Karbostad 150 mg - charakterystyka produktu leczniczego

1

Karbostad, 150 mg, tabletki powlekane

Karbostad, 300 mg, tabletki powlekane

Karbostad, 600 mg, tabletki powlekane

2. skład jakościowy i ilościowy

Każda 150 mg tabletka powlekana produktu Karbostad zawiera 150 mg okskarbazepiny (Oxcarbazepinum ).

Każda 300 mg tabletka powlekana produktu Karbostad zawiera 300 mg okskarbazepiny (Oxcarbazepinum ).

Każda 600 mg tabletka powlekana produktu Karbostad zawiera 600 mg okskarbazepiny (Oxcarbazepinum ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

150 mg: Jasnoszaro-zielone, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, grubości około

4,4 mm, długości około 11,1 mm i szerokości około 5,6 mm, z linią podziału po obu stronach i wytłoczonym napisem „150” po jednej stronie linii podziału po jednej stronie tabletki.

300 mg: Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, grubości około 5,4 mm, długości około 15,1 mm i szerokości około 6,6 mm, z linią podziału po obu stronach i wytłoczonym napisem „300” po jednej stronie linii podziału po jednej stronie tabletki.

600 mg: Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, grubości około 7,0 mm, długości około 18,6 mm i szerokości około 8,1 mm, z linią podziału po obu stronach i wytłoczonym napisem „600” po jednej stronie linii podziału po jednej stronie tabletki.

Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Okskarbazepina jest wskazana w leczeniu napadów częściowych przechodzących lub nie we wtórnie uogólnione napady toniczno-kloniczne.

Okskarbazepina jest wskazana do stosowania w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

W monoterapii i w leczeniu skojarzonym, leczenie okskarbazepiną rozpoczyna się od dawki skutecznej klinicznie, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. Jeśli inne leki przeciwpadaczkowe mają być zastąpione przez okskarbazepinę, dawkę jednocześnie stosowanego(ych) leku(ów) przeciwpadaczko­wego(ych) należy stopniowo zmniejszać po włączeniu terapii okskarbazepiną. W leczeniu skojarzonym, w związku z tym, że całkowite obciążenie pacjenta lekami przeciwpadaczkowymi jest zwiększone, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki jednocześnie stosowanego(ych) leku(ów) przeciwpadaczko­wego(ych) i (lub) wolniejszego zwiększania dawki okskarbazepiny (patrz punkt 4.5).

Terapeutyczne monitorowanie leku

Efekt terapeutyczny okskarbazepiny jest wywierany głównie przez aktywny metabolit 10-monohydroksypochod­ną (MHD) okskarbazepiny (patrz punkt 5).

Monitorowanie stężenia okskarbazepiny lub MHD w osoczu nie jest zalecane rutynowo. Jednak może ono być uzasadnione w sytuacjach, gdy spodziewana jest zmiana w klirensie MHD (patrz punkt 4.4). W takich sytuacjach można dostosować dawkę okskarbazepiny (w oparciu o stężenie w osoczu mierzone 2–4 godziny po przyjęciu dawki), w celu utrzymania maksymalnego stężenia MHD w osoczu na poziomie <35 mg/l.

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa

Leczenie okskarbazepiną należy rozpoczynać od dawki 600 mg na dobę (8 do 10 mg/kg mc. na dobę), w dwóch dawkach podzielonych.

Dawka podtrzymująca

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać maksymalnie o 600 mg na dobę w około jednotygodniowych odstępach, zaczynając od dawki początkowej, do uzyskania pożądanej odpowiedzi klinicznej. Działanie terapeutyczne obserwuje się po dawkach od 600 mg na dobę do 2400 mg na dobę.

Badania kontrolowane z lekiem stosowanym w monoterapii u pacjentów nieleczonych aktualnie lekami przeciwpadaczkowymi wykazały skuteczność dawki 1200 mg na dobę. Niemniej jednak u pacjentów bardziej opornych na leczenie, przestawianych z innych leków przeciwpadaczkowych na monoterapię okskarbazepiną, wykazano, że skuteczna jest dawka 2400 mg na dobę.

Maksymalna zalecana dawka

W kontrolowanych warunkach szpitalnych zwiększenie dawki do 2400 mg na dobę osiągano w ciągu 48 godzin.

Leczenie skojarzone

Zalecana dawka początkowa

Leczenie okskarbazepiną należy rozpoczynać od dawki 600 mg na dobę (8 do 10 mg/kg mc. na dobę), podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Dawka podtrzymująca

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać maksymalnie o 600 mg na dobę w około jednotygodniowych odstępach czasu, zaczynając od dawki początkowej, do uzyskania pożądanej odpowiedzi klinicznej. Działanie terapeutyczne obserwuje się po dawkach od 600 mg na dobę do 2400 mg na dobę.

Maksymalna zalecana dawka

W kontrolowanym badaniu klinicznym z leczeniem skojarzonym wykazano, że skuteczne są dawki od 600 mg do 2400 mg na dobę, choć większość pacjentów nie tolerowała dawki 2400 mg na dobę bez zmniejszenia dawek innych, jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczko­wych, głównie z powodu objawów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Dawki dobowe powyżej 2400 mg na dobę nie były systematycznie oceniane w badaniach klinicznych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ dawki terapeutyczne są dostosowywane indywidualnie. Zmiana dawkowania jest zalecana u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz poniżej informacje na temat dawkowania w niewydolności nerek).

U pacjentów z ryzykiem wystąpienia hiponatremii jest wymagane ścisłe monitorowanie stężenia sodu (patrz punkt 4.4).

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie okskarbazepiny nie było oceniane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i dlatego należy zachować ostrożność, ustalając dawkowanie u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) leczenie okskarbazepiną należy rozpoczynać od dawki o połowę mniejszej niż zwykła dawka początkowa (300 mg na dobę). Dawkę należy zwiększać w odstępach co najmniej tygodniowych, do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.2).

Zwiększanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek wymaga staranniejszej obserwacji.

Zalecana dawka początkowa

W monoterapii i terapii skojarzonej leczenie okskarbazepiną należy zaczynać od dawki 8 do 10 mg/kg mc. na dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Dawka podtrzymująca

Badania w leczeniu skojarzonym wykazały, że dawka podtrzymująca 30–46 mg/kg mc./dobę, osiągana w ciągu dwóch tygodni, jest skuteczna i dobrze tolerowana przez dzieci. Działanie terapeutyczne obserwowano po średniej dawce podtrzymującej wynoszącej około 30 mg/kg mc. na dobę.

Maksymalna zalecana dawka

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać maksymalnie o 10 mg/kg mc. na dobę w około jednotygodniowych odstępach czasu, zaczynając od dawki początkowej, do maksymalnej dawki 46 mg/kg m.c. na dobę, aby uzyskać pożądaną odpowiedź kliniczną (patrz punkt 5.2).

Okskarbazepina jest zalecana do stosowania u dzieci w wieku 6 lat i starszych. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących około 230 dzieci w wieku poniżej 6 lat (do 1 miesiąca). Okskarbazepina nie jest zalecana do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat, gdyż skuteczność i bezpieczeństwo leczenia nie zostały odpowiednio potwierdzone.

Wszystkie powyższe zalecenia dotyczące dawkowania (u dorosłych, u osób w podeszłym wieku i u dzieci) zostały oparte na dawkowaniu przebadanym w badaniach klinicznych z udziałem wszystkim grup wiekowych. W uzasadnionych przypadkach można jednak rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych.

Sposób podawania

Podanie doustne

Tabletki mają linię podziału i mogą być przełamane na pół, aby ułatwić połknięcie tabletki przez pacjenta. Niemniej jednak tabletki nie można podzielić na równe dawki. U dzieci, które nie potrafią połykać tabletek lub u pacjentów, u których wymagana dawka nie może być podana przy użyciu tabletek, należy zastosować zawiesinę zawierającą okskarbazepinę do podawania doustnego.

Produkt Karbostad można przyjmować w czasie lub niezależnie od posiłku.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, eslikarbazepinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowaniaw okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano reakcje nadwrażliwości typu i (natychmiastowe), w tym wysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy i przypadki anafilaksji. istnieją doniesienia o przypadkach anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego dotyczącego krtani, głośni, warg i powiek po podaniu pierwszej lub kolejnych dawek okskarbazepiny. jeśli takie reakcje wystąpią u pacjenta po leczeniu okskarbazepiną, należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć inne leczenie.

Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować o możliwości wystąpienia u około 25–30% z nich reakcji nadwrażliwości (np. ciężkich reakcji skórnych) na okskarbazepinę (patrz punkt 4.8).

Reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą wystąpić także u pacjentów bez nadwrażliwości na karbamazepinę w wywiadzie. Reakcje takie mogą dotyczyć skóry, wątroby, krwi i układu chłonnego lub innych narządów, albo każdego z nich indywidualnie, albo jednocześnie w kontekście reakcji ogólnoustrojowej (patrz punkt 4.8). Zazwyczaj, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na reakcje nadwrażliwości, produkt Karbostad należy natychmiast odstawić.

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu ciężkich odczynów skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka (zespołu Lyella) oraz rumienia wielopostaciowego w związku z zastosowaniem okskarbazepiny. Pacjenci, u których wystąpią ciężkie odczyny skórne, mogą wymagać hospitalizacji, gdyż stany te mogą zagrażać życiu, a w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Przypadki tych zdarzeń związanych ze stosowaniem okskarbazepiny występowały zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do ich wystąpienia wynosiła 19 dni. Opisano kilka pojedynczych przypadków nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownym podaniu okskarbazepiny. Pacjentów, u których wystąpi reakcja skórna po podaniu produktu Karbostad, należy szybko zbadać i natychmiast odstawić lek, chyba że wysypka jednoznacznie nie ma związku z jego stosowaniem. W przypadku przerwania leczenia należy rozważyć zastąpienie okskarbazepiny innym lekiem przeciwpadaczkowym w celu uniknięcia napadów padaczkowych z odstawienia. Podawania okskarbazepiny nie należy wznawiać u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego (z grupy etnicznej Han) lub tajskiego leczonych karbamazepiną, występowanie allelu HLA-B*1502 jest silnie powiązane z ryzykiem wystąpienia ciężkich, niepożądanych reakcji skórnych, znanych jako zespół Stevensa-Johnsona (ang. Steven-Johnson Syndrome, SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN). Okskarbazepina ma podobną budowę chemiczną do karbamazepiny, możliwe więc, że ryzyko wystąpienia SJS/TEN istnieje także u tych pacjentów leczonych okskarbazepiną. Sugerują to również niektóre dane uzyskane dla okskarbazepiny. Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% przedstawicieli populacji chińskiej Han i tajskiej. Jeżeli jest możliwe, pacjenci z tych grup etnicznych przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną czy pochodną chemicznie substancją czynną, powinni zostać przebadani na obecność tego allelu. Jeżeli wynik testu w kierunku allelu HLA-B*1502 będzie dodatni, można rozważyć zastosowanie okskarbazepiny, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższą ryzyko.

Ze względu na powszechne występowanie tego allelu w pozostałych azjatyckich populacjach (u ponad 15% mieszkańców Filipin i Malezji) należy rozważyć przeprowadzenie testów genetycznych na obecność allelu HLA-B*1502 w tych populacjach.

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieistotna u osób np. pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, hiszpańskiego, japońskiego oraz koreańskiego (<1%).

Częstości występowania allelu odpowiada odsetkowi chromosomów z danym allelem w konkretnej populacji. Ponieważ u każdej osoby występują dwie kopie każdego chromosomu, a nawet jedna kopia allelu HLA-B*1502 wystarczy, by zwiększyć ryzyko SJS, odsetek pacjentów mogących podlegać temu ryzyku jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu.

Niektóre dane sugerują związek między występowaniem allelu HLA-A*3101 i zwiększonym ryzykiem wywołanych przez karbamazepinę niepożądanych reakcji skórnych, włączając SJS, TEN, osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) lub mniej uciążliwą ostrą uogólnioną osutkę krostkową (ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP) oraz wysypkę grudkowo-plamistą u osób pochodzenia europejskiego lub Japończyków.

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacząco między poszczególnymi grupami etnicznymi. W populacji europejskiej wynosi od 2 do 5%, a u Japończyków około 10%.

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (głównie lżejszych) z 5% w ogólnej populacji do 26% wśród osób pochodzenia europejskiego, podczas gdy brak tego allelu może zmniejszyć powyższe ryzyko z 5 do 3,8%.

Szacuje się, że częstość występowania tego allelu wynosi mniej niż 5% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej, z pewnymi wyjątkami, gdzie wynosi ona 5 do 12%. Szacuje się, że częstość powyżej 15% występuje w pewnych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (w Argentynie i Brazylii), Ameryki Północnej (amerykańskie plemiona Nawahów i Siuksów oraz Sonora Seri w Meksyku) i Południowych Indii (Tamil Nadu), natomiast częstość występowania od 10% do 15% notuje się w innych rdzennych grupach etnicznych z tych regionów.

Częstości występowania allelu odpowiada odsetkowi chromosomów z danym allelem w konkretnej populacji. Ponieważ u każdej osoby występują dwie kopie każdego chromosomu, a nawet jedna kopia allelu HLA-A*3101 wystarczy, by zwiększyć ryzyko SJS, odsetek pacjentów mogących podlegać temu ryzyku jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu.

Nie ma wystarczających danych, aby zalecać przeprowadzanie badań przesiewowych na obecność allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub jej pochodnymi.

Jeżeli u pacjenta pochodzenia europejskiego lub japońskiego stwierdzono obecność allelu HLA-A*3101, można rozważyć zastosowanie karbamazepiny lub jej pochodnych, gdy korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować czujności klinicznej i właściwego prowadzenia pacjenta. U wielu pacjentów rasy żółtej z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdy zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należących do dowolnej grupy etnicznej. To samo dotyczy obecności allelu HLA-A*3101 w odniesieniu do ryzyka wystąpienia SJS, TEN, DRESS, AGEP lub wysypki grudkowo-plamistej. Nie badano roli innych czynników takich jak dawka leku przeciwpadaczko­wego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne przyjmowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej, które mogą mieć udział w rozwoju tych ciężkich reakcji skórnych i ich powikłań.

W wypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-B*1502. Podobnie, w wypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-A*3101” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli dojdzie do wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-A*3101, a wynik ujemny – jeśli nie dojdzie do wykrycia żadnego allelu HLA-A*3101.

W przypadku okskarbazepiny zgłaszano ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. Ryzyko nasilenia ataków jest widoczne zwłaszcza u dzieci , ale może ono pojawiąc się również u osób dorosłych. W przypadku nasilenia ataków, należy przerwać przyjmowanie okskarbazepiny.

U najwyżej 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną stężenie sodu w surowicy wynosiło poniżej 125 mmol/1, było zazwyczaj bezobjawowe i nie wymagało zmiany leczenia. Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powracało do normy po zmniejszeniu dawki okskarbazepiny, jej odstawieniu lub po zastosowaniu zachowawczego leczenia (np. ograniczonego przyjmowania płynów). U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny) lub u pacjentów leczonych jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu (np. lekami moczopędnymi, desmopresyną), a także niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (np. indometacyną), przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy. Oznaczenie to należy następnie powtórzyć po upływie około 2 tygodni, potem co miesiąc przez pierwsze 3 miesiące leczenia lub w razie wskazań klinicznych. Te czynniki ryzyka mogą dotyczyć głównie pacjentów w podeszłym wieku. Takie same zasady kontroli stężenia sodu w surowicy należy zastosować u pacjentów leczonych okskarbazepiną podczas wprowadzania leków zmniejszających stężenie sodu. Ogólnie, jeśli podczas leczenia okskarbazepiną wystąpią objawy kliniczne wskazujące na hiponatremię (patrz punkt 4.8), należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu w surowicy. U innych pacjentów ocena stężenia sodu w surowicy może być częścią rutynowych badań laboratoryjnych.

U wszystkich pacjentów z pierwotną lub wtórną niewydolnością serca należy regularnie kontrolować masę ciała w celu określenia stopnia retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub pogorszenia wydolności serca należy skontrolować stężenie sodu w surowicy. W razie stwierdzenia hiponatremii istotnym przeciwdziałaniem jest ograniczenie podaży wody. Ponieważ okskarbazepina może bardzo rzadko powodować zaburzenia przewodzenia w sercu, stan pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami przewodzenia (np. z blokiem przedsionkowo-komorowym, zaburzeniami rytmu serca) należy uważnie monitorować.

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym (o „nieznanej” częstości występowania, patrz punkt 4.8) okskarbazepiny. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dziecka, zaleca się monitorowanie czynność tarczycy u pacjentów z populacji pediatrycznej, w trakcie leczenia okskarbazepiną.

Opisywano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, które w większości przypadków ustępowało. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zdarzenia dotyczącego wątroby, należy ocenić czynność tego narządu i rozważyć przerwanie stosowania produktu Karbostad. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ( klirens kreatyniny poniżej 30 ml / min) , należy zachować ostrożność podczas leczenia okskarbazepiną zwłaszcza w odniesieniu do dawki początkowej i zwiększania miareczkowania dawki. Można rozważyć monitorowanie stężenia MHD w osoczu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu bardzo rzadko raportowano przypadki agranulocytozy, niedokrwistości aplastycznej i pancytopenii u pacjentów leczonych okskarbazepiną (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi jakikolwiek objaw znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego, należy rozważyć przerwanie leczenia.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach opisywano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza badań klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka w przypadku okskarbazepiny.

Dlatego pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich myśli i zachowania samobójcze oraz rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych.

Pacjentki w wieku rozrodczym należy ostrzec, że okskarbazepina stosowana jednocześnie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może spowodować ich nieskuteczność (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia produktem Karbostad zaleca się stosowanie innych, niehormonalnych metod antykoncepcji.

Ze względu na możliwość addytywnego działania uspokajającego należy zachować ostrożność w przypadku spożywania alkoholu podczas leczenia okskarbazepiną.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczko­wych, okskarbazepinę należy odstawiać stopniowo w celu zminimalizowania możliwości zwiększenia częstości napadów padaczkowych.

Chociaż związek pomiędzy stężeniem okskarbazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest wyraźny, to monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne do oceny stosowania się pacjenta do zaleceń terapii albo w sytuacjach, kiedy dochodzi do zmian w eliminacji metabolitu (MHD), takich jak:

4.5 interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcjiokskarbazepina i jej farmakologicznie czynny metabolit (monohydroksypochodna, mhd) są słabymi induktorami in vitro i in vivo enzymów cyp3a4 i cyp3a5 cytochromu p450, odpowiedzialnych za metabolizm bardzo wielu leków, np. leków immunosupresyjnych (takich jak cyklosporyna, takrolimus), doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz niżej) oraz niektórych innych leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepiny), powodując zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu (patrz poniższa tabela podsumowująca wyniki uzyskane dla innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych).

W warunkach in vitro okskarbazepina i MHD są słabymi induktorami UDP-glukuronylotran­sferaz (wpływ na poszczególne enzymy tej grupy nie jest znany). Dlatego in vivo okskarbazepina i MHD mogą wywierać mało istotny indukujący wpływ na metabolizm produktów leczniczych, eliminowanych głównie przez sprzęganie z udziałem UDP-glukuronylotran­sferaz. Na początku leczenia okskarbazepiną lub podczas zmiany jej dawki uzyskanie nowego poziomu indukcji może trwać od 2 do 3 tygodni.

W razie przerwania leczenia okskarbazepiną może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie przyjmowanych leków, a decyzję o tym należy podjąć na podstawie monitorowania stanu klinicznego pacjenta i (lub) stężeń leków w osoczu. Indukcja prawdopodobnie stopniowo zmniejszy się w ciągu od 2 do 3 tygodni po przerwaniu leczenia.

Hormonalne środki antykoncepcyjne: Wykazano, że okskarbazepina ma wpływ na dwa składniki doustnych środków antykoncepcyjnych: etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG). Średnie wartości AUC dla EE i LNG zmniejszyły się odpowiednio o 48–52% i 32–52%. Z tego względu okskarbazepina może zmniejszać skuteczność jednocześnie stosowanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Należy stosować inną skuteczną metodę zapobiegania ciąży.

Okskarbazepina i MHD hamują aktywność CYP2C19. Dlatego możliwe są interakcje podczas jednoczesnego podawania dużych dawek okskarbazepiny z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2C19 (np. fenytoiny). Stężenia fenytoiny w osoczu zwiększyły się maksymalnie o 40%, gdy okskarbazepinę podawano w dawkach większych niż 1200 mg/dobę (patrz niżej tabela podsumowująca wyniki uzyskane dla innych leków przeciwdrgawko­wych). W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanej fenytoiny (patrz punkt 4.2).

W badaniach klinicznych oceniano możliwość interakcji między okskarbazepiną a innymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. Wpływ tych interakcji na średnie wartości AUC i Cmin podsumowano w poniższej tabeli.

Podsumowanie interakcji przeciwpadaczkowych produktów leczniczych z okskarbazepiną

Wykazano, że silne induktory enzymów cytochromu P450 i/lub UGT (tj. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i fenobarbital) zmniejszają u dorosłych stężenie MHD w osoczu/surowicy (o 29–40%). U dzieci w wieku od 4 do 12 lat podanie jednego z trzech leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy zwiększało klirens MHD o około 35% w porównaniu do monoterapii.

Jednoczesne leczenie okskarbazepiną i lamotryginą wiązało się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych (nudności, senności, zawrotów i bólu głowy). Gdy jeden lub kilka leków przeciwpadaczkowych podaje się jednocześnie z okskarbazepiną, należy rozważyć indywidualne dostosowanie dawki i (lub) kontrolowanie stężenia leku w osoczu, zwłaszcza u dzieci leczonych jednocześnie lamotryginą.

W przypadku okskarbazepiny nie obserwowano autoindukcji.

Cymetydyna, erytromycyna, wiloksazyna, warfaryna i dekstropropok­syfen nie wpływały na farmakokinetykę MHD.

Interakcja między okskarbazepiną a inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest teoretycznie możliwa ze względu na podobieństwo budowy chemicznej okskarbazepiny i trójpierści­eniowych leków przeciwdepresyj­nych.

W badaniach klinicznych, do których włączono pacjentów leczonych trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyj­nymi, nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji.

Skojarzenie litu i okskarbazepiny może nasilać toksyczne działania na układ nerwowy.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktacjęokskarbazepina może powodować nieskuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol (ee) i lewonorgestrel (lng) (patrz punkty 4.4 i 4.5). należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by podczas leczenia okskarbazepiną stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji (najlepiej antykoncepcję niehormonalną; np. wkładki domaciczne).

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i z lekami przeciwpadaczko­wymi:

W populacji osób leczonych częstsze występowanie wad rozwojowych odnotowano w związku z terapią wieloma lekami, zwłaszcza w schematach wielolekowych zawierających walproinian.

Ponadto, nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczko­wego, gdyż nasilenie choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Ryzyko związane z okskarbazepiną :

Istnieje umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (300–1000 ciąż), przy tym dane dotyczące związku okskarbazepiny z wadami wrodzonymi są ograniczone. Nie notuje się zwiększenia całkowitej częstości występowania wad wrodzonych po zastosowaniu okskarbazepiny w porównaniu z ich częstością w populacji ogólnej (2–3%). Jednak dysponując taką liczbą danych nie można całkowicie wykluczyć umiarkowanego ryzyka teratogennego.

Należy wziąć pod uwagę następujące informacje:

dokładnie rozważyć konieczność leczenia. Należy stosować minimalne dawki skuteczne oraz monoterapię, jeśli tylko to możliwe, zwłaszcza w pierwszych trzech miesiącach ciąży.

okskarbazepiną, gdyż nasilenie choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Monitorowanie i profilaktyka :

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą przyczyniać się do powstania niedoboru kwasu foliowego, co może prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości rozwoju płodu. Zarówno przed ciążą, jak i w trakcie ciąży zaleca się suplementację kwasem foliowym. Ponieważ nie dowiedziono skuteczności takiej suplementacji, pacjentkom, nawet tym, które przyjmują uzupełniające dawki kwasu foliowego, należy zaproponować wykonanie diagnostycznych badań prenatalnych.

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie w osoczu czynnego metabolitu okskarbazepiny – 10-monohydroksypochod­nej (MHD), może stopniowo zmniejszać się w czasie ciąży. Zaleca się uważne monitorowanie odpowiedzi klinicznej na leczenie u kobiet w ciąży, które otrzymują okskarbazepinę, aby upewnić się, że utrzymana jest odpowiednia kontrola napadów padaczkowych. Należy rozważyć śledzenie zmian stężenia MHD w osoczu. Jeśli dawka produktu leczniczego była zwiększana w czasie ciąży, można również rozważyć kontrolowanie stężenia MHD w osoczu po porodzie.

U noworodka:

U noworodków zgłaszano zaburzenia krwawienia związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy wątrobowe. W ramach ostrożności należy podawać witaminę K1 jako środek zapobiegawczy zarówno matce przez kilka ostatnich tygodni ciąży, jak i noworodkowi.

Okskarbazepina i jej czynny metabolit (MHD) przenikają do mleka kobiecego. Ustalono, że stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi dla obu substancji 0,5. Nie jest znany wpływ okskarbazepiny na niemowlę karmione piersią. Dlatego nie należy stosować okskarbazepiny podczas karmienia piersią.

Brak danych dotyczących wpływu leku na płodność ludzi.

U szczurów nie obserwowano wpływu okskarbazepiny na płodność. Obserwowano wpływ MHD na parametry rozrodu samic szczura po podaniu dawek porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania okskarbazepiny zgłaszano występowanie działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, hiponatremia i zaburzenia świadomości (pełny wykaz działań niepożądanych, patrz punkt 4.8), zwłaszcza na początku leczenia lub w związku ze zmianą dawki (częściej w fazie zwiększania dawki leku). Z tego względu pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8 działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są senność, bóle głowy, zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty i uczucie zmęczenia, które występują u ponad 10% pacjentów.

Profil bezpieczeństwa opracowano na podstawie działań niepożądanych z badań klinicznych, które oceniono jako związane z działaniem okskarbazepiny. Ponadto wzięto pod uwagę klinicznie istotne doniesienia dotyczące działań niepożądanych uzyskane w programach leczenia indywidualnego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Działania niepożądane (Tabela 1) są wymienione według klasyfikacji układów narządów MedDRA.

W obrębie każdej kategorii układów narządowych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto dla każdego działania niepożądanego podano również odpowiednią kategorię częstości, stosując następującą konwencję (CIOMS III): bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do <1/10); niezbyt często (> 1/1000 do <1/100); rzadko (> 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznany (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych

# Nadwrażliwość (w tym nadwrażliwość wielonarządowa) przejawiająca się wysypką, gorączką. Może to dotyczyć innych narządów czy układów, takich jak krew czy układ limfatyczny (np. eozynofilia, trombocytopenia, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony), wątroba (np. nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby), mięśnie i stawy (np. obrzęk stawów, ból mięśni, ból stawów), układ nerwowy (np. encefalopatia wątrobowa), nerki (np. białkomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek), płuca (np. duszność, obrzęk płuc, astma, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc), obrzęk naczynioruchowy.

ł Stężenie sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l obserwowano u maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną w kategorii często (patrz punkt 4.4). W większości przypadków hiponatremia przebiega bezobjawowo i nie wymaga dostosowania leczenia.

Bardzo rzadko hiponatremia jest związana z objawami takimi jak napady padaczkowe, encefalopatia, obniżony poziom świadomości, dezorientacja (patrz także Zaburzenia układu nerwowego po więcej działań niepożądanych), zaburzenia widzenia (np. niewyraźne widzenie), niedoczynność tarczycy, wymioty i nudności mogą się rozwinąć podczas stosowania okskarbazepiny. Niskie stężenia sodu w surowicy występowały na ogół w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia okskarbazepiną, chociaż u niektórych pacjentów stężenie sodu poniżej 125 mmol/l wystąpiło po raz pierwszy po ponad 1 roku od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C

PL-02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309,

e-mail:

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisano pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła około 48 000 mg.

Objawy

Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej: hiponatremia.

Zaburzenia oka: podwójne widzenie, zwężenie źrenic, nieostre widzenie.

Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, hiperkineza.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: uczucie zmęczenia.

Badania diagnostyczne: zmniejszenie częstości oddechów, wydłużenie odstępu QTc.

Zaburzenia układu nerwowego: senność, zawroty głowy, ataksja i oczopląs, drżenie, zaburzenia koordynacji (nieprawidłowa koordynacja), drgawki, ból głowy, śpiączka, utrata przytomności, dyskineza.

Zaburzenia psychiczne: agresja, pobudzenie, stany splątania.

Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność.

Postępowanie

Nie istnieje specyficzna odtrutka. W razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy rozważyć usunięcie leku przez płukanie żołądka i (lub) jego inaktywację przez podanie węgla aktywowanego.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: leki przeciwpadaczkowe; pochodne karboksamidu, kod ATC: N03AF02

Działanie farmakologiczne okskarbazepiny wywierane jest głównie przez metabolit (MHD) (patrz punkt 5.2). Uważa się, że mechanizm działania okskarbazepiny i MHD oparty jest głównie na blokadzie kanałów sodowych bramkowanych elektrycznie, co powoduje stabilizację nadmiernie pobudzonych błon komórek nerwowych, zahamowanie powtarzających się wyładowań neuronalnych oraz zmniejszenie rozprzestrzeniania się impulsów synaptycznych. Ponadto zwiększone przewodnictwo potasu i modulacja aktywowanych wysokim napięciem kanałów wapniowych może także przyczyniać się do przeciwdrgawkowego działania leku. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji z neuroprzekaźni­kiem w mózgu lub miejscami receptorowymi modulatora.

U zwierząt okskarbazepina i jej czynny metabolit (MHD) są silnymi i skutecznymi lekami przeciwdrgawkowymi. Związki te chroniły gryzonie przed uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi i w mniejszym stopniu napadami klonicznymi oraz eliminowały lub zmniejszały częstość uporczywie nawracających napadów częściowych u makaków z implantami z glinu. Nie obserwowano tolerancji (osłabienia działania przeciwdrgawkowego) w leczeniu napadów padaczkowych toniczno-klonicznych, gdy okskarbazepina lub MHD podawane były codziennie myszom i szczurom odpowiednio przez 5 dni lub 4 tygodnie.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tabletek z okskarbazepiną lek jest całkowicie wchłaniany i podlega w dużym stopniu przemianie do farmakologicznie czynnego metabolitu (MHD).

Po jednokrotnym podaniu na czczo tabletek z okskarbazepiną w dawce 600 mg zdrowym ochotnikom płci męskiej średnia wartość Cmax MHD wynosiła 34 ^mol/l, a odpowiednia mediana tmax wynosiła 4,5 godziny.

W badaniu bilansu masy wykazano, że u ludzi zaledwie 2% całkowitej radioaktywności w osoczu stanowiła okskarbazepina w postaci niezmienionej, około 70% MHD, a pozostałość odpowiadała mniej istotnym, wtórnym metabolitom, które były szybko wydalane.

Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania okskarbazepiny, dlatego produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji MHD wynosi 49 litrów.

Około 40% MHD wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminami. W zakresach terapeutycznych wiązanie to jest niezależne od stężenia w osoczu. Okskarbazepina i MHD nie wiążą się z kwaśną alfa-1-glikoproteiną.

Okskarbazepina i MHD przenikają przez łożysko. W jednym przypadku stwierdzono podobne stężenia leku u matki i noworodka.

Metabolizm

Okskarbazepina podlega szybkiej przemianie przez enzymy cytozolowe wątroby do MHD, który jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne okskarbazepiny. MHD jest dalej metabolizowany przez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości (4% dawki) są utleniane do farmakologicznie nieczynnego metabolitu (pochodna 10,11-dihydroksy, DHD).

Eliminacja

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, przeważnie przez nerki. Ponad 95% dawki pojawia się w moczu, w tym mniej niż 1% jako niezmieniona okskarbazepina. Z kałem wydala się mniej niż 4% podanej dawki. Około 80% dawki wydalane jest w moczu albo w postaci glukuronidów MHD (49%), albo jako niezmieniony MHD (27%), podczas gdy nieaktywny DHD stanowi około 3%, a 13% dawki to okskarbazepina w postaci sprzężonej.

Okskarbazepina jest szybko usuwana z osocza i jej pozorny okres półtrwania wynosi od 1,3 do 2,3 godziny. Natomiast pozorny okres półtrwania MHD w osoczu wynosi średnio 9,3±1,8 godziny.

Proporcjonalność dawki

U pacjentów otrzymujących okskarbazepinę dwa razy na dobę stężenie MHD osiąga stan stacjonarny w osoczu w ciągu 2–3 dni. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHD ma charakter liniowy, wykazuje proporcjonalność w zakresie dawek od 300 do 2400 mg/dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetykę i metabolizm okskarbazepiny oraz MHD oceniano u zdrowych ochotników i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu pojedynczej doustnej dawki 900 mg. Lekkie i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływały na farmakokinetykę okskarbazepiny i MHD. Nie przeprowadzono badań okskarbazepiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Istnieje liniowa zależność między klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym MHD. Gdy okskarbazepina podawana jest w pojedynczej dawce 300 mg, okres półtrwania MHD w fazie eliminacji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) wydłuża się o 60–90% (od 16 do 19 godzin) przy dwukrotnym zwiększeniu wartości AUC w porównaniu z analogicznymi wartościami u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek (10 godzin).

Dzieci

Farmakokinetykę okskarbazepiny oceniano w badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lek w dawce od 10 do 60 mg/kg mc./dobę. Klirens MHD obliczany w oparciu o masę ciała zmniejsza się u dzieci wraz z ze zwiększaniem się wieku i masy ciała, zbliżając się do wartości obserwowanych u dorosłych. Średni klirens obliczany w oparciu o masę ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest średnio o 40% większy niż analogiczne wartości u pacjentów dorosłych. Z tego względu uważa się, że ekspozycja na MHD u tych dzieci stanowi 2/3 ekspozycji u pacjentów dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na kg masy ciała. Wraz ze zwiększaniem się masy ciała pacjenta, u dzieci w wieku 13 lat i starszych MHD w przeliczeniu na kg masy ciała powinien osiągnąć wartości obserwowane u pacjentów dorosłych.

Ciąża

Dane uzyskane od niewielkiej liczby kobiet wskazują, że stężenie MHD w osoczu może stopniowo zmniejszać się w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu okskarbazepiny w dawce pojedynczej (300 mg) oraz po wielokrotnym podaniu dawek (600 mg/dobę) ochotnikom w podeszłym wieku (60–82 lata) maksymalne stężenia w osoczu oraz wartości AUC dla MHD były o 30%-60% większe niż wartości uzyskane u młodszych ochotników (18–32 lata). Porównanie klirensu kreatyniny u ochotników młodszych i w podeszłym wieku wskazuje, że różnice między grupami wynikały ze związanego z wiekiem zmniejszenia wartości klirensu kreatyniny. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania nie są konieczne, gdyż dawki terapeutyczne są dostosowywane indywidualnie.

Płeć

Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce związanych z płcią u dzieci, dorosłych i osób w podeszłym wieku.

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i genotoksyczności okskarbazepiny i jej farmakologicznie czynnego metabolitu (monohydroksy­pochodnej, MHD) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Działanie nefrotoksyczne obserwowane w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów nie zostało stwierdzone w badaniach na psach i myszach.

Immunotoksyczność

Badania nad pobudzeniem układu odpornościowego myszy wykazały, że MHD (i w mniejszym stopniu okskarbazepina) mogą wywoływać opóźnioną reakcję nadwrażliwości.

Mutagenność

W jednym teście Amesa in vitro bez aktywacji metabolicznej okskarbazepina zwiększała częstość występowania mutacji w jednym z pięciu szczepów bakterii. Okskarbazepina i MHD powodowały zwiększenie liczby aberracji chromosomowych i (lub) poliploidii w teście na komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro bez aktywacji metabolicznej. MHD dała ujemny wynik testu Amesa, nie stwierdzono też aktywności mutagennej ani klastogennej okskarbazepiny lub MHD w teście na komórkach V79 chomika chińskiego in vitro. Zarówno okskarbazepina, jak i MHD nie powodowały działań klastogennych ani aneugenicznych (tworzenie mikrojąder) w teście na szpiku kostnym szczura in vivo.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Okskarbazepina nie miała wpływu na płodność samic i samców szczura po podaniu dawek doustnych w wysokości do 150 mg/kg mc./dobę, dla których nie ma marginesu bezpieczeństwa. Po zastosowaniu MHD w dawkach porównywalnych do dawek stosowanych u ludzi, u samic obserwowano zakłócenia cyklu rujowego oraz zmniejszoną liczbę ciałek żółtych, implantacji i żywych zarodków (patrz punkt 4.6).

Standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na gryzoniach i królikach wykazały zwiększenie umieralności zarodków i płodów oraz opóźnienie rozwoju przed- i (lub) pourodzeniowego potomstwa po podaniu dawek toksycznych dla matki. Obserwowano zwiększenie liczby wad rozwojowych u płodów szczura w jednym z ośmiu badań dotyczących toksycznego działania leku na zarodek i płód, w których badano okskarbazepinę lub MHD w dawkach powodujących również toksyczne działanie u matek (patrz punkt 4.6).

Rakotwórczość

W badaniach działania rakotwórczego okskarbazepina wywoływała u zwierząt nowotwory wątroby (szczury i myszy), nowotwory jąder i narządów płciowych żeńskich (szczury). Pojawienie się nowotworów wątroby było najprawdopodobniej skutkiem indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie to, choć nie może być wykluczone, jest jednak słabe lub nie występuje u pacjentów leczonych okskarbazepiną. Nowotwory jąder mogły mieć związek ze zwiększonymi stężeniami hormonu luteinizującego. Ze względu na brak takiego zwiększenia u ludzi uważa się, że rozwój tego typu nowotworów u szczurów nie ma znaczenia klinicznego. W jednym badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów po podaniu MHD obserwowano zależne od dawki zwiększenie liczby ziarniniaków w układzie rozrodczym samic (w obrębie szyjki macicy i pochwy). Działania te wystąpiły po uzyskaniu stężeń leku porównywalnych z przewidywanym stężeniem w organizmie człowieka. Mechanizm powstawania tych nowotworów nie został dotychczas w pełni wyjaśniony, ale może on mieć związek ze zwiększonym stężeniem estradiolu właściwym dla szczurów. Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian nie jest jasne.

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczychceluloza mikrokrystaliczna

Krospowidon (typ A)

Hypromeloza

Magnezu stearynian

Krzemionka do użytku stomatologicznego

Tytanu dwutlenek (E 171)

Hypromeloza 6 cP

Makrogol 8000

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czarny (E 172) (tylko dla tabletek powlekanych o mocy 150 mg)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Talk

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 okres ważności

4 lata.

6.4 specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii Aluminium/PVC/PE/PV­DC w tekturowym pudełku.

Blistry zawierają 50, 100 i 200 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Niemcy

8. numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

21792, 21793, 21794

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.04.2014

Więcej informacji o leku Karbostad 150 mg

Sposób podawania Karbostad 150 mg: tabletki powlekane
Opakowanie: 200 tabl.\n100 tabl.\n50 tabl.
Numer GTIN: 05909991135157\n05909991135140\n05909991135133
Numer pozwolenia: 21792
Data ważności pozwolenia: 2019-01-30
Wytwórca:
STADA Arzneimittel AG