunoglobulin wskazują, że nie należy spodziewać się szkodliwego wpływu na płodność.

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane związane z produktem leczniczym Megalotect CP mogą pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane podczas leczenia, powinni poczekać na ich ustąpienie przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przy podawaniu zwykłych ludzkich immunoglobulin obserwowano następujące działania niepożądane: czasami mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak dreszcze, ból głowy, zawroty głowy, gorączka, wymioty, reakcje alergiczne, nudności, ból stawów, niskie ciśnienie tętnicze krwi i umiarkowany ból dolnego odcinka pleców.

W rzadkich przypadkach normalne ludzkie immunoglobuliny mogą spowodować nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz w odosobnionych przypadkach wstrząs anafilaktyczny, również wtedy, gdy pacjent nie wykazywał nadwrażliwości przy wcześniejszym podaniu.

Po podaniu normalnej ludzkiej immunoglobuliny obserwowano przypadki przejściowego aseptycznego zapalenia opon mózgowych i rzadkie przypadki przemijających reakcji skórnych. U pacjentów, szczególnie tych z grupą krwi A, B i AB, obserwowano odwracalne reakcje hemolityczne. Po leczeniu dużymi dawkami immunoglobulin dożylnych może rzadko pojawić się niedokrwistość hemolityczna wymagająca przetoczenia krwi (patrz również punkt 4.4).

Obserwowano podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy i (lub) ostrą niewydolność nerek.

Bardzo rzadko: reakcje zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, udar, zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przedstawiona poniżej tabela została utworzona zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz poziomem terminów zalecanych.

Częstości określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane działania zaobserwowane w badaniach klinicznych

W programie badań klinicznych (3 badania kliniczne, pojedyncza dawka) przeprowadzonym z użyciem preparatów CMVIG firmy Biotest, w którym wzięło udział ogółem 33 pacjentów, nie zidentyfikowano żadnych działań niepożądanych związanych z produktami leczniczymi firmy Biotest zawierającymi CMVIG.

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana – nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych):

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

wstrząs anafilaktyczny, reakcje analfilaktyczne, nadwrażliwość, reakcje alergiczne 

Zaburzenia układu nerwowego

ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit

wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

reakcje skórne

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

ostra niewydolność nerek, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miej scu podania:

dreszcze, gorączka

takie jak np. wysypka polekowa, rumień, wysypka, uczucie gorąca, dreszcze, świąd, duszność

Dzieci i młodzież

Spodziewane jest, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są takie same jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych

Działań Produktów Leczniczych Urzędu

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów

Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 przedawkowanie

Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej ilości płynu w organizmie oraz zwiększonej lepkości krwi, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka, w tym pacjentów w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności nerek.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z grupy ryzyka wystąpienia np. uszkodzenia serca lub zaburzenia czynności nerek przedawkowanie może prowadzić do przeładowania płynami i nadmiernej lepkości, jak w przypadku innych dożylnych immunoglobulin.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: surowice odpornościowe i immunoglobuliny, immunoglobuliny specyficzne, kod ATC: J06BB09.

Megalotect CP jest preparatem immunoglobulinowym z osocza dawców, o wysokim mianie przeciwciał przeciwko wirusowi CMV. Posiada zdefiniowane i wysokie miano przeciwciał przeciw wirusowi CMV o wysokiej awidności. Zawiera też przeciwciała w klasie IgG przeciw innym patogenom reprezentatywnym dla dużej liczby zdrowych osób, których osocze weszło w skład pul osocza, z których uzyskano produkt leczniczy. Rozkład podklas IgG jest ściśle proporcjonalny do rozkładu w naturalnym osoczu ludzkim.

Biotest CMVIG jest preparatem zawierającym swoiste poliklonalne immunologlobuliny przeciw wirusowi CMV, które wiążą się z antygenami powierzchniowymi wirusa CMV, tym samym neutralizując potencjalne wnikanie CMV do komórki gospodarza i prezentując czastkę CMV do fagocytozy. Przeciwciała zawarte w produkcie leczniczym Biotest CMVIG modulują też komórki układu odpornościowego i wchodzą z nimi w interakcje (komórki dendrytyczne, monocyty, limfocyty B i T), nasilając pozytywną równowagę immunologiczną oprócz hamowania replikacji wirusa CMV skutkującego działaniem wirusostatycznym.

Działanie farmakodynamiczne

Głównym mechanizmem działania produktu leczniczego Biotest CMVIG jest wiązanie krążącego wirusa. Swoiste przeciwciała przeciw wirusowi CMV blokują zakażenie różnych typów komórek wirusem CMV o wszystkich genotypach oraz wariantami wirusa, które są oporne na wirusostatyki. Oprócz tego produkt leczniczy Biotest CMVIG może aktywować komórki układu odpornościowego reagujące z wirusem CMV, powodując powstawanie długotrwałych reakcji ze strony układu odpornościowego, skierowanych swoiście przeciw wirusowi CMV. Wykazuje też dodatkowe właściwości immunomodulujące, niezależnie od CMV, które przyczyniają się do redukcji odrzucenia przeszczepu.

Skuteczność kliniczną CMVIG badano w różnych warunkach, również w odniesieniu do pacjentów poddawanych przeszczepom narządów litych i komórek macierzystych. W przypadku przeszczepów nerek CMVIG zmniejszyła częstość występowania zakażenia wirusem CMV z 41,7 % (grupa kontrolna) do 21,1 % (grupa otrzymująca produkt leczniczy Biotest CMVIG). Inne przykłady obejmują przeszczep płuc, gdzie częstość występowania zachorowań spowodowanych wirusem CMV zmniejszyła się z 43,3 % (grupa kontrolna) do 13,2 % (grupa otrzymująca produkt leczniczy Biotest CMVIG) oraz przeszczep szpiku kostnego, gdzie częstość występowania śródmiąższowego zapalenia płuc zmniejszyła się z 26,1 % do 3,8 %.

Przeszczep nerki

W prospektywnym, randomizowanym badaniu kontrolnym badano skuteczność profilaktyki hiperimmunoglo­bulinowej zakażeń CMV u pacjentów po przeszczepie nerki. Do badania włączono 74 pacjentów, którzy po raz pierwszy otrzymali nerkę od zmarłego dawcy. Średni okres obserwacji wynosił 45 miesięcy. Pacjenci otrzymywali schemat leczenia immunosupresyjnego obejmujący metyloprednizolon i cyklosporynę A. W grupie terapeutycznej 38 pacjentów otrzymało dawkę 2 ml/kg Biotest CMVIG dożylnie bezpośrednio przed przeszczepem i następnie w dniach 1, 2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 i 88 po przeszczepie. Grupa kontrolna składała się z 36 pacjentów, którzy nie otrzymywali produktu Biotest CMVIG. W grupie terapeutycznej u łącznie 8 na 38 pacjentów (21,1 %) występowało zakażenie CMV, a u 5 na 38 pacjentów (13,2 %) występowała choroba CMV, podczas gdy w grupie kontrolnej u łącznie 15 na 36 pacjentów (41,7 %) występowało zakażenie CMV, a u 6 na 36 pacjentów (16,7 %) występowała choroba CMV.

Dzieci i młodzież

W badaniu retrospektywnym badano skuteczność i bezpieczeństwo wczesnej profilaktyki acyklowirem i produktem Biotest CMVIG oraz wczesnego leczenia gancyklowirem u pacjentów pediatrycznych po przeszczepie nerki i z wysokim ryzykiem CMV (79 pacjentów, średnia wieku 14,1 ± 4,9 lat, zakres 2,5–20). Minimalny okres obserwacji wynosił 12 miesięcy. Schemat leczenia immunosupresyjnego obejmował cyklosporynę A i steroidy, z dodatkiem azatiopryny u 4 pacjentów, którzy otrzymali nerkę od żyjącego spokrewnionego dawcy. Ostre epizody odrzucenia leczono dożylnymi pulsami metyloprednizolonu. 39 pacjentów R- otrzymało 150 mg/kg produktu Biotest CMVIG w pierwszym dniu po operacji, 100 mg/kg w dniach 15 i 30 oraz 50 mg/kg w dniach 45, 60 i 120 po przeszczepie oraz doustnie acyklowir. 40 pacjentów R+ otrzymało tylko doustny acyklowir w takiej samej dawce jak pacjenci R-. W przypadku występowania zakażenia CMV podawano dożylnie gancyklowir w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę przez co najmniej 2 tygodnie lub do uzyskania ujemnej antygenemii. W grupie R- otrzymującej leczenie produktem Biotest CMVIG spośród 33 biorców CMV-seronegatywnych (R-), którzy otrzymali przeszczep od dawców CMV-seropozytywnych (D+), u 18 (54,4 %) wystąpiło zakażenie CMV, a u 6 biorców CMV-seronegatywnych (R-), którzy otrzymali przeszczep od dawcy CMV-negatywnego, nie wystąpiło zakażenie. W grupie R+ otrzymującej tylko acyklowir spośród 28 biorców CMV R+, którzy otrzymali przeszczep od dawcy CMV D+, u 11 (39,3 %) wystąpiło zakażenie CMV, a spośród 12 biorców R+, którzy otrzymali przeszczep od dawcy CMV D-, u jednego biorcy wystąpiło zakażenie CMV (8,3 %).

Przeszczep serca

Otwarte, porównawcze, retrospektywne badanie oceniało skojarzoną profilaktykę produktem Biotest CMVIG i gancyklowirem w porównaniu z produktem Biotest CMVIG w monoterapii u 207 dorosłych biorców przeszczepu serca z grupy wysokiego ryzyka (średnia wieku 52,2 lata), otrzymujących allogeniczny przeszczep od seropozytywnych dawców (D+/R-). Wszyscy pacjenci otrzymali poliklonalną króliczą globulinę antytymocytową jako leczenie indukcyjne. Cyklosporynę A, azatioprynę i prednizon stosowano jako podtrzymujące leczenie immunosupresyjne. Ostre epizody odrzucenia przeszczepu allogenicznego leczono codziennym bolusem prednizonu przez 3 kolejne dni. W grupie A 96 pacjentów otrzymywało tylko produkt Biotest CMVIG, a w grupie B 111 pacjentów otrzymywało produkt Biotest CMVIG i gancyklowir. Produkt Biotest CMVIG był podawany dożylnie w dawce 100 mg/kg przed przeszczepem i po operacji w dniach 1, 7, 14, 21 i 28. Pacjentów z chorobą CMV leczono gancyklowirem przez 21 dni, w połączeniu z redukcją leczenia immunosupresyjnego. Dodatkowy produkt Biotest CMVIG podawano w odstępach tygodniowych. W grupie A zakażenie CMV wystąpiło u 53,1 %, a choroba CMV wystąpiła u 32,3 % (31/96 pacjentów). W grupie B zakażenie CMV wystąpiło u 65,8 %, a choroba CMV wystąpiła u 11,7% (13/111 pacjentów).

W grupie A zaobserwowano cztery zgony związane z CMV, 3 pacjentów zmarło wskutek ciężkiej sepsy CMV, a jeden pacjent zmarł wskutek zapalenia mózgu CMV. W grupie B nie obserwowano zgonów związanych z CMV, co odzwierciedla statystycznie istotną korzyść skojarzonej profilaktyki produktem Biotest CMVIG i gancyklowirem w porównaniu z samym produktem Biotest CMVIG (P=0,0326).

W otwartym, jednoośrodkowym badaniu oceniano bierną immunizację przeciwko CMV u dorosłych biorców przeszczepów allogenicznych (146 pacjentów, u których przeprowadzano przeszczep serca w latach 1984–1991, średnia wieku 47 lat). Okres obserwacji wynosił 13–73 miesięcy (mediana 43 miesiące). Podtrzymujące leczenie immunosupresyjne obejmowało cyklosporynę A i prednizon. Azatioprynę dodano do tego schematu u 11 pacjentów z powodu nawracającego odrzucenia w ciągu pierwszego roku. W grupie terapeutycznej 65 pacjentów CMV (R-) otrzymało 150 mg/kg produktu Biotest CMVIG podczas operacji i 100 mg/kg produktu Biotest CMVIG w dniach 2, 7, 14, 28, 42, 56 i 72 po przeszczepie, a grupa kontrolna składała się z 81 pacjentów CMV (R+), którzy nie otrzymali profilaktyki CMV. W grupie terapeutycznej u 21 na 65 pacjentów (R-) (32,3 %) występowało zakażenie CMV, a u 11 na 65 pacjentów (R-) (16,9%) występowała choroba CMV. W grupie kontrolnej u 40 na 81 pacjentów (R+) (49,4 %) występowało zakażenie CMV, a u 10 na 81 pacjentów (R+) (12,3 %) występowała choroba CMV.

Przeszczep płuc

W retrospektywnym, jednoośrodkowym badaniu oceniano immunoglobulinę CMV do zapobiegania i leczenia zakażenia CMV (analizowano 156 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali przeszczep serca w latach 2007–2011, średnia wieku 52 lata (zakres 17–67 lat)). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 19,2 miesięcy. Wszyscy pacjenci otrzymali indukcję bazyliksymabem i potrójną immunosupresję (takrolimus, mykofenolan mofetylu, metyloprednizolon, a następnie prednizolon), podawanie dożylne gancyklowiru rozpoczęto u wszystkich pacjentów z grupy ryzyka (D+/R- lub R+) w pierwszym tygodniu po przeszczepie. W grupie terapeutycznej 23 pacjentów D+/R- otrzymywało produkt Biotest CMVIG w dniach 1, 4, 8, 15 i 30 po przeszczepie, a następnie co miesiąc przez kolejny rok oraz walgancyklowir przez 6 miesięcy. W grupie kontrolnej 133 pacjentów R+ otrzymywało walgancyklowir przez 3 miesiące. W grupie terapeutycznej u 14 na 23 pacjentów (D+/R-) (61 %) występowało zakażenie CMV, a u 4 na 23 pacjentów (D+/R-) (17,4 %) występowała choroba CMV, podczas gdy w grupie kontrolnej u 46 na 133 pacjentów (R+) (35 %) występowało zakażenie CMV, a u 6 na 133 pacjentów (R+) (4 %) występowała choroba CMV. Śmiertelność wynosiła 4 na 23 pacjentów (D+R-) (17,4 %) w grupie terapeutycznej i 40 na 133 pacjentów (R+) (30 %) w grupie kontrolnej.

W porównawczym, retrospektywnym badaniu oceniano skojarzoną profilaktykę CMV po przeszczepie płuc u 68 dorosłych pacjentów poddanych transplantacji płuc (średnia wieku 55,8 lat w grupie terapeutycznej i 49,2 lat w grupie kontrolnej) z CMV-seropozytywnym, allogenicznym przeszczepem. Mediana okresu obserwacji wynosiła 16,5 miesięcy w grupie kontrolnej (5,3–69,5 miesięcy) i

23,8 miesięcy w badanej grupie (11,9–35 miesięcy). W grupie kontrolnej 30 pacjentów (przeszczep w latach 1994–2000) otrzymywało sam gancyklowir przez pierwsze 3 miesiące po operacji, a w grupie terapeutycznej 38 pacjentów (przeszczep w latach 2000–2004) otrzymywało dodatkowe leczenie

1 ml/kg Biotest CMVIG w 7 dawkach w czasie pierwszego miesiąca po przeszczepie.

Tabela 1: Wyniki badania

Przeszczep szpiku kostnego

W randomizowanym, porównawczym badaniu oceniano stosowanie dożylnej hiperimmunoglo­buliny do zapobiegania zakażeniu CMV u 49 dorosłych pacjentów z białaczką, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep szpiku kostnego od rodzeństwa dopasowanego w zakresie HLA (średnia wieku 22 lata (Biotest CMVIG) i 22,5 lat (grupa kontrolna)). Okres obserwacji wynosił 110 dni. Wszystkich pacjentów poddano kondycjonowaniu poprzez zastosowanie cyklofosfamidu i napromieniania całego ciała. W grupie terapeutycznej 26 pacjentów otrzymało 1 ml/kg Biotest CMVIG, a w grupie kontrolnej 23 pacjentów otrzymało 2 ml/kg normalnej immunoglobuliny w dniu –7 oraz w dniach 13, 33, 73 i 93 po przeszczepie szpiku kostnego. W ciągu pierwszych 110 dni po przeszczepie szpiku kostnego u jednego pacjenta na 26 pacjentów (4 %) wystąpiło związane z CMV śródmiąższowe zapalenie płuc, a w grupie kontrolnej u 6 na 23 pacjentów (26 %). W grupie leczonej produktem Biotest CMVIG u dwóch pacjentów po przerwaniu leczenia wystąpiło związane z CMV śródmiąższowe zapalenie płuc (dni 143 i 153).

W otwartym, nie-porównawczym badaniu oceniano redukcję choroby CMV poprzez profilaktykę hiperimmunoglo­buliną CMV i doustnym acyklowirem u 93 dorosłych biorców przeszczepu szpiku kostnego (mediana wieku 22 lata, zakres 1–49 lat). Ostrą GVHD zgłoszono u 43 (48,3 %) (stopnia <II), 18 (20,2 %) (stopnia II) i 28 (34,3 %) (stopnia III-IV) pacjentów. Napromienianie całego ciała zastosowano w schemacie frakcjonowania w dniach –3–1. Produkt Biotest CMVIG w dawce 100 mg/kg podawano dwukrotnie przed przeszczepem szpiku kostnego i następnie co trzeci tydzień do dnia 100 po przeszczepie szpiku kostnego. U 11 na 93 pacjentów (11,8 %) wystąpiły dowody zakażenia CMV, a u 6 z tych pacjentów zakażenie CMV wystąpiło w czasie otrzymywania leczenia profilaktycznego hiperimmunoglo­buliną CMV, a u 5 pacjentów doszło do reaktywacji wirusa po przerwaniu stosowania produktu Biotest CMVIG. Spośród pacjentów z ciężką GVHD, u 10 na

38 pacjentów (26,2 %) wystąpiło zakażenie CMV w porównaniu z tylko jednym pacjentem na 55 pacjentów (1,8 %), u którego wystąpiła łagodna GVHD.

Wyniki metaanaliz

Przeprowadzono metaanalizy danych literaturowych dotyczących skuteczności klinicznej w celu analizy wszystkich opublikowanych danych dotyczących produktu Biotest CMVIG w profilaktyce w zatwierdzonych wskazaniach, niezależnie od metodyki badań. Wskaźnik występowania zakażenia CMV określono jako analizowany parametr dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Jedna metaanaliza obejmuje wszystkie badania, niezależnie od rodzaju przeszczepu, a jedna obejmuje tylko przeszczepu narządów miąższowych (nie obejmuje przeszczepu szpiku kostnego/białac­zki). Wyniki są przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2: Wyniki metaanaliz:

W obu analizach obserwowano znaczące zmniejszenie częstości występowania zakażeń wirusem CMV u pacjentów leczonych produktem leczniczym Biotest CMVIG. Biorąc pod uwagę wszystkie wskazania, częstość zakażeń wirusem CMV zmniejszyła się z 44,9 % pacjentów w grupie kontrolnej do 37,1 % pacjentów w grupie otrzymującej produkt Biotest CMVIG (p = 0,001). W odniesieniu do wyłącznie przeszczepów nerek, serca i płuc, częstość ta zmniejszyła się z 46,9 % do 40,2 % wszystkich pacjentów (p = 0,009).

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Megalotect CP jest natychmiast i całkowicie biodostępny w krążeniu biorcy po podaniu dożylnym. Zostaje rozdzielony względnie szybko pomiędzy osocze i płyn zewnątrznaczyniowy. Po 3–5 dniach zostaje osiągnięta równowaga pomiędzy przestrzenią wewnątrz- i zewnątrznac­zyniową.

Okres półtrwania produktu leczniczego Megalotect CP wynosi 25 dni. Okres półtrwania może być inny u różnych pacjentów i jest zależny od stanu klinicznego pacjenta.

IgG i kompleksy IgG ulegają rozpadowi w komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Immunoglobuliny są naturalnymi składnikami organizmu ludzkiego. Badania toksyczności dawki wielokrotnej oraz badania toksyczności na embrionach są w praktyce niewykonalne z powodu indukcji przeciwciał i interferencji między przeciwciałami.

Ponieważ obserwacje kliniczne nie dostarczają danych o działaniu onkogennym i mutagennym immunoglobulin, dlatego nie ma potrzeby prowadzenia badań eksperymentalnych na zwierzętach.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Glicyna

Woda do wstrzykiwań.

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3 okres ważności

3 lata.

Produkt leczniczy należy zużyć niezwłocznie po pierwszym otwarciu opakowania.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

10 ml lub 50 ml gotowego do użycia roztworu do infuzji dożylnej w fiolce (szkło typu II) z korkiem (bromobutyl) i wieczkiem (aluminium).

Jedno pudełko zawierające:

1 fiolkę z 10 ml (1000 U) roztworu do infuzji lub

1 fiolkę z 50 ml (5000 U) roztworu do infuzji

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt leczniczy należy przed podaniem doprowadzić do temperatury pokojowej lub temperatury ciała.

Produkty należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo na obecność cząstek i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący oraz bezbarwny lub bladożółty. Nie używać roztworów, które są mętne lub zawierają osady.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Biotest Pharma GmbH

LandsteinerstraBe 5

63303 Dreieich

Niemcy

Tel.: +49 6103 801–0

Telefax: +49 6103 801–150 Email:

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

<[Do uzupełnienia na szczeblu krajowym]>

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

<[Do uzupełnienia na szczeblu krajowym]>

Więcej informacji o leku Megalotect CP 100 U/ml

Sposób podawania Megalotect CP 100 U/ml : roztwór do infuzji
Opakowanie: 1 fiol. 10 ml\n1 fiol. 50 ml
Numer GTIN: 04036124025465\n04036124025472
Numer pozwolenia: 25708
Data ważności pozwolenia: 2025-01-21
Wytwórca:
Biotest Pharma GmbH