Inbrija 33 mg proszek do inhalacji w kapsułkach twardych – ChPL (charakterystyka produktu leczniczego)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Inbrija 33 mg proszek do inhalacji w kapsułkach twardych

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka twarda zawiera 42 mg lewodopy.

Każda dostarczana dawka zawiera 33 mg lewodopy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji w kapsułce twardej.

Białe, nieprzezroczyste kapsułki, zawierające biały proszek, z czarnym napisem „A42” wydrukowanym na wieczku kapsułki i dwoma czarnymi paskami wydrukowanymi na korpusie kapsułki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Inbrija jest wskazany do stosowania w okresowym leczeniu napadowych fluktuacji ruchowych (stanów OFF) u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona (chP), leczonych lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjenci powinni stosować stabilny schemat leczenia lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (np. karbidopą lub benserazydem) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Inbrija.

Pacjenci wybrani do leczenia produktem leczniczym Inbrija powinni potrafić rozpoznać rozpoczęcie objawów stanu OFF oraz powinni być w stanie przygotować inhalator lub mieć odpowiedzialnego opiekuna, który w razie potrzeby przygotuje dla nich inhalator.

Produkt leczniczy Inbrija należy zainhalować w przypadku nawrotu objawów ruchowych lub pozaruchowych stanu OFF.

Zalecana dawka produktu leczniczego Inbrija to 2 kapsułki twarde, dostarczające po 33 mg lewodopy, stosowane do 5 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Inbrija nie powinna przekraczać 10 kapsułek (330 mg). Nie zaleca się przyjmowania więcej niż 2 kapsułek na stan OFF. Przekroczenie zalecanej dawki może prowadzić do nasilonych działań niepożądanych związanych z lewodopą.

Należy uważnie obserwować pacjenta w razie nagłego zmniejszenia dawki lub odstawienia jakiegokolwiek produktu leczniczego zawierającego lewodopę, zwłaszcza osoby otrzymujące również leki neuroleptyczne. Hiperpireksja i splątanie występujące po odstawieniu, patrz punkt 4.4.

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Inbrija u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat).

Zaburzenia czynności nerek

Produktu leczniczego Inbrija nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką chorobą nerek zaleca się podawanie tego produktu leczniczego z zachowaniem ostrożności.

Zaburzenia czynności wątroby

Produktu leczniczego Inbrija nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się podawanie tego produktu leczniczego z zachowaniem ostrożności.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Inbrija u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Tylko do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek twardych Inbrija.

Inhalator Inbrija należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek.

Kapsułki można wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed użyciem.

Lekarz lub inna osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna poinstruować pacjenta, w jaki sposób prawidłowo podawać produkt. Podsumowanie dotyczące sposobu stosowania produktu leczniczego Inbrija jest podane poniżej.

• Pełna dawka to 2 kapsułki, przyjmowane jedna po drugiej.
• Pacjent powinien załadować 1 kapsułkę do inhalatora Inbrija, wykonać wdech i wstrzymać oddech na 5 sekund. Pacjent powinien słyszeć „wirowanie” kapsułki.

• Zużytą kapsułkę należy wyjąć z inhalatora Inbrija i załadować drugą kapsułkę do inhalatora.

  Maksymalny czas między inhalacją proszku z pierwszej i drugiej kapsułki nie powinien przekraczać 10 minut.

• Ważne, aby poinformować pacjentów, że jeśli nie usłyszą lub nie poczują „wirowania” kapsułki podczas wdychania, może być konieczne wykonanie głębszego, dłuższego oddechu, ponowne wykonanie wdechu z użyciem tej samej kapsułki albo oczyszczenie ustnika.

Szczegółowe instrukcje użycia dla pacjentów podano w ulotce dołączonej do opakowania.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Jaskra z wąskim kątem przesączania.
• Guz chromochłonny.

• Jednoczesne podawanie z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

  Stosowanie tych inhibitorów powinno być przerwane już co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia inhalacjami ze względu na ustalone współistniejące leczenie lewodopą (patrz punkt 4.5).

• Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) i (lub) niezwiązana z urazem rabdomioliza w wywiadzie.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Skurcz oskrzeli u pacjentów z chorobą płuc

Ze względu na ryzyko skurczu oskrzeli nie zaleca się stosowania lewodopy w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub inną przewlekłą współistniejącą chorobą płuc. Istnieją ograniczone dane dotyczące przewlekłego działania produktu leczniczego Inbrija u pacjentów z upośledzoną czynnością układu oddechowego.

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zaburzenia psychiczne

Senność i epizody nagłych napadów snu

Stosowanie lewodopy jest powiązane z sennością i epizodami nagłych napadów snu (patrz punkt 4.7). Bardzo rzadko zgłaszano nagłe napady snu podczas wykonywania codziennych czynności, w niektórych przypadkach nieuświadomione lub bez sygnałów ostrzegawczych. Trzeba poinformować

o tym pacjentów i poradzić im, aby w czasie leczenia zachowywali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu, muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia.

Hiperpireksja i splątanie występujące po odstawieniu

Zespół objawów przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny (charakteryzujący się podwyższoną temperaturą, sztywnością mięśni, zmienioną świadomością i niestabilnością autonomiczną), bez innej oczywistej etiologii, zgłaszano w związku z szybką redukcją dawki, odstawieniem lub zmianami podstawowego leczenia dopaminergicznego. Z tego powodu należy uważnie obserwować pacjenta podczas nagłego zmniejszenia dawki lub odstawienia jakiegokolwiek produktu leczniczego zawierającego lewodopę, zwłaszcza pacjentów otrzymujących również leki neuroleptyczne.

Zaburzenia psychiczne

Podczas leczenia lewodopą lub po rozpoczęciu lub zwiększeniu dawki lewodopy pacjenci mogą doświadczyć nowego lub pogarszającego się stanu psychicznego i zmian zachowania, które mogą być poważne, w tym zachowań podobnych do psychotycznych i samobójczych. Na takie zaburzenia myślenia i zachowanie może składać się jeden lub więcej różnych objawów, w tym lęk, depresja, paranoidalny tok myślenia, urojenia, omamy, splątanie, zachowanie podobne do psychotycznego, dezorientacja, agresywne zachowanie, pobudzenie i majaczenie.

Pacjentów z poważnym zaburzeniem psychotycznym lub zaburzeniami psychotycznymi w wywiadzie należy leczyć lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa z zachowaniem ostrożności z powodu ryzyka nasilenia się psychozy. Ponadto niektóre produkty lecznicze stosowane w leczeniu psychozy mogą nasilać objawy choroby Parkinsona i mogą zmniejszyć skuteczność lewodopy. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpsychotycznych należy uważnie monitorować w kierunku pogorszenia objawów ruchowych choroby Parkinsona, zwłaszcza w przypadku stosowania antagonistów receptorów D2 (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia kontroli impulsów

Pacjentów należy systematycznie obserwować pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia lewodopą mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się i jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się zrewidowanie prowadzonego leczenia.

Dyskineza

Produkt leczniczy Inbrija może powodować dyskinezę. Można rozważyć dostosowanie leczenia lewodopą lub innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu choroby Parkinsona.

Sercowo-naczyniowe zdarzenia niedokrwienne

Produkt leczniczy Inbrija należy podawać z zachowaniem ostrożności pacjentom z ciężką chorobą sercowo-naczyniową. Należy uważać podczas podawania produktu leczniczego Inbrija pacjentom z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których występują resztkowe przedsionkowe, węzłowe lub komorowe zaburzenia rytmu serca. Czynność serca należy monitorować ze szczególną uwagą u takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Inbrija.

Choroba wrzodowa przewodu pokarmowego

Lewodopę należy podawać z zachowaniem ostrożności pacjentom z chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie (z powodu możliwości wystąpienia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego).

Jaskra

Lewodopa może spowodować wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą. Pacjentów z przewlekłą jaskrą można leczyć lewodopą z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane i pacjent jest uważnie monitorowany w kierunku zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego podczas leczenia.

Czerniak

Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona występuje większe ryzyko (2- do około 6-krotnie większe) rozwoju czerniaka niż w populacji ogólnej. Nie jest jasne, czy przyczyną zwiększonego ryzyka była choroba Parkinsona, czy inne czynniki, takie jak produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona.

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Inbrija zaleca się wykonywanie okresowych badań skóry w ramach monitorowania w kierunku czerniaka.

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych mogą obejmować zwiększenie parametrów testów czynnościowych wątroby, takich jak fosfataza alkaliczna, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH) i bilirubina. Zgłaszano również nieprawidłowości stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i dodatni test Coombsa.

Zafałszowanie wyników badań

Lewodopa może powodować fałszywie dodatnią reakcję na ciała ketonowe w moczu w przypadku stosowania testu paskowego (test tape) do oznaczenia ketonurii. Nie zmieni tego zagotowanie próbki moczu. Fałszywie ujemne wyniki testów można uzyskać podczas wykrywania cukromoczu przy użyciu metody oksydazy glukozowej.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki fałszywie rozpoznanego guza chromochłonnego u pacjentów otrzymujących leczenie lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji stężenia katecholaminy i jej metabolitów w osoczu i moczu u pacjentów otrzymujących leczenie lewodopą lub lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa.

Niedociśnienie ortostatyczne

Lewodopa może powodować niedociśnienie ortostatyczne. Produkt leczniczy Inbrija należy podawać z zachowaniem ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne, np. przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

Współistniejąca infekcja dróg oddechowych

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Inbrija podczas infekcji dróg oddechowych. Na podstawie indywidualnej oceny nasilenia współistniejącej infekcji można kontynuować lub przerwać stosowanie produktu leczniczego Inbrija do czasu ustąpienia objawów oddechowych (patrz punkt 4.2).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nieselektywne inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Stosowanie nieselektywnych inhibitorów MAO z lewodopą jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy przerwać stosowanie jakiegokolwiek nieselektywnego inhibitora MAO co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem stosowania lewodopy.

Selektywne inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Stosowanie selektywnych inhibitorów MAO-B (np. rasagiliny, selegiliny i safinamidu) z lewodopą może być powiązane z niedociśnieniem ortostatycznym. Pacjentów przyjmujących te produkty lecznicze należy dokładnie monitorować.

Antagonisty receptorów dopaminowych D2 i izoniazyd

Antagonisty receptorów dopaminowych D2 (np. fenotiazyny, butyrofenony, rysperydon, metoklopramid) i izoniazyd mogą zmniejszać skuteczność lewodopy. Pacjentów przyjmujących te produkty lecznicze należy monitorować w kierunku nasilenia objawów choroby Parkinsona (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe

Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występowało, kiedy dodawano skojarzone produkty lewodopy i inhibitora dekarboksylazy dopa do leczenia pacjentów otrzymujących już określone leki przeciwnadciśnieniowe. Dostosowanie dawki przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych może być konieczne podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Inbrija.

Leki antycholinergiczne

Antycholinergiczne produkty lecznicze mogą działać synergistycznie z lewodopą w celu ograniczenia drżenia mięśni. Jednak jednoczesne stosowanie może spowodować pogorszenie mimowolnych zaburzeń motorycznych. Antycholinergiczne produkty lecznicze mogą zakłócać działanie doustnych produktów leczniczych zawierających lewodopę z powodu opóźnionego wchłaniania. Może być konieczne dostosowanie dawki lewodopy.

Inhibitory COMT

Wykazano, że dodanie entakaponu do lewodopy/inhibitora dekarboksylazy dopa zwiększa biodostępność lewodopy o 30%. Może być konieczne dostosowanie dawki lewodopy w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów COMT.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Rzadko zgłaszano działania niepożądane, w tym nadciśnienie tętnicze i dyskinezę, wynikające z jednoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/inhibitora dekarboksylazy dopa.

Amantadyna

Jednoczesne podawanie lewodopy i amantadyny może zwiększać splątanie, omamy, koszmary nocne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub inne działania niepożądane podobne do działania atropiny. Obserwowano występowanie reakcji psychotycznych u pacjentów otrzymujących amantadynę i lewodopę.

Miejscowe lub ogólnoustrojowe produkty lecznicze stosowane w chorobach płuc

Interakcje produktu leczniczego Inbrija z miejscowymi lub ogólnoustrojowymi produktami leczniczymi używanymi w chorobach płuc nie były badane, ponieważ produkt leczniczy Inbrija nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) ani inną przewlekłą współistniejącą chorobą płuc (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lewodopy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Inbrija nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Lewodopa przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu lewodopy na organizm noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Inbrija należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu lewodopy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewodopa może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, które zgłaszano dla innych postaci produktów leczniczych zawierających lewodopę, mogą wpływać na zdolność niektórych pacjentów do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pacjenci leczeni produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, u których występuje senność i(lub) nagłe napady snu, muszą być poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których osłabiona czujność mogłaby narażać ich samych lub inne osoby na ryzyko poważnego urazu lub śmierci (np. obsługa maszyn), dopóki takie nawracające napady snu i senność nie ustąpią (patrz również punkt 4.4).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych produktu leczniczego Inbrija były kaszel (15,6%), upadki (8,7%), infekcje górnych dróg oddechowych (5,8%), dyskineza (5,7%) i przebarwienie plwociny (2,8%). Poważne działania niepożądane w postaci obrzęku alergicznego zgłaszano dla produktów leczniczych zawierających lewodopę, ale nie w badaniach klinicznych produktu leczniczego Inbrija. Zespół objawów przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny i rabdomioliza mogą wystąpić w przypadku stosowania produktów leczniczych zawierających lewodopę/inhibitor dekarboksylazy dopa, chociaż nie zidentyfikowano takich przypadków podczas badań klinicznych produktu leczniczego Inbrija. Krwawienie z przewodu pokarmowego zgłaszano dla produktów leczniczych zawierających lewodopę i zaobserwowano w jednym przypadku w badaniach klinicznych produktu leczniczego Inbrija.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane są przedstawione w tabeli 1 poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości występowania są następujące: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane

^a Zaburzenia rytmu serca są tu terminem łączonym, reprezentującym migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, zespół chorego węzła zatoki, bradykardię i tachykardię.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nagłe napady snu

Stosowanie lewodopy jest powiązane z występowaniem senności i bardzo rzadko było powiązane z występowaniem nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodów nagłych napadów snu.

Zaburzenia kontroli impulsów

U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę może wystąpić patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, niepohamowane objadanie się i jedzenie kompulsywne (patrz punkt 4.4).

Kaszel

Większość przypadków kaszlu zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Inbrija miała łagodne do umiarkowanego nasilenia i zazwyczaj była zgłaszana w ciągu pierwszych 30 dni leczenia. Z powodu kaszlu 2% pacjentów wycofało się z badań klinicznych produktu leczniczego Inbrija.

Uczucie dławienia się

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie uczucia dławienia się, powiązanego z lekiem w proszku trafiającym w tył gardła, bezpośrednio po podaniu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Wystąpienia ostrych objawów przedawkowania lewodopy można oczekiwać wskutek nadmiernej stymulacji dopaminergicznej. Stosowanie więcej niż jednej dawki produktu leczniczego Inbrija (2 kapsułki) do leczenia tego samego stanu OFF może prowadzić do zaburzeń OUN ze zwiększającym się prawdopodobieństwem zaburzeń sercowo-naczyniowych (np. niedociśnienie, tachykardia) i poważniejszymi problemami psychicznymi po większych dawkach.

Należy monitorować pacjentów i zapewnić leczenie wspomagające. Pacjenci powinni być poddawani monitorowaniu elektrokardiograficznemu w kierunku rozwoju zaburzeń rytmu serca. W razie potrzeby należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BA01

Mechanizm działania

Lewodopa jest prekursorem dopaminy i jest podawana jako dopaminowa terapia zastępcza w chorobie Parkinsona.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność produktu leczniczego Inbrija w leczeniu stanów OFF u pacjentów z chorobą Parkinsona, podawanego dodatkowo do podstawowego leczenia dopaminergicznego, oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby. Badane osoby musiały potrafić rozpoznawać stany OFF i obsługiwać urządzenie.

Łącznie 114 pacjentów zostało poddanych randomizacji i leczeniu produktem leczniczym Inbrija w dawce 66 mg (2 kapsułki po 33 mg), a 112 pacjentów otrzymywało placebo. W przypadku występowania stanu OFF pacjenci mogli zastosować wziewną lewodopę na żądanie, maksymalnie pięć razy na dobę. Apomorfina nie była dozwolona jako podstawowy produkt leczniczy. Wyjściowo, na początku badania, stany OFF występowały u pacjentów co najmniej przez 2 godziny na dobę, a dawki leków zawierających lewodopę/inhibitor dekarboksylazy dopa nie przekraczały 1600 mg lewodopy na dobę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była średnia zmiana względem punktu wyjściowego punktacji w ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS), część III, po 30 minutach po podaniu dawki w tygodniu 12. UPDRS część III ma na celu ocenę stopnia nasilenia głównych wyników motorycznych (np. drżenie mięśni, sztywność, bradykinezja, niestabilność posturalna) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Ten punkt końcowy był oceniany w warunkach klinicznych, tzn. pacjenci musieli przyjąć zwykłą poranną dawkę doustnego lewodopy/inhibitora dekarboksylazy dopa, a następnie odwiedzić klinikę po 2-5 godzinach po przyjęciu dawki. W razie wystąpienia stanu OFF pacjenci otrzymywali placebo lub wziewną lewodopę. UPDRS-III oceniano przed podaniem dawki i 30 minut po podaniu dawki. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi było skrócenie średniego czasu dobowego OFF i poprawa w skali Ogólnego wrażenia poprawy ocenianego przez pacjenta (Patient Global Impression of Change, PGI-C), zgłaszany przez pacjenta wynik w zakresie ogólnej poprawy i satysfakcji z leczenia produktem leczniczym Inbrija oraz osoby reagujące ON. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Charakterystyka w punkcie początkowym i wyniki dla punktów końcowych dotyczących skuteczności

^a Zaobserwowane przypadki.

^b Osoba reagująca była zdefiniowana jako pacjent ze zmianą ze stanu OFF na ON w ciągu 60 minut po otrzymaniu dawki i pozostający w stanie ON po 60 minutach po otrzymaniu dawki.

^c Wartość p dla PGIC jest wartością nominalną.

Bezpieczeństwo dla płuc

W subpopulacji uczestników 12-tygodniowego badania seryjne pomiary spirometryczne wykonywano po 15, 30 i 60 minutach po pierwszej dawce 66 mg produktu leczniczego Inbrija lub placebo. W natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV₁) po pierwszej dawce nie zaobserwowano żadnych istotnych różnic między placebo a produktem leczniczym Inbrija.

Wpływ produktu leczniczego Inbrija na czynność płuc oceniano również u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych doustną lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa w 12-miesięcznym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu. Łącznie 271 pacjentów leczono produktem leczniczym Inbrija w dawce 66 mg (dwie kapsułki po 33 mg), a 127 pacjentów w obserwacyjnej grupie kontrolnej obserwowano podczas stosowania zwykłego schematu leków doustnych w leczeniu choroby Parkinsona. Czynność płuc oceniano za pomocą spirometrii i badania zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla (DL_CO) co 3 miesiące w obu grupach. Po 12 miesiącach średnie zmniejszenie FEV₁ w porównaniu do wartości początkowej było takie same w obu grupach (-0,1 l). Porównywano zmianę DL_CO względem wartości początkowej między grupą terapeutyczną otrzymującą produkt leczniczy Inbrija a kohortą obserwacyjną. Pod koniec 12 miesięcy nie występowała istotna różnica w zakresie zmiany DL_CO w porównaniu z wartością początkową między grupą otrzymującą produkt leczniczy Inbrija a kohortą obserwacyjną.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Inbrija we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu idiopatycznej choroby Parkinsona (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Farmakokinetykę produktu leczniczego Inbrija w dawce 66 mg (2 kapsułki po 33 mg) i karbidopy/lewodopy 25 mg/100 mg w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oceniano u 24 zdrowych ochotników, będących na czczo, otrzymujących łącznie 50 mg karbidopy co 8 godzin.

Mediana czasu do maksymalnego stężenia lewodopy w osoczu wynosiła 30 minut po otrzymaniu dawki 66 mg produktu leczniczego Inbrija (2 kapsułki po 33 mg) w porównaniu z 45 minutami po otrzymaniu dawki 25 mg/100 mg karbidopy/lewodopy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Normalizowana dawką biodostępność względna pojedynczej, uwalnianej z inhalatora dawki 66 mg produktu leczniczego Inbrija wynosiła 88,0% (90% CI: 80,3, 96,4) w porównaniu z pojedynczą doustną dawką karbidopy/lewodopy 25 mg/100 mg.

Średnie maksymalne stężenie w osoczu po 10 minutach (C_10min) i przy szczytowym stężeniu (C_max) lewodopy po podaniu produktu leczniczego Inbrija w dawce 66 mg (2 kapsułki po 33 mg) wynosiło, odpowiednio, 418 ng/ml i 696 ng/ml z ekspozycją przez 4 godziny (AUC_0-4) wynoszącą 1280 ng●h/ml.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (V_z/F) wynosiła 168 l dla produktu leczniczego Inbrija w dawce 66 mg (2 kapsułki po 33 mg).

Metabolizm

Lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana do różnych metabolitów. Dwa główne szlaki metaboliczne to dekarboksylacja przez dekarboksylazę aromatycznych L-aminokwasów i O-metylacja przez O-metylotransferazę katecholową (COMT).

Farmakokinetykę głównych metabolitów lewodopy, 3-O-metyldopy (3-OMD), kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) i kwasu homowanilinowego (HVA), badano po podaniu pojedynczej dawki wziewnej produktu leczniczego Inbrija i pojedynczej doustnej dawki karbidoby/lewodopy 25 mg/200 mg w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Profil metabolitów po inhalacji produktu leczniczego Inbrija nie był zasadniczo różny od profilu obserwowanego po podaniu doustnym karbidopy/lewodopy. Szczytowe stężenie metabolitów i całkowita ekspozycja uzyskana po podaniu produktu leczniczego Inbrija nie przekraczały wartości obserwowanych po dawce doustnej karbidopy/lewodopy.

Nie badano wpływu ilości krążącej dekarboksylazy dopa pod koniec odstępu między dawkami doustnymi karbidopy/lewodopy na skuteczność produktu leczniczego Inbrija.

Eliminacja

W obecności karbidopy pozorny okres półtrwania lewodopy w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) po jednorazowym podaniu produktu leczniczego Inbrija w dawce 66 mg (2 kapsułki po 33 mg) wynosił 2,3 godziny i był porównywalny z okresem po dawce doustnej karbidopy/lewodopy 25 mg/100 mg w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynoszącym 1,9 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Produkt leczniczy Inbrija wykazuje proporcjonalne do dawki właściwości farmakokinetyczne lewodopy w zakresie dawek od 13 mg do 122 mg.

Zaburzenia czynności nerek

Produktu leczniczego Inbrija nie badano specjalnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką chorobą nerek zaleca się podawanie tego produktu leczniczego z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Produktu leczniczego Inbrija nie badano specjalnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się podawanie tego produktu leczniczego z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).

Płeć

Przeprowadzono badanie kliniczne produktu leczniczego Inbrija w dawce 66 mg (2 kapsułki po 33 mg) z udziałem 24 zdrowych osób (13 mężczyzn i 11 kobiet). Po podaniu produktu leczniczego Inbrija C_max i AUC_{0-24 h} u kobiet było odpowiednio o 42,2% i 48,8% wyższe niż u mężczyzn. Po korekcie parametrów względem masy ciała różnica między płciami nie była już istotna: skorygowane dla masy ciała C_max i AUC_{0-24 h} po dawce produktu leczniczego Inbrija u kobiet były odpowiednio

o 9,7% i 15,1% większe niż u mężczyzn. Większość różnic między płciami wynika z różnic w masie ciała. Dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest wymagane.

Palenie tytoniu

Przeprowadzono badanie kliniczne produktu leczniczego Inbrija w dawce 66 mg (2 kapsułki po 33 mg), który podawano 56 zdrowym osobom (31 niepalących i 25 palaczy). Po podaniu produktu leczniczego Inbrija C_max i AUC_{0-24 h} było 11% do 12% wyższe u palaczy niż u niepalących. Dostosowanie dawki ze względu na palenie tytoniu nie jest wymagane.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Lewodopa powodowała wady rozwojowe narządów wewnętrznych i szkieletu u królików. W przeprowadzanych na myszach, szczurach lub małpach badaniach toksykologicznych dawek wielokrotnych lewodopy stosowanej samodzielnie nie zaobserwowano żadnego wpływu na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Palmitynian kolfoscerilu (DPPC)

Sodu chlorek

Otoczka kapsułki

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E 171)

Karagen

Potasu chlorek

Wosk karnauba

Skrobia kukurydziana

Tusz

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)

Glikol propylenowy

Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią i wyjąć z opakowania bezpośrednio przed użyciem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki twarde są dostarczane w rozrywalnych blistrach z aluminium / PCV / aluminium. Każdy perforowany blister miękki z pojedynczą dawką zawiera 4 kapsułki twarde.

Inhalator Inbrija jest wykonany z polibutylenu tereftalanu (PBT), poliwęglanu (PC) i polipropylenu (PP). Nakłuwające zęby i sprężyny są wykonane ze stali nierdzewnej.

Pudełko zawierające 16 kapsułek twardych (4 blistry miękkie) i jeden inhalator. Pudełko zawierające 32 kapsułki twarde (8 blistrów miękkich) i jeden inhalator. Pudełko zawierające 60 kapsułek twardych (15 blistrów miękkich) i jeden inhalator. Pudełko zawierające 92 kapsułki twarde (23 blistry miękkie) i jeden inhalator.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merz Therapeutics GmbH

Eckenheimer Landstraße 100

60318 Frankfurt am Main

Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA (NUMERY POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/19/1390/001

EU/1/19/1390/002

EU/1/19/1390/003

EU/1/19/1390/004

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 13 czerwiec 2024

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.