KRAZATI 200 mg tabletki powlekane – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

KRAZATI 200 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg adagrazybu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, około 8 x 16 mm, oznaczone stylizowaną literą „M” z jednej strony i liczbą „200” z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy KRAZATI w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP, ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z mutacją KRAS G12C i progresją choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii systemowej.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym KRAZATI powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym KRAZATI należy potwierdzić występowanie mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego KRAZATI to 600 mg (trzy tabletki 200 mg) dwa razy na dobę.

Czas trwania leczenia

Leczenie produktem leczniczym KRAZATI jest zalecane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Opóźnione lub pominięte dawki

Pacjentów należy poinformować, że jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło mniej niż 4 godziny, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło więcej niż 4 godziny, dawkę należy pominąć, a dawkowanie należy wznowić od następnej zaplanowanej dawki. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z zaleceniami.

Dostosowanie dawki podczas leczenia

Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.: Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku działań niepożądanych

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano w tabeli 2. Ciężkie (np. stopnia 3.) lub przekraczające próg tolerancji działania niepożądane wymagają przerwania podawania produktu leczniczego KRAZATI do czasu zaobserwowania wystarczającej poprawy przed wznowieniem podawania dawki.

Tabela 2.: Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy ^a Klasyfikacja stopnia zdefiniowana na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych opracowanych przez National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 5.0

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy pacjentami starszymi i młodszymi niż 65 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz „Szczególne grupy pacjentów” w punkcie 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie oczekuje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha). Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adagrazybu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania

Produkt leczniczy KRAZATI jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku i należy je połykać w całości, popijając wodą. Podawanie z posiłkiem może poprawić tolerancję.

Podawanie pacjentom mającym trudności z połykaniem pokarmów stałych

Pacjenci mogą rozpuścić tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, bez rozgniatania ich. Nie wolno stosować innych płynów. Pacjenci powinni mieszać do momentu rozpuszczenia tabletek i natychmiast wypić. Mieszanina może być biała, z małymi kawałkami tabletek, których nie należy rozgryzać. Naczynie należy przepłukać dodatkowymi 120 ml wody, które należy natychmiast przyjąć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit

Podczas stosowania adagrazybu mogą wystąpić działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, w tym biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy monitorować i stosować odpowiednie leczenie wspomagające, w tym leki przeciwbiegunkowe, przeciwwymiotne lub uzupełnianie płynów zgodnie ze wskazaniami. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego KRAZATI, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych adagrazybem występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8).

Badania laboratoryjne wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej i stężenie bilirubiny we krwi, należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i co miesiąc przez 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym KRAZATI oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z częstszym wykonywaniem badań u pacjentów, u których występuje zwiększona aktywności aminotransferaz i (lub) fosfatazy alkalicznej. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę adagrazybu, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce lub trwale zaprzestać podawania. Szczegółowe wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz podano w punkcie 4.2.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych adagrazybem może wystąpić wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonać wyjściowy elektrokardiogram (EKG) i powtarzać go w czasie leczenia.

Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, u pacjentów ze współistniejącym wydłużeniem odstępu QTc oraz u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła arytmia typu torsades de pointes. Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramu i stężenia elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. W zależności od nasilenia działania niepożądanego oraz po skorygowaniu ewentualnych zaburzeń elektrolitowych można kontynuować leczenie produktem leczniczym KRAZATI w zmniejszonej dawce lub tymczasowo zaprzestać jego stosowanie, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce po powrocie do ≤ stopnia 1. lub powrocie do stanu wyjściowego. U pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii, należy na stałe zaprzestać podawania produktu leczniczego KRAZATI (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

Substraty CYP3A

Adagrazyb jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktów leczniczych, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu są związane z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor i takrolimus).

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions)

W związku ze stosowaniem produktu KRAZATI zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS), które mogą być śmiertelne lub stanowić zagrożenie życia.

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować, czy nie występują u nich reakcje skórne. Jeśli podejrzewa się SCAR, należy wstrzymać leczenie produktem KRAZATI, a pacjenta skierować do wyspecjalizowanej jednostki w celu oceny i leczenia. W razie potwierdzenia zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka lub zespołu DRESS, występujących w związku ze stosowaniem adagrasibu, należy zaprzestać stosowania produktu KRAZATI.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wykazały, że adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4, jak również zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. In vitro adagrazyb jest substratem BCRP i hamuje P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 i OCT1.

Wpływ innych produktów leczniczych na adagrazyb

Silne induktory CYP3A

Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny 600 mg raz na dobę (silny induktor CYP3A4) z pojedynczą dawką 600 mg adagrazybu zmniejszało C_max adagrazybu o 88% i AUC o 95% u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A.

Silne inhibitory CYP3A

C_max adagrazybu zwiększyło się 2,4-krotnie, a AUC 4-krotnie po jednoczesnym zastosowaniu pojedynczej dawki 200 mg (0,33-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A.

Wpływ adagrazybu na inne produkty lecznicze

Substraty enzymów cytochromu P450 (CYP)

Substraty CYP3A4: Jednoczesne podawanie doustne midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC midazolamu około 21-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie wielokrotnych dawek adagrazybu 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC podawanego doustnie midazolamu 31-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP3A, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Substraty CYP2C9: In vitro adagrazyb hamuje CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2C9, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Substraty CYP2D6: Jednoczesne podawanie dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC dekstrometorfanu 1,8-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC dekstrometorfanu 2,4-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2D6, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Systemy transporterów

Substraty glikoproteiny P (P-gp)

Podawanie adagrazybu w dawce pojedynczej 600 mg zwiększało C_max i AUC digoksyny (substratu P-gp) odpowiednio 1,1-krotnie i 1,4-krotnie u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z substratami P-gp, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP/OATP1B1) podczas jednoczesnego podawania z adagrazybem.

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc

Nie jest znany wpływ jednoczesnego podawania z adagrazybem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania takich produktów leczniczych, należy przeprowadzać okresową kontrolę EKG (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja

Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym otrzymujące adagrazyb muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki adagrazybu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania adagrazybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących obecności adagrazybu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu adagrazybu na organizm dziecka karmionego piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Adagrazyb nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące możliwego wpływu adagrazybu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Adagrazyb wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania adagrazybu mogą występować zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i zmęczenie) (patrz punkt 4.8).

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i o tym, że jeśli to nastąpi, nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych czynności, które mogłyby stanowić zagrożenie dla nich samych lub innych osób.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka (65,2%), nudności (59,9%), zmęczenie (54,3%), wymioty (50,3%), zmniejszenie łaknienia (32,9%), niedokrwistość (32,4%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (31,7%), zwiększenie aktywności AspAT (29,0%), zwiększenie aktywności AlAT (28,3%), obrzęk obwodowy (23,0%), zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (18,1%), zawroty głowy (17,1%) i hiponatremia (17,1%).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (stopień NCI CTCAE ≥ 3) to: zmęczenie (9,0%), niedokrwistość (7,2%), zwiększenie aktywności AlAT (6,6%), zwiększenie aktywności lipazy (4,8%), zwiększenie aktywności AspAT (4,6%), hiponatremia (4,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (3,7%) i wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (3,4%).

Najczęstsze poważne działania niepożądane to: wymioty (2,8%), nudności (2,1%), ostre uszkodzenie nerek (2,2%), biegunka (1,3%) i zwiększenie aktywności AlAT (1,0%).

Działania niepożądane prowadzące do zaprzestania leczenia to: zapalenie płuc (<1%), nudności (<1%), zmęczenie (<1%), zwiększenie aktywności AlAT (<1%) i zwiększenie aktywności AspAT (<1%).

Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia to: nudności (14,7%), biegunka (13,3%), wymioty (13,4%), zmęczenie (10,2%), zwiększenie aktywności AlAT (10,2%), zwiększenie aktywności AspAT (7,3%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (6,9%), niedokrwistość (3,5%) i wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (3,4%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych są wymienione według klasyfikacji układów i narządów, zalecanej terminologii i według częstości występowania.

Szacunkowe dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych pochodzą od 821 pacjentów, którzy otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę przez medianę czasu trwania 5,2 miesiąca w połączonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z mutacją KRAS G12C w przypadku wszystkich guzów litych. Informacje na temat charakterystyki uczestników głównego badania klinicznego, patrz punkt 5.1.

Częstości działań niepożądanych z badań klinicznych są przedstawiane jako częstości zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn; część zdarzeń uwzględnionych w oszacowaniu częstości działań niepożądanych może mieć inne przyczyny, takie jak leczona choroba, jednocześnie stosowane produkty lecznicze lub inne niepowiązane przyczyny.

Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy

o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3.: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych adagrazybem

¹ Obejmuje zmniejszenie liczby limfocytów i limfocytopenię

² Obejmuje zawroty głowy i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

³ Obejmuje zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie wyników testów czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej, polekowe uszkodzenie wątroby, cytolizę wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, hiperbilirubinemię, hipertransaminazemię, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz i mieszane uszkodzenie wątroby

⁴ Obejmuje zmęczenie i astenię

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit

Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit występują u 85,3% pacjentów przyjmujących adagrazyb i obejmują biegunkę (65,2%, ≥ stopnia 3. 5,1%), nudności (59,9%, ≥ stopnia 3. 4,6%) i wymioty (50,3%, ≥ stopnia 3. 3,3%). Zdarzenia te mogą prowadzić do potencjalnych konsekwencji, takich jak odwodnienie, hiponatremia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i ostre uszkodzenie nerek.

Biegunka, nudności i wymioty prowadziły do przerwania podawania lub zmniejszenia dawki odpowiednio u 13,3%, 14,7% i 13,4% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu nudności wynosiło 0,4%,z powodu biegunki wynosiło 0,2%, a z powodu wymiotów wynosiło 0,1%.

Hepatotoksyczność

Reakcje związane z hepatotoksycznością zgłaszano u 41,0% (wszystkie stopnie) i 11,3% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Zwiększenie aktywności AlAT wystąpiło u 28,3% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT u 29,0% pacjentów. Zwiększenie aktywności stopnia ≥3. AlAT i AspAT wystąpiło u odpowiednio 6,6% i 4,6% pacjentów. Uszkodzenie wątroby zgłaszano u <1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 22 dni w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, 63 dni w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi i 22 dni w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, z medianą czasu trwania odpowiednio 22, 13 i 35 dni.

Zwiększenie aktywności AlAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 10,2% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 7,3% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT wynosiło odpowiednio 0,1% i 0,5%.

Wydłużenie odstępu QT

Zwiększenie odstępu QTcF dowolnego stopnia w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 43,9% pacjentów. Zwiększenie odstępu QTcF do stopnia 3. w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 5,2% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wydłużenia odstępu QT zgłoszonego jako ciężkie zdarzenie niepożądane (stopień 3. i powyżej według CTCAE) wynosiła 13 dni, a mediana czasu trwania 7 dni.

Wydłużenie odstępu QT prowadziło do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki u 3,4% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT prowadzącego do zaprzestania leczenia.

Niedokrwistość

Niedokrwistość dowolnego stopnia zgłaszano u 32,4% pacjentów, przy czym u 7,2% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 27 dni, a mediana czasu trwania 28 dni. Niedokrwistość prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 3,5% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu niedokrwistości.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi dowolnego stopnia zgłaszano u 31,7% pacjentów, przy czym u <1% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 22 dni, a mediana czasu trwania 19 dni. W większości przypadków były to wyniki laboratoryjne, które wymagały interwencji, i nie wiadomo, czy zwiększenie to odzwierciedla zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi mogło również wynikać z utraty płynów z przewodu pokarmowego, co może być również związane z odwodnieniem i (lub) hiponatremią.

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 6,9% pacjentów. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi prowadziło do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów.

Hiponatremia

Hiponatremię zgłaszano u 17,1% (wszystkie stopnie) i 4,0% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Hiponatremia prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 1,9% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 22 dni, a mediana czasu trwania 15 dni. Nie zaobserwowano hiponatremii prowadzącej do zaprzestania leczenia.

Zmniejszenie liczby limfocytów

Zmniejszenie liczby limfocytów (które odzwierciedla odsetek wyników badań laboratoryjnych, a nie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych) lub jakiekolwiek pogorszenie w stosunku do wartości początkowej zgłaszano u 62,4% pacjentów, przy czym u 21,1% pacjentów wystąpiło pogorszenie do zdarzeń stopnia ≥ 3. w stosunku do wartości początkowej. Zmniejszenie liczby limfocytów prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 0,4% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu zmniejszenia liczby limfocytów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Adagrazyb był badany u 396 pacjentów w wieku ≥65 lat. W porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa, z wyjątkiem zmęczenia (46,0% wobec 41,4%); zmniejszonego apetytu (37,4% wobec 28,7%); zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi (36,1% wobec 27,5%); obrzęku obwodowego (27,8% wobec 18,6%) i zawrotów głowy (18,2% wobec 13,2%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i, jeśli to konieczne, zastosować ogólne leczenie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum ani leczenia przedawkowania adagrazybu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX77

Mechanizm działania

Adagrazyb jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C, który kowalencyjnie wiąże się ze zmutowaną cysteiną w KRAS G12C i blokuje zmutowane białko KRAS w jego nieaktywnej, związanej z GDP konformacji, co zapobiega zależnemu od KRAS dokomórkowemu przekazywaniu sygnałów. Adagrazyb hamuje wzrost i żywotność komórek nowotworowych zawierających mutacje KRAS G12C i powoduje regresję w nieklinicznych modelach nowotworów KRAS G12C-dodatnich przy minimalnym działaniu poza celem.

Elektrofizjologia serca

Na podstawie zależności stężenie-QTcF średnia (90% CI) zmiana QTcF w stosunku do wartości wyjściowej (ΔQTcF) wynosiła 17,93 ms (15,13-20,73 ms) przy populacyjnej średniej geometrycznej maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym (C_max,ss) u pacjentów po podaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność adagrazybu oceniano w KRYSTAL-1 (badanie 849-001), wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu kohortowym z wielokrotną ekspansją. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C, którzy wcześniej byli leczeni schematem opartym na platynie i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej, zostali włączeni do kohorty A. Identyfikacja mutacji KRAS G12C została prospektywnie określona w tkance guza przez lokalne laboratoria przy użyciu sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub sekwencjonowania metodą Sangera. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu, nowotworowym zapaleniem opon mózgowych, niedawno przebytym znacznym krwiopluciem lub krwotokiem lub wcześniejszym leczeniem inhibitorem KRAS G12C zostali wykluczeni z kohorty głównej. Pacjenci otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg doustnie dwa razy na dobę w monoterapii do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w kohorcie A był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) zgodnie z RECIST v1.1, a drugorzędowym punktem końcowym był czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR). Oba punkty końcowe zostały ocenione przez zaślepioną, niezależną komisję centralną.

Do badania włączono ogółem 116 pacjentów, którzy byli leczeni adagrazybem przez medianę 5,7 miesiąca i średnią 7,0 miesięcy.

Mediana wieku wynosiła 64,0 lat (zakres: 25-89 lat); 56,0% stanowiły kobiety; 83,6% stanowiły osoby rasy białej; 7,8% osoby rasy czarnej; 4,3% osoby rasy azjatyckiej i 4,3% osoby rasy innej. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0 (15,5%) lub 1 (83,6%). Według badań histologicznych u 97,4% pacjentów stwierdzono gruczolakoraka, a u 88,8% pacjentów wystąpiły przerzuty. Pacjenci otrzymali medianę 2 wcześniejszych terapii systemowych (zakres: 1-7); 43,1% otrzymało 1 linię, 34,5% otrzymało 2 linie, 10,3% otrzymało 3 linie, a 12,1% otrzymało 4 lub więcej linii; 98,3% otrzymało wcześniej zarówno platynę, jak i terapię anty-PD-1/PD-L1. Miejsca występowania choroby to: płuca 86,2%, węzły chłonne 58,6%, kości 43,1%, mózg 29,3%, wątroba 20,7%, nadnercza 19,8% i inne 30,2%.

Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4.: Wyniki skuteczności u pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją

KRAS G12C, leczonych wcześniej chemioterapią opartą na pochodnych platyny i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej w badaniu KRYSTAL-1

CI = przedział ufności (ang. confidence interval)

^a Ocena przez zaślepioną, niezależną komisję centralną

^b Na podstawie odcięcia danych na dzień 15 października 2021

^c Zaobserwowany odsetek pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wykracza poza punkt graniczny

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań adagrazybu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich litych i hematologicznych nowotworów złośliwych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Warunkowe dopuszczenie do obrotu

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka adagrazybu została scharakteryzowana u osób zdrowych i u pacjentów z mutacją KRAS G12C. AUC i C_max adagrazybu zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 400 mg do 600 mg. W przypadku schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów stan stacjonarny adagrazybu osiągnięto w ciągu 8 dni od podania, a kumulacja adagrazybu była około 6-krotna w stosunku do dawki pojedynczej.

Wchłanianie

Całkowita biodostępność adagrazybu po podaniu doustnym jest nieznana. Mediana t_max adagrazybu wynosi około 6 godzin.

Wpływ pokarmu

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu po podaniu posiłku wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego.

Dystrybucja

Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji adagrazybu (Vz/F) u osób zdrowych wynosi 942 l (57%). Adagrazyb wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 99%.

Eliminacja

Na podstawie populacyjnej analizy PK, szacowany okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) i pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) w stanie stacjonarnym u pacjentów wynoszą odpowiednio około 29 godzin i 25,8 l/h.

Metabolizm

Adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i hamuje własny metabolizm CYP3A4.

Wydalanie

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki adagrazybu znakowanego radioaktywnie około 75% dawki zostało wydalone z kałem, a 4,5% w moczu.

Szczególne grupy pacjentów

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu w zależności od wieku (19 do 89 lat), płci, rasy (biała, czarna i azjatycka), masy ciała (36 do 139 kg), stanu sprawności ECOG (0, 1) lub obciążenia nowotworem. Nie przewiduje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15 do <90 ml/min oceniane według równania Cockcrofta-Gaulta) lub u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa adagrazybu po podaniu wielokrotnym u szczurów wystąpiły wczesne zgony po podaniu dawki ≥300 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 2900 mg/dobę). U zwierząt, które przeżyły, stwierdzono przede wszystkim odwracalną fosfolipidozę w wielu narządach u szczurów i psów. U szczurów tkankami docelowymi były: płuca, tchawica, serce, mięśnie szkieletowe, szpik kostny, śledziona, trzustka i żeńskie narządy płciowe. U psów tkankami docelowymi był: szpik kostny, płuca, serce i śledziona. Zakres wakuolizacji i obecność makrofagów piankowatych były bardziej widoczne u szczurów niż u psów, a efekty te występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym (na podstawie AUC) mniejszym niż u ludzi, przy podawaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u obu gatunków. Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w 13-tygodniowym badaniu na szczurach i psach wynosiła odpowiednio 150 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 1450 mg/dobę) i 15 mg/kg mc. (dawka równoważna dla człowieka 600 mg/dobę).

Genotoksyczność/rakotwórczość

Adagrazyb nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w zestawie testów in vitro i in vivo. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania adagrazybu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących wpływu adagrazybu na płodność u zwierząt. W badaniach toksyczności ogólnej, przeprowadzonych na szczurach i psach, stwierdzono występowanie wakuolizacji w narządach płciowych samic, co sugerowało fosfolipidozę, która ustępowała się po zaprzestaniu podawania dawek i nie została uznana za szkodliwą.

Podawanie adagrazybu ciężarnym szczurom w dawkach do 270 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 2600 mg/dobę) w okresie organogenezy prowadziło do działań toksycznych u matek, jednak przy dawce 90 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 870 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki lub rozwój płodu. U królików przy dawkach 30 mg/kg mc./dobę (dawka równoważna dla człowieka 580 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki i płody. Większe dawki u królików prowadziły do działania toksycznego na matkę i śmiertelności zarodka i płodu. Zarówno w badaniach na szczurach, jak i na królikach, ekspozycje związane z dawkami niepowodującymi działań niepożądanych były mniejsze (mniej niż 1-krotnie) w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u ludzi po klinicznej dawce 600 mg dwa razy na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)

Mannitol (E 421)

Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)

Magnezu stearynian (roślinny)

Otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Polidekstroza (E 1200)

Talk (E 553b)

Maltodekstryna

Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (roślinne)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Każde pudełko tekturowe zawiera jedną, białą, nieprzezroczystą butelkę z HDPE z białym zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed dostępem dzieci i zgrzewem indukcyjnym z folii aluminiowej. Każda butelka z HDPE zawiera dwa pojemniki z osuszającym żelem krzemionkowym po 1 g.

Wielkości opakowań: butelki zawierające 120 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/23/1744/001

EU/1/23/1744/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 05 stycznia 2024 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 listopada 2025

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu/.