Jorveza – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Jorveza 0,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Jorveza 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jorveza 0,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 0,5 mg budezonidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda 0,5 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 26 mg sodu.

Jorveza 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1 mg budezonidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda 1 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 26 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej

Jorveza 0,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy 7,1 mm i wysokości 2,2 mm. Z jednej strony mają wytłoczony symbol „0.5”.

Jorveza 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej o średnicy 7,1 mm i wysokości 2,2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Jorveza jest wskazany do stosowania u dorosłych (w wieku powyżej 18 lat) w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku (ang. eosinophilic esophagitis, EoE).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie tym produktem leczniczym powinien rozpoczynać gastroenterolog lub lekarz posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku.

Dawkowanie

Indukowanie remisji

Zalecana dawka dobowa to 2 mg budezonidu w postaci jednej 1 mg tabletki rano i jednej 1 mg tabletki wieczorem.

Okres leczenia indukcyjnego wynosi zazwyczaj 6 tygodni. U pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedniej reakcji na leczenie w ciągu 6 tygodni, leczenie można wydłużyć do 12 tygodni.

Podtrzymywanie remisji

Zalecana dawka dobowa to 1 mg budezonidu w postaci jednej 0,5 mg tabletki rano i jednej 0,5 mg tabletki wieczorem lub 2 mg w postaci jednej 1 mg tabletki rano i 1 mg tabletki wieczorem w zależności od indywidualnych wymogów klinicznych pacjenta.

Dawka podtrzymująca 1 mg budezonidu dwa razy na dobę jest zalecana u pacjentów z długotrwałą chorobą i (lub) z rozległym stanem zapalnym przełyku w przebiegu zaostrzenia choroby, patrz również punkt 5.1.

Czas trwania leczenia podtrzymującego ustala lekarz.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ budezonid nie jest wydalany za pośrednictwem nerek, pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek można leczyć, z zachowaniem ostrożności, takimi samymi dawkami co pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. Nie zaleca się stosowania budezonidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby innymi produktami leczniczymi zawierającymi budezonid, stężenie budezonidu wzrastało. Nie przeprowadzono jednak systematycznego badania uwzględniającego różne stopnie zaburzeń wątroby. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć produktem Jorveza (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jorveza tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Dla dzieci i młodzieży z eozynofilowym zapaleniem przełyku dostępny jest produkt leczniczy Jorveza 0,2 mg/ml zawiesina doustna.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra.

Tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy przyjmować po posiłku. Należy ją umieścić na koniuszku języka i delikatnie oprzeć ją o podniebienie, gdzie ulegnie rozpadowi. Zazwyczaj zajmuje to co najmniej dwie minuty, ale może zająć do 20 minut. Proces musowania tabelki rozpoczyna się w momencie styczności produktu leczniczego Jorveza ze śliną, co stymuluje dalszą produkcję śliny. Ślinę zawierającą budezonid należy powoli połykać, podczas gdy tabletka ulega rozpadowi w jamie ustnej. Tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej nie należy przyjmować z płynami ani jedzeniem.

Tabletkę należy przyjąć z odstępem czasowym co najmniej 30 minut przed jedzeniem, piciem lub zabiegami higieny jamy ustnej. Wszelkie roztwory doustne, aerozole lub tabletki do rozgryzania i żucia należy przyjąć co najmniej 30 minut przed podaniem produktu leczniczego Jorveza lub po jego podaniu.

Tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej nie należy rozgryzać ani połykać bez rozpuszczania. Takie postępowanie zapewnia optymalną ekspozycję błony śluzowej przełyku na substancję czynną, wykorzystując właściwości adhezyjne mucyn zawartych w ślinie.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia

Zahamowanie odpowiedzi zapalnej oraz czynności układu immunologicznego zwiększa podatność na zakażenia oraz stopień ciężkości ich przebiegu. Objawy zakażenia mogą być nietypowe lub maskowane.

W badaniach klinicznych produktu leczniczego Jorveza bardzo często obserwowano zakażenia grzybicze jamy ustnej, ustno-gardłowej i przełyku (patrz punkt 4.8).

Jeśli jest to wskazane, objawową kandydozę jamy ustnej i gardła można leczyć, stosując miejscowe lub ogólnoustrojowe leczenie przeciwgrzybicze, jednocześnie kontynuując stosowanie produktu leczniczego Jorveza.

Ospa wietrzna, półpasiec i odra mogą mieć cięższy przebieg u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy nie chorowali wcześniej na te choroby, sprawdzić, czy są zaszczepieni, i unikać kontaktu z tymi chorobami.

Szczepionki

Należy unikać jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje i glikokortykosteroidów, ponieważ może to powodować osłabienie odpowiedzi układu immunologicznego na szczepionki. Odpowiedź przeciwciał na inne szczepionki może być zmniejszona.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z gruźlicą, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, osteoporozą, chorobą wrzodową, jaskrą, zaćmą, wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy lub wywiadem rodzinnym w kierunku jaskry mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych (patrz poniżej oraz punkt 4.8) i dlatego należy obserwować, czy występują u nich takie działania.

Zmniejszona czynność wątroby może wpływać na wydalanie budezonidu, powodując zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (działań ze strony glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych) ulega zwiększeniu. Dane systematyczne nie są jednak dostępne. Z tego względu nie należy leczyć pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Ogólnoustrojowe objawy związane z działaniem glikokortykosteroidów

Mogą wystąpić ogólnoustrojowe objawy związane z działaniem glikokortykosteroidów (np. zespół Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrostu, zaćma, jaskra, zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz szeroki zakres zaburzeń psychicznych) (patrz również punkt 4.8). Powyższe działania niepożądane zależą od okresu stosowania leczenia, jednoczesnego i wcześniejszego leczenia glikokortykosteroidami oraz indywidualnej wrażliwości.

Obrzęk naczynioruchowy

Podczas stosowania produktu leczniczego Jorveza zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, głównie w ramach reakcji alergicznych obejmujących wysypkę i świąd. W przypadku zaobserwowania objawów obrzęku naczynioruchowego należy przerwać podawanie produktu.

Zaburzenia widzenia

Stosowanie kortykosteroidów działających ogólnie lub miejscowo może powodować zaburzenia widzenia. Jeśli wystąpią objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza okulisty w celu przeprowadzenia oceny możliwych przyczyn, do których należą zaćma, jaskra lub rzadko występujące choroby, takie jak centralna retinopatia surowicza. Występowanie powyższych zgłaszano po stosowaniu kortykosteroidów działających ogólnie lub miejscowo.

Inne

Glikokortykosteroidy mogą powodować zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i zmniejszać reakcje na bodźce stresowe. W związku z tym, w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego lub narażenia na inny rodzaj stresu zaleca się dodatkowe podanie glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowe.

Należy unikać jednoczesnego podawania ketokonazolu lub innych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Leczenie budezonidem może hamować czynność nadnerczy, powodując zafałszowane wyniki (niskie wartości) testu stymulacji ACTH przeprowadzanego w celu zdiagnozowania niewydolności przysadki.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Jorveza 0,5 mg i 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej zawiera 52 mg sodu na dawkę dobową, co odpowiada 2,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4

Przewiduje się, że jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, kobicystat i sok grejpfrutowy może powodować istotne zwiększenie stężenia budezonidu w osoczu i będzie zwiększało ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W związku z powyższym, należy unikać jednoczesnego stosowania z wyjątkiem, gdy korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu. W takim przypadku pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu.

Jednoczesne podawanie doustne ketokonazolu w dawce 200 mg raz na dobę zwiększało stężenie osoczowe budezonidu (3 mg w dawce pojedynczej) około 6-krotnie. W przypadku podawania ketokonazolu po około 12 godzinach od podania budezonidu stężenie osoczowe budezonidu wzrastało około 3-krotnie.

Estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne

Podwyższone stężenia osoczowe oraz nasilenie działania glikokortykosteroidów obserwowano u kobiet stosujących jednocześnie estrogeny lub doustne środki antykoncepcyjne. Zjawisko to nie występowało w przypadku jednoczesnego przyjmowania budezonidu i małych dawek doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych.

Glikozydy nasercowe

Działanie glikozydów może być nasilone przez niedobór potasu, co jest potencjalnym i znanym działaniem niepożądanym glikokortykosteroidów.

Saluretyki

Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów może powodować przyspieszone wydalanie potasu i nasiloną hipokaliemię.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Należy unikać podawania leku w okresie ciąży, chyba że istnieją istotne powody do leczenia produktem leczniczym Jorveza. Istnieje niewiele danych dotyczących kobiet po porodzie, które stosowały budezonid doustnie. Chociaż dane dotyczące stosowania budezonidu w postaci inhalacji u licznej grupy kobiet ciężarnych wskazują na brak działań niepożądanych, należy brać pod uwagę, że maksymalne stężenie budezonidu w surowicy krwi będzie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Jorveza w porównaniu do budezonidu w postaci inhalacji. U ciężarnych zwierząt wykazano, że budezonid, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, powoduje nieprawidłowości w rozwoju płodu (patrz punkt 5.3). Nie ustalono znaczenia tej obserwacji u ludzi.

Karmienie piersią

Budezonid przenika do mleka ludzkiego (dane dotyczące przenikania dotyczą stosowania produktu w postaci do inhalacji). Jednak przewiduje się, że doustne stosowanie produktu leczniczego Jorveza w zalecanych dawkach terapeutycznych może mieć jedynie niewielki wpływ na dzieci karmione piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Jorveza, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu budezonidu na płodność u ludzi. U badanych zwierząt nie wykazano zaburzeń płodności po zastosowaniu budezonidu (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Jorveza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zakażenia grzybicze w jamie ustnej, gardle i przełyku były najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych produktu leczniczego Jorveza. W badaniach klinicznych BUL-1/EEA i BUL-2/EER łącznie u 44 z 268 pacjentów (16,4%) przyjmujących produkt leczniczy Jorveza wystąpiło podejrzenie zakażenia grzybiczego z towarzyszącymi objawami klinicznymi o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Łączna liczba zakażeń (w tym zakażenia bezobjawowe zdiagnozowane na podstawie badań endoskopowych lub histologicznych) wynosiła 92. Zakażenia obserwowano u 72 z 268 pacjentów (26,9%). Leczenie długotrwałe produktem leczniczym Jorveza trwające do 3 lat (leczenie 48-tygodniowe w badaniu BUL-2/EER, a następnie 96-tygodniowe leczenie prowadzone metodą otwartej próby) nie zwiększało częstości występowania działań niepożądanych, w tym miejscowej kandydozy.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Jorveza. Działania wymieniono w oparciu o klasyfikację układów i narządów MedDRA oraz częstość występowania. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Podczas stosowania produktu leczniczego Jorveza mogą również wystąpić poniższe działania niepożądane (częstość = nieznana) potwierdzone dla tej klasy terapeutycznej (kortykosteroidy, budezonid).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie krótkoterminowe nie wymaga żadnego leczenia doraźnego. Nie istnieje żadna określona odtrutka. Następnie należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeciwbiegunkowe, jelitowe środki przeciwzapalne/przeciwzakaźne, kortykosteroidy działające miejscowo

Kod ATC: A07EA06

Mechanizm działania

Budezonid jest niehalogenowym glikokortykosteroidem, który wywiera swoje działanie przeciwzapalne głównie za pośrednictwem wiązania do receptora glikokortykosteroidowego. Podczas leczenia eozynofilowego zapalenia przełyku produktem leczniczym Jorveza, budezonid hamuje pobudzane przez antygen wydzielanie wielu cząsteczek sygnałowych odpowiedzialnych za stan zapalny w nabłonku przełyku, takich jak limfopoetyna zrębu grasicy, interleukina-13 i eotaksyna-3, co prowadzi do znacznego zmniejszenia eozynofilowego nacieku zapalnego przełyku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy III (BUL-1/EEA) z udziałem 88 dorosłych pacjentów z aktywną postacią eozynofilowego zapalenia przełyku (stosunek randomizacji 2:1), budezonid 1 mg podawany dwa razy na dobę w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej przez 6 tygodni powodował remisję kliniczną i zmian patologicznych (definiowaną jako maksymalna liczba <16 eozynofilii/mm² w polu widzenia w biopsjach przełyku oraz brak objawów lub jedynie minimalne objawy niestrawności lub bólu podczas przełykania) u 34 z 59 pacjentów (57,6%) w porównaniu z 0/29 pacjentów (0%) w grupie placebo. Prowadzone metodą otwartej próby przedłużenie badania z zastosowaniem 1 mg budezonidu w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej dwa razy na dobę przez kolejne 6 tygodni u pacjentów, u których nie wystąpiła remisja w fazie podwójnie ślepej, prowadziło do zwiększenia odsetka pacjentów z remisją kliniczną i zmian patologicznych do 84,7%.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy III (BUL-2/EER) z udziałem 204 dorosłych pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku w trakcie remisji klinicznej i remisji zmian patologicznych, pacjentów randomizowano do leczenia 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę, 1 mg budezonidu dwa razy na dobę lub placebo (podawanych w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej) przez 48 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których nie wystąpiło niepowodzenie leczenia. Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako nawrót kliniczny (nasilenie odpowiednio dysfagii lub bólu podczas przełykania wynoszące ≥4 punkty na numerycznej skali oceny od 0 do 10) i (lub) nawrót histologiczny (maksymalna liczba ≥48 eozynofilii/mm² w polu widzenia) i (lub) zablokowanie pożywienia wymagające zabiegu endoskopowego i (lub) konieczność dylatacji endoskopowej i (lub) przedwczesne wycofanie z jakiegokolwiek powodu. U istotnie większej liczby pacjentów w grupie przyjmującej 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę (73,5%) i 1 mg budezonidu dwa razy na dobę (75,0%) nie wystąpiło niepowodzenie leczenia do 48 tygodnia w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (4,4%).

W zakresie najbardziej rygorystycznego, drugorzędowego punktu końcowego „głęboka remisja choroby”, tj. głęboka remisja kliniczna, endoskopowa i histologiczna, zaobserwowano klinicznie istotną większą skuteczność w grupie przyjmującej 1 mg dwa razy na dobę (52,9%) w porównaniu z grupą przyjmującą 0,5 mg dwa razy na dobę (39,7%), co wskazuje, że większa dawka budezonidu jest bardziej skuteczna w celu osiągnięcia i podtrzymania głębokiej remisji choroby. Po okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby nastąpiło opcjonalne 96-tygodniowe leczenie prowadzone metodą otwartej próby z zastosowaniem zalecanej dawki 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę lub do 1 mg budezonidu dwa razy na dobę. U ponad 80% pacjentów utrzymywała się remisja kliniczna [zdefiniowana jako cotygodniowy wskaźnik aktywności eozynofilowego zapalenia przełyku oceniany przez pacjenta (ang. eosinophilic esophagitis activity index PRO, patient-reported outcome) ≤20] przez okres 96 tygodni, natomiast tylko u 2 ze 166 pacjentów (1,2%) wystąpiło zablokowanie pokarmu. Ponadto u 40 z 49 pacjentów (81,6%) utrzymywała się głęboka remisja histologiczna (0 eozynofilii/mm² w polu widzenia we wszystkich biopsjach) od początku badania BUL-2/EER do końca 96-tygodniowego okresu leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie do 3 lat (tj. 48-tygodniowe leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Jorveza prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, a następnie 96-tygodniowe leczenie produktem leczniczym Jorveza prowadzone metodą otwartej próby) nie zaobserwowano utraty skuteczności.

Informacje na temat zaobserwowanych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu produktu leczniczego Jorveza, budezonid jest szybko wchłaniany. Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 1 mg budezonidu zdrowym osobom na czczo w dwóch różnych badaniach wykazały medianę czasu opóźnienia wynoszącą 0,17 godziny (zakres od 0,00 do 0,52 godziny) oraz medianę czasu do maksymalnego stężenia w osoczu wynoszącą 1,00-1,22 godziny (zakres od 0,50 godziny do 2,00 godzin). Średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 0,44-0,49 ng/mL (zakres od 0,18 do 1,05 ng/mL), a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC_0-∞) wynosiło 1,50-2,23 godz.*ng/mL (zakres od 0,81 do 5,14 godz.*ng/mL).

Dostępne są dane farmakokinetyczne dla pojedynczej dawki 4 mg budezonidu podawanej pacjentom z eozynofilowym zapaleniem przełyku na czczo: mediana czasu opóźnienia wynosiła 0,00 godzin (zakres 0,00 – 0,17), mediana czasu do maksymalnego stężenia w osoczu wynosiła 1,00 godzinę (zakres 0,67 – 2,00 godziny); maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 2,56 ± 1,36 ng/mL, natomiast AUC_0-12 wynosiło 8,96 ± 4,21 godz.*ng/mL.

U pacjentów obserwowano 35% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu i 60% zwiększenie AUC_0-12 w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa (C_max i AUC) jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 0,5 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej do 1 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym 1 mg budezonidu zdrowym osobom wynosiła 35,52 ± 14,94 l/kg i 42,46 ± 23,90 l/kg po podaniu 4 mg budezonidu pacjentom z eozynofilowym zapaleniem przełyku. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi przeciętnie 85-90%.

Metabolizm

Metabolizm budezonidu jest zmniejszony u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku w prównaniu do zdrowych osób, co powoduje zwiększone stężenie budezonidu w osoczu.

Budezonid podlega licznym przemianom metabolicznym katalizowanym przez enzym CYP3A4 w błonie śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów, 6-beta-hydroksybudezonidu i 16-alfa-hydroksyprednizolonu, stanowi mniej niż 1% aktywności budezonidu. CYP3A5 nie przyczynia się w istotnym stopniu do metabolizmu budezonidu.

Eliminacja

U zdrowych osób (otrzymujących 1 mg budezonidu) mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 - 3 godziny i 4 - 5 godzin u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku (otrzymujących 4 mg budezonidu). U zdrowych osób klirens budezonidu wynosi około 13 - 15 l/godzinę na kg i 6,54 ± 4,4 l/godz. na kg u pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku. Budezonid jest wydalany jedynie w śladowych ilościach przez nerki. W moczu nie wykryto budezonidu, ale wyłącznie jego metabolity.

Zaburzenia czynności wątroby

Znacząca ilość budezonidu jest metabolizowana przez wątrobę przez enzym CYP3A4. Ekspozycja ogólnoustrojowa budezonidu jest znacznie zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono żadnych badań produktu leczniczego Jorveza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne w badaniach toksyczności ostrej, subchronicznej oraz chronicznej budezonidu wykazują zanik grasicy oraz kory nadnerczy i zmniejszenie liczby limfocytów.

Budezonid nie wykazywał działania mutagennego w wielu badaniach in vitro oraz in vivo.

W badaniach toksyczności przewlekłej budezonidu u szczurów obserwowano nieznacznie zwiększoną częstość występowania nacieków z granulocytów zasadochłonnych w wątrobie, z kolei w badaniach rakotwórczości obserwowano zwiększoną częstość występowania pierwotnych nowotworów wątroby, gwiaździaka (u samców szczura) oraz guzów sutka (samice szczura). Rozwój tych guzów był prawdopodobnie związany z działaniem swoistego receptora glikokortykosteroidowego, zwiększeniem obciążenia metabolicznego oraz działania anabolicznego w wątrobie – działaniami znanymi z innych badań glikokortykosteroidów na szczurach, w związku z czym reprezentującymi działanie tej klasy leków.

Budezonid nie wywierał żadnego wpływu na płodność u szczurów. U ciężarnych zwierząt wykazano, że budezonid, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, powoduje obumarcie płodu i nieprawidłowości w rozwoju płodu (mniejszy rozmiar miotu, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodów i nieprawidłowy rozwój szkieletowy). Niektóre glikokortykosteroidy powodowały rozszczep podniebienia u zwierząt. Jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji u ludzi nie zostało określone (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Jorveza 0,5 mg i 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Disodu wodorocytrynian

Sodu dokuzynian

Makrogol (6000)

Magnezu stearynian

Mannitol (E 421)

Sodu diwodorocytrynian, bezwodny

Powidon (K25)

Wodorowęglan sodowy

Sukraloza

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Al/Al.

Jorveza 0,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Wielkości opakowań to 20, 60, 90, 100 lub 200 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Jorveza 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

Wielkości opakowań to 20, 30, 60, 90, 100 lub 200 tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg

Niemcy

Telefon: +49 (0)761 1514-0

Faks: +49 (0)761 1514-321

E-mail: zentrale@drfalkpharma.de

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Jorveza 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

EU/1/17/1254/001

EU/1/17/1254/002

EU/1/17/1254/003

EU/1/17/1254/004

EU/1/17/1254/005

EU/1/17/1254/006

Jorveza 0,5 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

EU/1/17/1254/007

EU/1/17/1254/008

EU/1/17/1254/009

EU/1/17/1254/010

EU/1/17/1254/011

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 stycznia 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 września 2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Jorveza 0,2 mg/ml zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ml zawiesiny doustnej zawiera 0,2 mg budezonidu.

Każda butelka 165 ml zawiera 33 mg budezonidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 100 mg sacharozy i 0,86 mg sodu benzoesanu (E 211).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna.

Biaława, lepka zawiesina.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Jorveza 0,2 mg/ml zawiesina doustna jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat w leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku (ang. eosinophilic esophagitis, EoE).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie tym produktem leczniczym powinien rozpoczynać gastroenterolog lub lekarz posiadający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu eozynofilowego zapalenia przełyku. Dorośli pacjenci z eozynofilowym zapaleniem przełyku mogą być leczeni budezonidem w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej.

Dawkowanie

Indukowanie remisji

Dzieci w wieku od 2 do 11 lat

Zalecana dawka dobowa to 1 mg budezonidu, podawana w postaci dwóch oddzielnych dawek na dobę: jedna dawka 2,5 ml zawiesiny (co odpowiada 0,5 mg budezonidu) rano i jedna dawka 2,5 ml zawiesiny (co odpowiada 0,5 mg budezonidu) wieczorem.

Młodzież w wieku od 12 do 17 lat

Zalecana dawka dobowa to 2 mg budezonidu, podawana w postaci dwóch oddzielnych dawek na dobę: jedna dawka 5 ml zawiesiny (co odpowiada 1 mg budezonidu) rano i jedna dawka 5 ml zawiesiny (co odpowiada 1 mg budezonidu) wieczorem.

Okres leczenia indukcyjnego wynosi zazwyczaj 12 tygodni. U pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedniej reakcji na leczenie w ciągu 12 tygodni, leczenie można wydłużyć do 24 tygodni. U pacjentów z długotrwałą lub rozległą chorobą i większym poziomem aktywności choroby istnieje zwiększone prawdopodobieństwo konieczności przedłużenia fazy indukcji.

Podtrzymywanie remisji

Dzieci w wieku od 2 do 11 lat

Zalecana dawka dobowa to 0,5 mg budezonidu, podawana w postaci jednej dawki 2,5 ml zawiesiny (co odpowiada 0,5 mg budezonidu) rano, w zależności od indywidualnych wymogów klinicznych pacjenta.

Dawka podtrzymująca 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę jest zalecana u pacjentów z długotrwałą chorobą i (lub) z rozległym stanem zapalnym przełyku w przebiegu zaostrzenia choroby, patrz również punkt 5.1.

Młodzież w wieku od 12 do 17 lat

Zalecana dawka dobowa to 1 mg budezonidu, podawana jako jedna dawka 5 ml zawiesiny (co odpowiada 1 mg budezonidu) rano, w zależności od indywidualnych wymogów klinicznych pacjenta.

Dawka podtrzymująca 1 mg budezonidu dwa razy na dobę jest zalecana u pacjentów z długotrwałą chorobą i (lub) z rozległym stanem zapalnym przełyku w przebiegu zaostrzenia choroby, patrz również punkt 5.1.

Czas trwania leczenia podtrzymującego ustala lekarz. Po długotrwałym leczeniu wymagane jest zmniejszenie dawki. Zaleca się wykonywanie kontrolnych badań endoskopowych w przypadku utrzymywania się lub nawrotu objawów. Ponadto zaleca się wykonywanie kontrolnych badań endoskopowych zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi, ponieważ objawy mogą nie być wiarygodnym prognostykiem histologicznej aktywności choroby.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ budezonid nie jest wydalany za pośrednictwem nerek, pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek można leczyć, z zachowaniem ostrożności, takimi samymi dawkami co pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. Nie zaleca się stosowania budezonidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby innymi produktami leczniczymi zawierającymi budezonid, stężenie budezonidu wzrastało. Nie przeprowadzono jednak systematycznego badania uwzględniającego różne stopnie zaburzeń wątroby. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć produktem Jorveza (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zawiesinę doustną należy przyjmować po posiłku.

Do podawania zawiesiny doustnej należy używać wyłącznie strzykawki doustnej dostarczonej jako miarka. Nie należy używać żadnej innej miarki.

Przed użyciem należy dokładnie wstrząsnąć zawiesinę. Aby otworzyć butelkę, należy mocno nacisnąć nakrętkę, obracając ją w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Strzykawkę doustną należy szczelnie włożyć do butelki, a tłok strzykawki doustnej musi być całkowicie wciśnięty. Butelkę należy odwrócić do góry dnem i mocno trzymać strzykawkę doustną, jednocześnie delikatnie napełniając strzykawkę do wymaganego poziomu. Po zakończeniu należy obrócić butelkę do pozycji pionowej i delikatnie wyjąć strzykawkę doustną, odkręcając ją od butelki. Natychmiast potem należy umieścić końcówkę strzykawki w ustach pacjenta i wcisnąć tłok do końca. Następnie pacjent powinien całkowicie połknąć zawiesinę zawartą w strzykawce doustnej. Nakrętkę należy przykręcić z powrotem do butelki. Po każdym podaniu należy wyjąć tłok z cylindra i przepłukać obie części zimną wodą, a następnie pozostawić do wyschnięcia na powietrzu. Przed następnym użyciem należy włożyć tłok do cylindra.

Przez co najmniej 30 minut po przyjęciu zawiesiny doustnej należy unikać picia, jedzenia lub wykonywania czynności związanych z higieną jamy ustnej (np. mycia zębów i płukania jamy ustnej).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zakażenia

Zahamowanie odpowiedzi zapalnej oraz czynności układu immunologicznego zwiększa podatność na zakażenia oraz stopień ciężkości ich przebiegu. Objawy zakażenia mogą być nietypowe lub maskowane.

W badaniach klinicznych budezonidu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej i zawiesiny doustnej bardzo często obserwowano zakażenia grzybicze jamy ustnej, ustno-gardłowej i przełyku. Jednak w badaniu klinicznym budezonidu w postaci zawiesiny doustnej częstość ta była nieznacznie mniejsza (patrz punkt 4.8).

Jeśli jest to wskazane, objawową kandydozę jamy ustnej i gardła można leczyć, stosując miejscowe lub ogólnoustrojowe leczenie przeciwgrzybicze, jednocześnie kontynuując leczenie budezonidem w postaci zawiesiny doustnej.

Ospa wietrzna, półpasiec i odra mogą mieć cięższy przebieg u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy nie chorowali wcześniej na te choroby, sprawdzić, czy są zaszczepieni, i unikać kontaktu z tymi chorobami.

Szczepionki

Należy unikać jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje i glikokortykosteroidów, ponieważ może to powodować osłabienie odpowiedzi układu immunologicznego na szczepionki. Odpowiedź przeciwciał na inne szczepionki może być zmniejszona.

Ogólnoustrojowe objawy związane z działaniem glikokortykosteroidów i choroby współistniejące

Mogą wystąpić ogólnoustrojowe objawy związane z działaniem glikokortykosteroidów (np. zespół Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, opóźnienie wzrostu, zaćma, jaskra, zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz szeroki zakres zaburzeń psychicznych) (patrz również punkt 4.8). Powyższe działania niepożądane zależą od okresu stosowania leczenia, jednoczesnego i wcześniejszego leczenia glikokortykosteroidami oraz indywidualnej wrażliwości.

Pacjenci z zakażeniami, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, osteoporozą, chorobą wrzodową, jaskrą, zaćmą, wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy lub wywiadem rodzinnym w kierunku jaskry mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych (patrz poniżej oraz punkt 4.8) i dlatego należy obserwować, czy występują u nich takie działania.

Obrzęk naczynioruchowy

Podczas stosowania budezonidu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, głównie w ramach reakcji alergicznych obejmujących wysypkę i świąd. W przypadku zaobserwowania objawów obrzęku naczynioruchowego należy przerwać podawanie produktu.

Zaburzenia widzenia

Stosowanie kortykosteroidów działających ogólnie lub miejscowo może powodować zaburzenia widzenia. Jeśli wystąpią objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza okulisty w celu przeprowadzenia oceny możliwych przyczyn, do których należą zaćma, jaskra lub rzadko występujące choroby, takie jak centralna retinopatia surowicza. Występowanie powyższych zgłaszano po stosowaniu kortykosteroidów działających ogólnie lub miejscowo.

Wzrost i kontrola

Zaleca się regularną kontrolę wzrostu dzieci leczonych długotrwale budezonidem. W przypadku spowolnienia wzrostu należy dokładnie rozważyć korzyści z leczenia kortykosteroidami i potencjalne ryzyko upośledzenia wzrostu. Jeśli zostanie podjęta decyzja o kontynuowaniu leczenia budezonidem, dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę choroby.

Wpływ na oś podwzgórze–przysadka–nadnercza (ang. hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA)

Glikokortykosteroidy mogą powodować zahamowanie osi HPA i zmniejszać reakcje na bodźce stresowe. W związku z tym, w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego lub narażenia na inny rodzaj stresu zaleca się dodatkowe podanie glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowe.

Inhibitory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego podawania ketokonazolu lub innych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Wpływ na wynik testu stymulacji ACTH

Leczenie budezonidem może hamować czynność nadnerczy, powodując zafałszowane wyniki (niskie wartości) testu stymulacji ACTH przeprowadzanego w celu zdiagnozowania niewydolności przysadki.

Informacje o substancjach pomocniczych

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml zawiesiny doustnej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Sodu benzoesan

Produkt leczniczy zawiera 0,86 mg sodu benzoesanu w każdym ml zawiesiny doustnej.

Sacharoza

Produkt leczniczy zawiera 100 mg sacharozy w każdym ml zawiesiny doustnej. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sacharoza może wpływać szkodliwie na zęby.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4

Przewiduje się, że jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, kobicystat i sok grejpfrutowy może powodować istotne zwiększenie stężenia budezonidu w osoczu i będzie zwiększało ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych. W związku z powyższym, należy unikać jednoczesnego stosowania z wyjątkiem, gdy korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu. W takim przypadku pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidu.

Jednoczesne podawanie doustne ketokonazolu w dawce 200 mg raz na dobę zwiększało stężenie osoczowe budezonidu (3 mg w dawce pojedynczej) około 6-krotnie. W przypadku podawania ketokonazolu po około 12 godzinach od podania budezonidu stężenie osoczowe budezonidu wzrastało około 3-krotnie.

Estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne

Podwyższone stężenia osoczowe oraz nasilenie działania glikokortykosteroidów obserwowano u kobiet stosujących jednocześnie estrogeny lub doustne środki antykoncepcyjne. Zjawisko to nie występowało w przypadku jednoczesnego przyjmowania budezonidu i małych dawek doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych.

Glikozydy nasercowe

Działanie glikozydów może być nasilone przez niedobór potasu, co jest potencjalnym i znanym działaniem niepożądanym glikokortykosteroidów.

Saluretyki

Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów może powodować przyspieszone wydalanie potasu i nasiloną hipokaliemię.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Należy unikać podawania leku w okresie ciąży, chyba że istnieją istotne powody do leczenia budezonidem. Istnieje niewiele danych dotyczących kobiet po porodzie, które stosowały budezonid doustnie. Chociaż dane dotyczące stosowania budezonidu w postaci inhalacji u licznej grupy kobiet ciężarnych wskazują na brak działań niepożądanych, należy brać pod uwagę, że maksymalne stężenie budezonidu w surowicy krwi będzie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Jorveza w porównaniu do budezonidu w postaci inhalacji. U ciężarnych zwierząt wykazano, że budezonid, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, powoduje nieprawidłowości w rozwoju płodu (patrz punkt 5.3). Nie ustalono znaczenia tej obserwacji u ludzi.

Karmienie piersią

Budezonid przenika do mleka ludzkiego (dane dotyczące przenikania dotyczą stosowania produktu w postaci do inhalacji). Jednak przewiduje się, że doustne stosowanie budezonidu w zalecanych dawkach terapeutycznych może mieć jedynie niewielki wpływ na dzieci karmione piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie budezonidu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu budezonidu na płodność u ludzi. U badanych zwierząt nie wykazano zaburzeń płodności po zastosowaniu budezonidu (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży PEDEOS 1 (BUU-5/EEA) z budezonidem w postaci zawiesiny doustnej 0,2 mg/ml miejscowe zakażenie grzybicze (kandydoza, objawiająca się klinicznie lub potwierdzona histologicznie) wystąpiło u 8,0% pacjentów we wszystkich grupach dawkowania budezonidu, bez wpływu dawki. Wszystkie przypadki nie były ciężkie, na ogół miały łagodne nasilenie, na ogół nie zakłócały normalnych codziennych czynności i nie miały wpływu na wynik leczenia.

Dorośli w wieku 18 lat i starsi

Zakażenia grzybicze w jamie ustnej, gardle i przełyku były najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych produktu leczniczego Jorveza 0,5 mg i 1 mg tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. W badaniach klinicznych BUL-1/EEA i BUL-2/EER łącznie u 44 z 268 dorosłych pacjentów (16,4%) przyjmujących tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej wystąpiło podejrzenie zakażenia grzybiczego z towarzyszącymi objawami klinicznymi o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. Łączna liczba zakażeń (w tym zakażenia bezobjawowe zdiagnozowane na podstawie badań endoskopowych lub histologicznych) wynosiła 92. Zakażenia obserwowano u 72 z 268 pacjentów (26,9%). Leczenie długotrwałe budezonidem w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, trwające do 3 lat (leczenie 48-tygodniowe w badaniu BUL-2/EER, a następnie 96-tygodniowe leczenie prowadzone metodą otwartej próby), nie zwiększało częstości występowania działań niepożądanych, w tym miejscowej kandydozy.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych budezonidu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej 0,5 mg i 1 mg oraz zawiesiny doustnej 0,2 mg/ml. Działania wymieniono w oparciu o klasyfikację układów i narządów MedDRA oraz częstość występowania. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Podczas stosowania tego produktu leczniczego mogą również wystąpić poniższe działania niepożądane (częstość = nieznana) potwierdzone dla tej klasy terapeutycznej (kortykosteroidy, budezonid).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie krótkoterminowe nie wymaga żadnego leczenia doraźnego. Nie istnieje żadna określona odtrutka. Następnie należy stosować leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeciwbiegunkowe, jelitowe środki

przeciwzapalne/przeciwzakaźne, kortykosteroidy działające miejscowo

Kod ATC: A07EA06

Mechanizm działania

Budezonid jest niehalogenowym glikokortykosteroidem, który wywiera swoje działanie przeciwzapalne głównie za pośrednictwem wiązania do receptora glikokortykosteroidowego. Podczas leczenia eozynofilowego zapalenia przełyku tym produktem leczniczym budezonid hamuje pobudzane przez antygen wydzielanie wielu cząsteczek sygnałowych odpowiedzialnych za stan zapalny w nabłonku przełyku, takich jak limfopoetyna zrębu grasicy, interleukina-13 i eotaksyna-3, co prowadzi do znacznego zmniejszenia eozynofilowego nacieku zapalnego przełyku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli w wieku 18 lat i starsi

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy III (BUL-1/EEA) z udziałem 88 dorosłych pacjentów z aktywną postacią eozynofilowego zapalenia przełyku (stosunek randomizacji 2:1), budezonid 1 mg podawany dwa razy na dobę w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej przez 6 tygodni powodował remisję kliniczną i zmian patologicznych (definiowaną jako maksymalna liczba <16 eozynofilii/mm² w polu widzenia w biopsjach przełyku oraz brak objawów lub jedynie minimalne objawy niestrawności lub bólu podczas przełykania) u 34 z 59 pacjentów (57,6%) w porównaniu z 0/29 pacjentów (0%) w grupie placebo. Prowadzone metodą otwartej próby przedłużenie badania z zastosowaniem 1 mg budezonidu w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej dwa razy na dobę przez kolejne 6 tygodni u pacjentów, u których nie wystąpiła remisja w fazie podwójnie ślepej, prowadziło do zwiększenia odsetka pacjentów z remisją kliniczną i zmian patologicznych do 84,7%.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu fazy III (BUL-2/EER) z udziałem 204 dorosłych pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku w trakcie remisji klinicznej i remisji zmian patologicznych, pacjentów randomizowano do leczenia 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę, 1 mg budezonidu dwa razy na dobę lub placebo (podawanych w postaci tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej) przez 48 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których nie wystąpiło niepowodzenie leczenia. Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako nawrót kliniczny (nasilenie odpowiednio dysfagii lub bólu podczas przełykania wynoszące ≥4 punkty na numerycznej skali oceny od 0 do 10) i (lub) nawrót histologiczny (maksymalna liczba ≥48 eozynofilii/mm² w polu widzenia) i (lub) zablokowanie pożywienia wymagające zabiegu endoskopowego i (lub) konieczność dylatacji endoskopowej i (lub) przedwczesne wycofanie z jakiegokolwiek powodu. U istotnie większej liczby pacjentów w grupie przyjmującej 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę (73,5%) i 1 mg budezonidu dwa razy na dobę (75,0%) nie wystąpiło niepowodzenie leczenia do 48 tygodnia w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (4,4%).

W zakresie najbardziej rygorystycznego, drugorzędowego punktu końcowego „głęboka remisja choroby”, tj. głęboka remisja kliniczna, endoskopowa i histologiczna, zaobserwowano klinicznie istotną większą skuteczność w grupie przyjmującej 1 mg dwa razy na dobę (52,9%) w porównaniu z grupą przyjmującą 0,5 mg dwa razy na dobę (39,7%), co wskazuje, że większa dawka budezonidu jest bardziej skuteczna w celu osiągnięcia i podtrzymania głębokiej remisji choroby.

Po okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby nastąpiło opcjonalne 96-tygodniowe leczenie prowadzone metodą otwartej próby z zastosowaniem zalecanej dawki 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę lub do 1 mg budezonidu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej dwa razy na dobę. U ponad 80% pacjentów utrzymywała się remisja kliniczna [zdefiniowana jako cotygodniowy wskaźnik aktywności eozynofilowego zapalenia przełyku oceniany przez pacjenta (ang. eosinophilic esophagitis activity index PRO, patient-reported outcome) ≤20] przez okres 96 tygodni, natomiast tylko u 2 ze 166 pacjentów (1,2%) wystąpiło zablokowanie pokarmu. Ponadto u 40 z 49 pacjentów (81,6%) utrzymywała się głęboka remisja histologiczna (0 eozynofilii/mm² w polu widzenia we wszystkich biopsjach) od początku badania BUL-2/EER do końca 96-tygodniowego okresu leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie do 3 lat (tj. 48-tygodniowe leczenie podtrzymujące budezonidem w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, a następnie 96-tygodniowe leczenie prowadzone metodą otwartej próby) nie zaobserwowano utraty skuteczności.

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat

Randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne fazy II/III BUU-5/EEA (PEDEOS-1) przeprowadzono u 76 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) z aktywnym eozynofilowym zapaleniem przełyku, porównujące 12-tygodniowe leczenie doustne dwiema różnymi dawkami dobowymi budezonidu w postaci zawiesiny doustnej 0,2 mg/ml z placebo: 1) duża dawka (BOS-H; od 2 do 11 lat: 0,5 mg budezonidu dwa razy na dobę; 12 do 17 lat: 1,0 mg budezonidu dwa razy na dobę); 2) mała dawka (BOS-L; 2 do 11 lat: 0,5 mg budezonidu raz na dobę rano; 12 do 17 lat: 1,0 mg budezonidu raz na dobę rano); 3) grupa otrzymująca zawiesinę placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją zmian patologicznych (maksymalna liczba eozynofilii <16 eoz/mm² hpf [tzn. <5 eoz/mm² hpf]) i odpowiedzią kliniczną (≥30%) zmniejszenie całkowitego wyniku PEESS v2.0) w 12. tygodniu. Znacznie więcej pacjentów w grupach BOS-H (69,2%) i BOS-L (46,2%) osiągnęło punkt końcowy w porównaniu z placebo (0,0%) (FAS-DB, p <0,0001). BOS-H wywołał remisję zmian histologicznych u prawie wszystkich leczonych pacjentów (88,5%) w porównaniu z BOS-L (61,5%) i placebo (0%), niezależnie od lokalizacji, rozległości lub nasilenia stanu zapalnego przełyku, a także w obu podgrupach wiekowych. Nie było znaczącej lub klinicznie istotnej różnicy w odpowiedzi klinicznej w 12. tygodniu (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy). Wyjaśnia to przede wszystkim wysoka odpowiedź na placebo; jednak odkrycie to wskazuje, że zmniejszenie objawów może nie być wiarygodnym prognostykiem odpowiedzi histologicznej.

Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła opcjonalna 12-tygodniowa otwarta faza indukcyjna z BOS-H dla pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiednia odpowiedź na BOS-H, BOS-L lub placebo podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby. Po tych dodatkowych 12 tygodniach leczenia indukcyjnego BOS-H u 45 z 52 pacjentów (86,5%) uzyskano remisję zmian patologicznych związaną z odpowiedzią kliniczną.

Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne, mogli otrzymać dodatkowe 24-tygodniowe, prowadzone metodą otwartej próby leczenie BOS-L, z opcją eskalacji do BOS-H. W tej fazie BOS był wysoce skuteczny w podtrzymywaniu, a nawet dalszym wzmacnianiu remisji klinicznej osiągniętej podczas leczenia indukcyjnego. Nie są dostępne wyniki dotyczące remisji zmian histologicznych, ponieważ w fazie przedłużenia nie wykonywano badań endoskopowych. Informacje na temat zaobserwowanych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu produktu leczniczego Jorveza 0,2 mg/ml zawiesina doustna, budezonid jest szybko wchłaniany. Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 1 mg budezonidu zdrowym osobom na czczo w dwóch różnych badaniach wykazały medianę czasu opóźnienia wynoszącą 0,00-0,08 godziny (zakres od 0,00 do 0,17 godziny) oraz medianę czasu do maksymalnego stężenia w osoczu wynoszącą 0,7-1,00 godziny (zakres od 0,33 godziny do 1,75 godzin). Średnie maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosiło 0,39-0,41 ng/mL (zakres od 0,09 do 0,90 ng/mL), a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC_0-∞) wynosiło 1,47-1,49 godz.*ng/mL (zakres od 0,53 do 3,85 godz.*ng/mL).

Po podaniu zawiesiny doustnej po posiłku C_max budezonidu zmniejszyło się o 36%-41%, podczas gdy T_max zwiększyło się o 0,90-1,25 godz. w porównaniu z podaniem na czczo. Nie odnotowano wpływu spożycia posiłku na AUC0_0-∞.

Po podawaniu dwa razy na dobę 5 ml zawiesiny doustnej przez 7 dni budezonid wykazywał kumulację o około 15% w zakresie ekspozycji (AUC_0-24,ss) w porównaniu z pojedynczą dawką.

U dzieci i młodzieży z eozynofilowym zapaleniem przełyku (w wieku od 2 do 17 lat) biodostępność budezonidu z zawiesiny doustnej była o około 60% mniejsza niż u dorosłych zdrowych ochotników. Dzieci w wieku od 2 do 5 lat wykazywały nieco większe mediany parametrów ekspozycji (AUC i C_max) niż starsze grupy wiekowe, podczas gdy zakres ekspozycji u młodszych dzieci mieścił się w pełni w zakresie ekspozycji symulowanych dla innych grup wiekowych.

Natomiast u dorosłych pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku leczonych budezonidem w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej obserwowano 35% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu i 60% zwiększenie AUC_0-12 w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym 1 mg budezonidu zdrowym osobom dorosłym wynosiła 35,52 ± 14,94 l/kg i 42,46 ± 23,90 l/kg po podaniu 4 mg budezonidu dorosłym pacjentom z eozynofilowym zapaleniem przełyku (dane farmakokinetyczne dla budezonidu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej). Stopień wiązania z białkami osocza wynosi przeciętnie 85-90%.

Metabolizm

Metabolizm budezonidu jest zmniejszony u dorosłych pacjentów z eozynofilowym zapaleniem przełyku w prównaniu do zdrowych osób, co powoduje zwiększone stężenie budezonidu w osoczu.

Budezonid podlega licznym przemianom metabolicznym katalizowanym przez enzym CYP3A4 w błonie śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie do metabolitów o małej aktywności glikokortykosteroidowej. Aktywność glikokortykosteroidowa głównych metabolitów, 6-beta-hydroksybudezonidu i 16-alfa-hydroksyprednizolonu, stanowi mniej niż 1% aktywności budezonidu. CYP3A5 nie przyczynia się w istotnym stopniu do metabolizmu budezonidu.

Eliminacja

Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych osób wynosi 4,05-4,50 godz. (zakres 2,38-5,47 godziny). Budezonid jest wydalany jedynie w śladowych ilościach przez nerki. W moczu nie wykryto budezonidu, ale wyłącznie jego metabolity.

Zaburzenia czynności wątroby

Znacząca ilość budezonidu jest metabolizowana przez wątrobę przez enzym CYP3A4. Ekspozycja ogólnoustrojowa budezonidu jest znacznie zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono żadnych badań produktu leczniczego Jorveza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Nie oceniano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę budezonidu w specjalnym badaniu klinicznym. Z tego powodu nie zaleca się stosowania budezonidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne w badaniach toksyczności ostrej, subchronicznej oraz chronicznej budezonidu wykazują zanik grasicy oraz kory nadnerczy i zmniejszenie liczby limfocytów.

Budezonid nie wykazywał działania mutagennego w wielu badaniach in vitro oraz in vivo.

W badaniach toksyczności przewlekłej budezonidu u szczurów obserwowano nieznacznie zwiększoną częstość występowania nacieków z granulocytów zasadochłonnych w wątrobie, z kolei w badaniach rakotwórczości obserwowano zwiększoną częstość występowania pierwotnych nowotworów wątroby, gwiaździaka (u samców szczura) oraz guzów sutka (samice szczura). Rozwój tych guzów był prawdopodobnie związany z działaniem swoistego receptora glikokortykosteroidowego, zwiększeniem obciążenia metabolicznego oraz działania anabolicznego w wątrobie – działaniami znanymi z innych badań glikokortykosteroidów na szczurach, w związku z czym reprezentującymi działanie tej klasy leków.

Budezonid nie wywierał żadnego wpływu na płodność u szczurów. U ciężarnych zwierząt wykazano, że budezonid, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, powoduje obumarcie płodu i nieprawidłowości w rozwoju płodu (mniejszy rozmiar miotu, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodów i nieprawidłowy rozwój szkieletowy). Niektóre glikokortykosteroidy powodowały rozszczep podniebienia u zwierząt. Jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji u ludzi nie zostało określone (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Woda, oczyszczona

Sodu benzoesan (E 211)

Disodu edetynian

Kwas cytrynowy

Metyloceluloza [1 500 mPa s]

Aromat czarnej porzeczki

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 10 tygodni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka o pojemności 200 ml z bursztynowego szkła dmuchanego typu III.

Zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci

Biała nakrętka karbowana (PP) z bezbarwnym zamknięciem zakręcanym (HDPE) i wewnętrznym bezbarwnym ogranicznikiem przepływu (LDPE). Po pierwszym otwarciu ogranicznik przepływu pozostaje w szyjce butelki i umożliwia wprowadzenie strzykawki doustnej w celu pobrania zawiesiny.

Strzykawka do podania doustnego

Strzykawka doustna z certyfikatem CE składająca się z bezbarwnego cylindra (PP) z bezbarwnym zakręcanym zamknięciem (HDPE) i podziałką 2,5 ml i 5 ml oraz białego tłoka (HDPE).

Wielkość opakowania

Jedna butelka zawierająca 165 ml zawiesiny doustnej z jedną strzykawką doustną z podziałką do podawania doustnego.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

79108 Freiburg im Breisgau

Niemcy

Telefon: +49 (0)761 1514-0

Faks: +49 (0)761 1514-321

E-mail: zentrale@drfalkpharma.de

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/17/1254/012

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08 stycznia 2018 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 września 2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.