Fluconazole B. Braun 2 mg/ml 2 mg/ml - charakterystyka produktu leczniczego

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml, roztwór do infuzji

2. skład jakościowy i ilościowy

Każde 50 ml roztworu do infuzji zawiera

100 mg flukonazolu.

200 mg flukonazolu.

400 mg flukonazolu.

2 mg flukonazolu

0,15 mmol (3,5 mg) sodu

Każde 100 ml roztworu do infuzji zawiera

Każde 200 ml roztworu do infuzji zawiera

Każdy ml roztworu zawiera

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu zawiera także

Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz pkt. 6.1.

3. postać farmaceutyczna

Roztwór do infuzji

Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny

pH: 4,8 – 8,0

4. szczegółowe dane kliniczne

4.1 wskazania do stosowania

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu:

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania u dorosłych w profilaktyce:

nawrotu,

Produkt Fluconazole B. Braun jest wskazany do stosowania u noworodków urodzonych o czasie, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat.

Produkt Fluconazole B. Braun stosuje się w leczeniu kandydozy błon śluzowych (jamy ustnej i gardła), inwazyjnej kandydozy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i w profilaktyce kandydoz u pacjentów z upośledzeniem odporności. Produkt Fluconazole B. Braun może być stosowany w leczeniu podtrzymującym jako profilaktyka kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu (patrz punkt 4.4).

Leczenie można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i innych badań laboratoryjnych, jednakże gdy wyniki takie będą dostępne należy odpowiednio zmodyfikować leczenie zakażenia.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwgrzybiczych.

4.2 dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka powinna być dostosowana do charakteru oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Leczenie zakażenia wymagające podawania wielu dawek powinno być kontynuowane do momentu ustąpienia czynnego zakażenia grzybiczego, potwierdzonego przez parametry kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych. Zbyt krótki okres leczenia może doprowadzić do nawrotu czynnego zakażenia.

03084.0BN0320J15

Strona 3 z 21

Strona 4 z 21

Specjalne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie powinno być zmodyfikowane w zależności od czynności nerek (patrz „Upośledzenie czynności nerek”).

Upośledzenie czynności nerek

Produkt Fluconazole B. Braun jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej. Nie ma konieczności modyfikacji leczenia przy podawaniu jednej dawki. U pacjentów (także dzieci) z upośledzeniem czynności nerek, którzy będą otrzymywali flukonazol podawany wielokrotnie, należy zastosować dawkę początkową od 50 do 400 mg w zależności od dawki dobowej zalecanej dla danego wskazania. Po podaniu tej początkowej dawki nasycającej, dawka dobowa (w zależności od wskazania) powinna być dobrana w oparciu o poniższą tabelę:

Pacjenci regularnie dializowani powinni otrzymywać 100% zalecanej dawki po każdej dializie; w dniach bez dializy pacjenci powinni otrzymywać dawkę zmniejszoną w zależności od klirensu kreatyniny.

Upośledzenie czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczących pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby, w związku z czym u pacjentów z dysfunkcją wątroby flukonazol należy stosować z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki 400 mg na dobę.

Tak jak w przypadku podobnych zakażeń u dorosłych, czas leczenia zależy od reakcji klinicznej i reakcji patogenu odpowiedzialnego za zakażenie. Produkt Fluconazole B. Braun podawany jest w pojedynczej dawce dobowej.

W przypadku pacjentów pediatrycznych z upośledzeniem czynności nerek należy odnieść się do dawkowania opisanego w punkcie „Upośledzenie czynności nerek”. Nie badano farmakokinetyki flukonazolu w populacji pacjentów pediatrycznych z niewydolnością czynności nerek (dawkowanie u noworodków urodzonych o czasie, u których często występuje pierwotna niedojrzałość czynnościowa nerek, opisane jest poniżej).

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat):

Młodzież (od 12 do 17 lat):

Lekarz powinien ocenić, który schemat dawkowania (dla dzieci czy dla dorosłych) byłby odpowiedni, biorąc pod uwagę masę ciała i stopień dojrzałości płciowej. Dane kliniczne wskazują, że dzieci mają większy klirens flukonazolu niż obserwowany u dorosłych. Dawka 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiada dawce, odpowiednio, 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci, zapewniając porównywalną ekspozycję ogólnoustroj ową.

Noworodki urodzone o czasie (0 do 27 dni):

Noworodki wydalają flukonazol powoli.

Dostępne są nieliczne dane farmakokinetyczne popierające ten schemat dawkowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Fluconazole może być zwykle podawany doustnie lub w postaci infuzji dożylnej; droga podawania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W razie zmiany drogi podawania z doustnej na dożylną lub na odwrót nie ma konieczności zmiany dawki dobowej.

Infuzje dożylne powinny być podawane z szybkością nieprzekraczającą 10 ml/minutę. Produkt Fluconazole B. Braun w postaci roztworu do infuzji zawiera chlorek sodu w stężeniu 9 mg/ml (0,9%); na każde 200 mg flukonazolu (butelka 100 ml) przypada po 15 mmol jonów Na+ i Cl-. Ponieważ produkt Fluconazole B. Braun jest dostępny w postaci rozcieńczonej w roztworze chlorku sodu, u pacjentów wymagających ograniczenia podaży sodu lub płynów należy zwrócić uwagę na szybkość podawania infuzji.

Instrukcja dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne azolowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Wyniki badań interakcji przy podaniu wielokrotnym wskazują, że przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym produkt Fluconazole B. Braun w wielu dawkach osiągających 400 mg na dobę lub więcej. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie pacjentom przyjmującym flukonazol produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP3) A4, takich jak cisapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna i erytromycyna (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica owłosionej skóry głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy u dzieci. Wykazano brak jego przewagi nad gryzeofulwiną i ogólny wskaźnik powodzenia poniżej 20%. W związku z tym produkt Fluconazole B. Braun nie powinien być stosowany w leczeniu grzybicy owłosionej skóry głowy.

Kryptokokoza

Dowody na skuteczność flukonazolu w leczeniu kryptokokozy obejmującej inne obszary (np. kryptokokozy płuc czy skóry) są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie zaleceń co do dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dowody na skuteczność flukonazolu w leczeniu innych postaci endemicznych grzybic, takich jak parakokcydioi­domikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna czy histoplazmoza są ograniczone, co uniemożliwia opracowanie swoistych zaleceń co do dawkowania.

Układ moczowy

Produkt Fluconazole B. Braun należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy

Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność kory nadnerczy. Takie działanie, chociaż rzadko obserwowane, może również odnosić się do flukonazolu. Niewydolność kory nadnerczy spowodowana jednoczesnym przyjmowaniem prednizonu opisano w punkcie 4.5, „Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze”.

Wątroba i drogi żółciowe

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Flukonazol związany był z rzadkimi przypadkami poważnej hepatotoksyczności, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu, głównie u pacjentów z poważnymi chorobami zasadniczymi. W przypadkach hepatotoksyczności związanej z flukonazolem nie zaobserwowano wyraźnych związków z całkowitą dawką dobową, czasem trwania leczenia czy wiekiem lub płcią pacjenta. Hepatotoksyczność związana z flukonazolem jest zwykle odwracalna po zakończeniu leczenia.

Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby podczas leczenia flukonazolem muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Należy pouczyć pacjentów o objawach wskazujących na poważne działanie na wątrobę (znacząca astenia, jadłowstręt, uporczywe nudności, wymioty i żółtaczka). Leczenie flukonazolem powinno być natychmiast przerwane, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ krążenia

Niektóre leki azolowe, włącznie z flukonazolem, związane są z wydłużeniem odstępu QT w badaniu EKG. W okresie obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu wśród pacjentów przyjmujących flukonazol wystąpiły bardzo rzadkie przypadki wydłużenia QT i zaburzenia torsades de pointes. Doniesienia te dotyczyły pacjentów w ciężkim stanie z licznymi zakłócającymi czynnikami ryzyka, takimi jak morfologiczna wada serca, zaburzenia elektrolitowe i inne, jednocześnie stosowane leki, które też mogły się przyczynić do wystąpienia tych zdarzeń.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z takimi stanami sprzyjającymi zaburzeniom rytmu serca. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT i metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna w zalecanych dawkach leczniczych wydłuża odstęp QTc i jest substratem CYP3A4. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje dermatologiczne

Podczas leczenia flukonazolem, u pacjentów rzadko występowały skórne, złuszczające reakcje alergiczne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS wykazują większą skłonność do rozwoju ciężkich reakcji skórnych na wiele produktów leczniczych. Jeśli u leczonego flukonazolem pacjenta z powierzchniowym zakażeniem grzybiczym wystąpi wysypka, mogąca być następstwem stosowania flukonazolu, należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym.

Jeśli u pacjenta z inwazyjnym zakażeniem grzybiczym lub zakażeniem układowym wystąpi wysypka, należy go uważnie kontrolować i przerwać leczenie flukonazolem, jeśli wystąpią zmiany pęcherzowe lub rumień wielopostaciowy.

Nadwrażliwość

W rzadkich przypadkach obserwowano reakcję anafilaktyczną (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 oraz umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także inhibitorem CYP2C19. Należy uważnie monitorować pacjentów leczonych jednocześnie produktem Fluconazole B. Braun i produktami leczniczymi o wąskim przedziale terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy starannie monitorować pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol w dawce poniżej 400 mg na dobę i terfenadynę (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera około 3,54 mg sodu na 1 ml roztworu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie następujących produktów leczniczych:

wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących azolowe leki przeciwgrzybicze w skojarzeniu z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji. W jednym badaniu obejmującym dawkę dobową 200 mg flukonazolu nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu obejmującym dawkę dobową 400 lub 800 mg flukonazolu wykazano, że flukonazol przyjmowany w dawce 400 mg na dobę lub większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, gdy oba leki przyjmowane są jednocześnie. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 400 mg na dobę lub większej i terfenadyny (patrz punkt 4.3). Przy jednoczesnym podawaniu flukonazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę i terfenadyny pacjent powinien być dokładnie monitorowany.

flukonazolu i chinidyny może spowodować zahamowanie metabolizmu chinidyny. Stosowanie chinidyny wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i rzadkimi przypadkami torsades de pointes. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i chinidyny (patrz punkt 4.3).

działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w efekcie nagłego zgonu sercowego. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie flukonazolu i erytromycyny (patrz punkt 4.3).

Nie można zalecić jednoczesnego stosowania następujących produktów leczniczych:

hamujące CYP3A4. Jednoczesne podawanie flukonazolu i halofantryny może zwiększyć ryzyko działania kardiotoksycznego (wydłużenie odstępu QT, torsades de pointes) i w efekcie nagłego zgonu sercowego. Należy unikać tego stosowania tego połączenia (patrz punkt 4.4).

odstępu QT. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obydwóch leków, szczególnie w przypadku stosowania dużych dawek flukonazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie następujących produktów leczniczych wiąże się ze stosowaniem środków ostrożności i modyfikacją dawkowania:

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

wielokrotne hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol powodowało zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu o 40%. Tego typu działanie nie powinno powodować potrzeby zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne.

AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że przy doustnym podawaniu flukonazolu jednocześnie z posiłkiem, cymetydyną lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, lub po naświetlaniu całego ciała w związku z przeszczepieniem szpiku kostnego nie występuje klinicznie znaczące upośledzenie wchłaniania flukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Flukonazol jest także inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Poza wymienionymi poniżej zaobserwowany­mi/udokumento­wanymi interakcjami, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4 w razie ich jednoczesnego podawania z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność przy podawaniu takich połączeń, a pacjenci powinni być dokładnie monitorowani. Hamujące enzymy działanie flukonazolu utrzymuje się przez 4–5 dni po odstawieniu flukonazolu z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

oznaczyć zawartość 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego i po upływie tygodnia. W razie potrzeby można zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny/nor­tryptyliny.

prawidłową i upośledzoną odpornością dało następujące efekty: niewielkie dodatkowe działanie przeciwgrzybicze w ogólnoustrojowych zakażeniach C. albicans , brak interakcji przy śródczaszkowych zakażeniach Cryptococcus neoformans i antagonistyczne działanie tych dwóch produktów leczniczych przy ogólnoustrojowych zakażeniach Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

podaniu midazolamu flukonazol spowodował znaczące zwiększenie stężenia midazolamu i nasilenie działań psychomotorycznych. Jednoczesne doustne podanie 200 mg flukonazolu i 7,5 mg midazolamu zwiększyło AUC i okres półtrwania midazolamu, odpowiednio, 3,7-krotnie i 2,2-krotnie. Jednoczesne doustne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i triazolamu w dawce 0,25 mg midazolamu zwiększyło AUC i okres półtrwania triazolamu, odpowiednio, 4,4-krotnie i 2,3-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem zaobserwowano nasilone i przedłużone efekty działania triazolamu. W razie konieczności jednoczesnego leczenia pochodną benzodiazepiny u pacjentów leczonych flukonazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej benzodiazepiny; pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani.

(200 mg), Cmaks oraz AUC celekoksybu zwiększyły się, odpowiednio, o 68% i 134%. Zaleca się zmniejszenie o połowę dawki celekoksybu u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie flukonazol.

stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Można stosować takie połączenie pod warunkiem uwzględnienia ryzyka zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

przypuszczalnej interakcji fentanylu z flukonazolem. Ponadto wykazano u zdrowych ochotników, że flukonazol znacząco opóźnia wydalanie fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może powodować depresję oddechową. Pacjenci muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia depresji oddechowej. Może być konieczne dostosowanie dawki fentanylu.

Leki immunosupresyjne (tzn. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus, takrolimus):

zwiększyć stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez zahamowanie CYP3A4.

który w większości warunkuje antagonizm wobec receptorów angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjentów należy monitorować w trybie ciągłym ciśnienie krwi.

kontrolować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej działania toksycznego.

jej AUC nawet o 80%. Istnieją doniesienia o występowaniu zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i ryfabutynę. Przy stosowaniu takiego połączenia należy mieć na uwadze objawy toksycznego działania ryfabutyny.

spowodowało 18% zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny. Należy uważnie kontrolować, czy u pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub narażonych na podwyższone ryzyko toksyczności teofiliny z innych względów, nie występują objawy toksyczności teofiliny. W razie wystąpienia objawów działania toksycznego należy zmodyfikować leczenie.

zwiększyć stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) w osoczu, i w konsekwencji wywołać działanie neurotoksyczne, najprawdopodobniej z powodu działania hamującego CYP3A4.

jednocześnie kwas całkowicie trans-retinowy (ATRA) i flukonazol, u którego wystąpiły działania niepożądane w obrębie OUN w postaci guza rzekomego mózgu, który ustąpił po zakończeniu leczenia flukonazolem. Można stosować takie połączenie, ale należy mieć na uwadze możliwość wystąpienia działań niepożądanych w obrębie OUN.

zamianą grup leczenia obejmującym 18 zdrowych ochotników oceniano wpływ pojedynczej doustnej dawki 1200 mg azytromycyny na farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki 800 mg flukonazolu, jak również wpływ flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie było znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem a azytromycyną.

doustne leki antykoncepcyjne były stosowane z powtarzanymi dawkami flukonazolu. Podawanie 50 mg flukonazolu nie miało istotnego wpływu na poziom hormonów. Podawanie flukonazolu w dawce dobowej 200 mg powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu o, odpowiednio, 40% i 24%. W związku z powyższym jest mało prawdopodobne, aby wielokrotne dawki flukonazolu miały wpływ na skuteczność podawanych jednocześnie doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych.

4.6 wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.

Istnieją doniesienia o różnych wadach wrodzonych (w tym brachycefalii, dysplazji ucha, powiększeniu ciemiączka, skrzywieniu kości udowej, kościozroście w stawie ramienno-promieniowym) zaobserwowanych u niemowląt, których matki otrzymywały duże dawki flukonazolu (400 do 800 mg na dobę) przez trzy miesiące lub dłużej, w związku z leczeniem kokcydioidomikozy. Związek pomiędzy tymi zdarzeniami a przyjmowaniem flukonazolu nie został wyjaśniony.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Flukonazol w standardowych dawkach i w warunkach leczenia krótkookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.

Flukonazol w dużych dawkach i/lub w warunkach leczenia długookresowego nie powinien być stosowany w okresie ciąży z wyjątkiem leczenia zakażeń potencjalnie zagrażających ż­yciu.

Karmienie piersią

Flukonazol przechodzi do mleka matki i osiąga w nim stężenie niższe od stężenia w osoczu. Można kontynuować karmienie piersią po jednorazowym podaniu standardowej dawki 200 mg flukonazolu lub mniejszej. Karmienie piersią jest niezalecane w razie wielokrotnego podawania lub stosowania większej dawki flukonazolu.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów obu płci (patrz punkt 5.3).

4.7 wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Fluconazole B. Braun na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec pacjenta o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub napadów padaczkowych (patrz punkt 4.8) podczas leczenia produktem Fluconazole B. Braun i zalecić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn w razie wystąpienia takich objawów.

4.8 działania niepożądane

Najczęściej (>1/10) zgłaszane działania niepożądane obejmowały ból głowy, ból w jamie brzusznej, biegunkę, nudności, wymioty, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginowej, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypkę.

Następujące działania niepożądane obserwowano i zgłaszaniu przy stosowaniu flukonazolu z przedstawioną poniżej częstością:

Bardzo często (> 1/10)

Często (> 1/100 do <1/10)

Niezbyt często (> 1/1000 do <1/100)

Rzadko (> 1/10.000 do <1/1 000)

Bardzo rzadko (< 1/10.000)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

*w tym wysypka polekowa pojawiająca się w tym samym umiejscowieniu (ang. Fixed Drug Eruption )

Dzieci i młodzież

Charakter i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników laboratoryjnych odnotowanych podczas badań klinicznych obejmujących dzieci są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02–222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail:.

4.9 przedawkowanie

Objawy

Istnieją doniesienia o przedawkowaniu flukonazolu i występujących jednocześnie omamach i zachowaniu paranoidalnym.

Leczenie

W przypadku przedawkowania odpowiednie może być leczenie objawowe (obejmujące też wspomaganie czynności życiowe życiowych i płukanie żołądka w razie konieczności). Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza najprawdopodobniej przyspieszyłaby wydalanie. Trwająca 3 godziny hemodializa zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.

5. właściwości farmakologiczne

5.1 właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterape­utyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02A C01.

Mechanizm działania

Flukonazol jest triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym. Jego głównych mechanizm działania polega na hamowaniu zachodzącej za pośrednictwem cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, która jest kluczowym etapem biosyntezy ergosterolu grzybów. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli jest skorelowana z postępującym ubytkiem ergosterolu z błony komórkowej grzybów i może być odpowiedzialna za przeciwgrzybicze działanie flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest bardziej selektywny wobec enzymów cytochromu P450 grzybów, niż wobec systemów enzymów P450 różnych ssaków.

Wykazano, że flukonazol podawany w dawce 50 mg raz na dobę przez okres do 28 dni nie ma wpływu na stężenie testosteronu w osoczu mężczyzn ani na stężenie sterydów w osoczu kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400 mg nie ma klinicznie znaczącego wpływu na stężenie endogennych sterydów ani na wynik testu stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z fenazonem wskazuje, że jednorazowe lub wielokrotne podawanie flukonazolu w dawce 50 mg nie ma wpływu na jego metabolizm.

Wrażliwość w warunkach in vitro

W warunkach in vitro flukonazol wykazuje aktywność przeciwgrzybiczą wobec większości typowych klinicznych gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje szeroki zakres wrażliwości, natomiast C. krusei jest oporny na flukonazol.

Flukonazol wykazuje także w warunkach in vitro aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak również wobec endemicznych pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidoides brasilensis.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach na zwierzętach stwierdzono korelację pomiędzy wartościami MIC a skutecznością w eksperymentalnych grzybicach wywołanych przez gatunki Candida. W badaniach klinicznych stwierdzono liniową (niemal 1:1) zależność pomiędzy dawką flukonazolu a AUC. Istnieje także bezpośrednia, choć niedoskonała zależność pomiędzy AUC lub dawką a skuteczną kliniczną reakcją na leczenie kandydozy jamy ustnej oraz, w mniejszym stopniu, kandydemii. Podobny efekt leczniczy jest mniej prawdopodobny w przypadku zakażeń spowodowanych przez szczepy o większym MIC flukonazolu.

Mechanizmy oporności

Gatunki Candida rozwinęły różne mechanizmy oporności na azolowe środki przeciwgrzybicze. Wiadomo, że szczepy grzybów, w których rozwinął się jeden lub więcej mechanizmów oporności charakteryzują się dużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma negatywny wpływ na skuteczność kliniczną i in vivo.

Istnieją doniesienia o nadkażeniach gatunkami Candida innymi niż C. albicans , które są często z natury niewrażliwe na flukonazol (np. Candida krusei ). Takie przypadki mogą wymagać innego leczenia przeciwgrzybiczego.

Wartości graniczne (wg EUCAST)

W oparciu o analizę danych farmakokinetyc­znych/farmako­dynamicznych (PK/PD), wrażliwości w warunkach in vitro oraz reakcji klinicznej EUCAST-AFST (Europejska komisja ds. badania wrażliwości na leki przeciwdrobnou­strojowe – podkomisja ds. badania wrażliwości na leki przeciwgrzybicze) określiła wartości graniczne dla flukonazolu dla gatunku (EUCAST Fluconazole rational document (2007) – wersja 2). Są one podzielnie na wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładu wartości MIC dla konkretnych gatunków, oraz na wartości graniczne związane z gatunkiem dla gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi. Wartości te podane są w poniższej tabeli:

S = Wrażliwy, R = Oporny

A = Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem zostały ustalone głównie na podstawie danych farmakokinetyc­znych/farmako­dynamicznych i są niezależne od rozkładu wartości MIC dla konkretnych gatunków. Przeznaczone są do stosowania tylko w odniesieniu do gatunków, dla których nie określono swoistych wartości granicznych.

-- = Nie zaleca się testów wrażliwości, jako że dany gatunek stanowi słaby cel terapeutyczny dla tego produktu leczniczego.

IE = Brak jest wystarczających dowodów, że dany gatunek stanowi dobry cel terapeutyczny dla tego produktu leczniczego.

5.2 właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu po podaniu doustnym i dożylnym są zbliżone.

Wchłanianie

Flukonazol wchłania się dobrze po podaniu doustnym, a jego stężenie w osoczu (i biodostępność ogólnoustrojowa) wynosi ponad 90% wartości osiąganych po podaniu dożylnym. Jednoczesny posiłek nie ma wpływu na wchłanianie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu przy przyjęciu leku na czczo występuje w okresie od 0,5 do 1,5 godziny po poddaniu. Stężenie w osoczu jest proporcjonalne do dawki. 90% stężeń stanu stacjonarnego osiągane jest w ciągu 4–5 dni wielokrotnego podawania raz na dobę. Podanie dawki nasycającej (w Dniu 1) dwukrotnie przekraczającej typową dawkę dobową umożliwia osiągnięcie stężenia w osoczu wynoszącego około 90% stężenia stacjonarnego w Dniu 2.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest małe (11% – 12%).

Flukonazol łatwo przenika do wszystkich badanych płynów ustrojowych. Stężenia flukonazolu w ślinie i plwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) wynoszą około 80% odpowiednich stężeń leku w osoczu.

Flukonazol osiąga duże, wyższe niż w surowicy, stężenia w warstwie rogowej skóry, naskórku i skórze właściwej oraz w gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej skóry. Przy podawaniu w dawce 50 mg raz na dobę stężenie flukonazolu wynosiło po 12 dniach 73 ^g/g, a 7 dni po przerwaniu leczenia wynosiło wciąż 5,8 ^g/g. Przy podawaniu w dawce 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej wynosiło w 7. dniu 23,4 ^g/g, a 7 dni po podaniu drugiej dawki wynosiło nadal 7,1 ^g/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po 4 miesiącach leczenia przy dawkowaniu 150 mg raz na dobę wynosiło 4,05 ^g/g w zdrowych paznokciach i 1,88 yig/g w zajętych paznokciach, a stężenie flukonazolu było wciąż oznaczalne w próbkach paznokci po 6 miesiącach od zakończenia leczenia.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany tylko w niewielkim stopniu. Jedynie 11% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów z moczem. Flukonazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Flukonazol jest także inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynosi około 30 godzin. Głównym szklakiem wydalania są nerki; około 80% podanej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie stwierdzono żadnych oznak obecności metabolitów w krążeniu.

Długi okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza umożliwia leczenie kandydozy pochwy przy podaniu jednej dawki, natomiast przy innych wskazaniach przy podawaniu raz na dobę lub raz na tydzień.

Farmakokinetyka przy upośledzeniu czynności nerek

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (GFR< 20 ml/min) okres półtrwania zwiększył się z 30 do 98 godzin. W związku z tym konieczne jest zmniejszenie dawki. Flukonazol jest usuwany przez hemodializę oraz, w mniejszym stopniu, przez dializę otrzewnową. Po 3 godzinach hemodializy z krwi usunięte jest około 50% flukonazolu.

Farmakokinetyka u dzieci

Parametry farmakokinetyczne oceniano u 113 pacjentów pediatrycznych w 5 badaniach: 2 badaniach obejmujących jedną dawkę, 2 badaniach obejmujących wiele dawek i badaniu obejmującym wcześniaki. Dane z jednego badania nie nadawały się do interpretacji z uwagi na zmianę drogi podawania podczas badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego podawanie leku niezarejestro­wanego.

Po podaniu 2 – 8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, zaobserwowano wartość AUC około 38 ąg x godz./ml na jednostkę dawki 1 mg/kg. Średni okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza wynosił od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji wynosiła około 880 ml/kg po podaniu wielokrotnym. Większy okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza, wynoszący około 24 godzin zaobserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Jest to porównywalne z okresem półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza po jednorazowym podaniu dawki dożylnej 3 mg/kg dzieciom w wieku 11 dni – 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych obejmujących wcześniaki. Średni wiek przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9 – 36 godzin), a średnia masa urodzeniowa wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75 – 1,10 kg) u 12 wcześniaków urodzonych z ciąży trwającej średnio 28 tygodni. Siedmiu pacjentów ukończyło udział w badaniu; maksymalnie podano pięć dożylnych infuzji flukonazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania (w godzinach) wynosił 74 (zakres 44 – 185) w Dniu 1, i zmniejszał się z czasem do średniej wartości 53 (zakres 30 – 131) w Dniu 7 oraz 47 (zakres 27 – 68) w Dniu 13. Pole pod krzywą (mikrogramy x godz./ml) wynosiło 271 (zakres 173 – 385) w Dniu 1 i wzrosło z czasem do średniej 490 (zakres 292 – 734) w Dniu 7, a następnie zmniejszyło się do średniej 360 (zakres 167 – 566) w Dniu 13. Objętość dystrybucji (ml/kg) wynosiła 1183 (zakres 1070 – 1470) w Dniu 1 i wzrastała z czasem do średniej 1184 (zakres 510 – 2130) w Dniu 7 i 1328 (zakres 1040 – 1680) w Dniu 13.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne obejmujące 22 pacjentów w wieku 65 i więcej lat, którym podano pojedynczą doustną dawkę 50 mg flukonazolu. Dziesięciu z tych pacjentów przyjmowało jednocześnie leki moczopędne. Cmaks wynosiło 1,54 ąg/ml i wystąpiło 1,3 godziny po podaniu dawki. Średnie AUC wynosiło 76,4 ± 20,3 ąg x godz./ml, a średni końcowy okres półtrwania 46,2 godziny. Wartości tych parametrów farmakokinetycznych są większe niż odpowiednie wartości obserwowane u młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Jednoczesne przyjmowanie leków moczopędnych nie miało znaczącego wpływu na AUC ani na Cmaks. Ponadto klirens kreatyniny (74 ml/min), procent leku odzyskanego z moczu w stanie niezmienionym (0–24 godz., 22%) oraz szacowany klirens nerkowy flukonazolu (0,124 ml/min/kg) były generalnie mniejsze u pacjentów w podeszłym wieku, niż u młodych ochotników. Wydaje się więc, że taka zmiana losów flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku związana jest z pogorszeniem czynności nerek typowym dla tej grupy wiekowej

5.3 przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Działanie rakotwórcze

Flukonazol nie wykazał działania rakotwórczego u myszy i szczurów, którym przez 24 miesiące podawano lek w dawkach 2,5, 5 lub 10 mg/kg/dobę (około 2–7 razy przekraczających dawkę zalecaną dla ludzi). U szczurów płci męskiej, którym podawano 5 i 10 mg/kg/dobę stwierdzono wzrost częstości występowania gruczolaka wątrobowokomór­kowego.

Mutageneza

Flukonazol, z aktywacją metaboliczną lub bez niej, wykazał ujemne wyniki w badaniach działania mutagennego na 4 szczepach bakterii Salmonella typhimurium oraz w układzie chłoniaka mysiego L5178Y. Badania cytogenetyczne in vivo (mysie komórki szpiku kostnego po podaniu doustnym flukonazolu) oraz in vitro (ludzkie limfocyty wystawione na działanie flukonazolu przy stężeniu 1000 |ag/ml) nie wykazały mutacji chromosomowych.

Toksyczność wobec funkcji rozrodczych

Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów obu płci, którym podawano lek doustnie w dawkach dobowych 5, 10 lub 20 mg/kg lub pozajelitowo w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg.

Nie stwierdzono żadnego działania na płody przy dawce 5 lub 10 mg/kg; przy dawkach 25 i 50 mg/kg oraz większych obserwowano wzrost częstości występowania zmienności anatomicznych płodów (nadliczbowe żebra, poszerzenie miedniczek nerkowych) oraz opóźnienie kostnienia. Przy dawkach w zakresie od 80 mg/kg do 320 mg/kg stwierdzono wzrost częstości obumierania zarodków oraz wad rozwojowych płodów, w tym faliste żebra, rozszczep podniebienia i patologiczne kostnienie czaszki.

Przy dawce 20 mg/kg podawanej doustnie zaobserwowano nieznaczne opóźnienie początku porodu, a przy dawce 20 i 40 mg/kg podawanej dożylnie u kilku samic zaobserwowano dystocję i wydłużenie porodu. Te zaburzenia porodowe znalazły odzwierciedlenie w nieznacznym wzroście liczby martwych urodzeń i zmniejszeniem przeżywalności poporodowej przy tych poziomach dawek. Taki wpływ na poród jest zgodny ze swoistym dla klasy działaniem obniżającym stężenie estrogenów przy dużych dawkach flukonazolu. U kobiet leczonych flukonazolem nie zaobserwowano takiej zmiany stężenia hormonów (patrz punkt 5.1).

6. dane farmaceutyczne

6.1 wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

6.2 niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 okres ważności

W nienaruszonym opakowaniu:

2 lata

Po pierwszym otwarciu opakowania

Produkt leczniczy należy użyć bezpośrednio po pierwszym otwarciu opakowania. Patrz również punkt 6.6.

Po rozcieńczeniu zgodnie z instrukcją

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną mieszanin z roztworami wymienionymi poniżej przez 72 godziny w temperaturze 25°C

Z mikrobiologic­znego punktu widzenia produkt należy rozcieńczyć bezpośrednio przed użyciem. Jeśli roztwór nie zostanie użyty bezpośrednio po przygotowaniu, odpowiedzialność za jego przechowywanie i warunki przed użyciem ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien zasadniczo przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywa się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25oC.

Nie zamrażać.

Po pierwszym otwarciu (rozcieńczeniu)

Warunki przechowywania po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 rodzaj i zawartość opakowania

Fluconazole B. Braun 2 mg/ml dostępny jest w butelkach wykonanych z polietylenu o małej gęstości (LDPE), zawierających: 50 ml, 100 ml, 200 ml.

Wielkość opakowania: 10, 20 lub 50 butelek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego

Niniejszy produkt leczniczy przeznaczony jest do jednorazowego użytku. Po użyciu pustą butelkę oraz wszelkie pozostałości produktu należy wyrzucić. Nie zlewać zawartości z częściowo zużytych butelek.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przed użyciem należy obejrzeć czy produkt nie zawiera cząsteczek i przebarwień. Do użycia nadaje się wyłącznie roztwór niezawierający nierozpuszczalnych cząsteczek. Nie stosować, jeśli opakowanie jest uszkodzone.

Nie należy łączyć ze sobą butelek. Może to prowadzić do powstania zatoru powietrznego, wskutek przedostania się powietrza z pierwszej butelki przed zakończeniem podawania leku z drugiej.

Roztwór należy podawać za pomocą jałowego sprzętu, z zachowaniem technik aseptyki. Przed rozpoczęciem podawania należy zalać zestaw do infuzji roztworem w celu zapobieżenia przedostaniu się powietrza do zestawu.

Produkt Fluconazole B. Braun 2 mg/ml należy podawać w infuzji dożylnej o prędkości nieprzekraczającej 10 ml/min.

Produkt Fluconazole B. Braun 2 mg/ml jest zgodny z następującymi roztworami:

a) roztwór glukozy do infuzji 200 mg/ml (jeśli jest dostępny)

b) roztwór Ringera do infuzji

c) roztwór Hartmanna, roztwór Ringera z mleczanem (jeśli jest dostępny)

d) roztwór chlorku potasu 20 mEq/l w roztworze glukozy 50 mg/ml (jeśli jest dostępny)

e) roztwór wodorowęglanu sodu do infuzji 84 mg/ml (8,4%) (jeśli jest dostępny)

f) roztwór chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%)

g) roztwór Sterofundin ISO do infuzji (jeśli jest dostępny)

Flukonazol może być podawany przez założony przewód do wlewów razem z wyżej wymienionymi płynami. Nie zaleca się mieszania przed wlewem z innymi produktami leczniczymi, chociaż nie zaobserwowano swoistych niezgodności.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Straße 1

34212 Melsungen, Niemcy

Adres pocztowy:

34209 Melsungen, Niemcy

Tel.: +49–5661–71–0

Faks: +49–5661–71–45 67

8. NUMER (-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 15636

9. data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu/ data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2009–06–17

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2015–05–25

Więcej informacji o leku Fluconazole B. Braun 2 mg/ml 2 mg/ml

Sposób podawania Fluconazole B. Braun 2 mg/ml 2 mg/ml: roztwór do infuzji
Opakowanie: 20 butelek 100 ml\n10 butelek 50 ml\n10 butelek 100 ml\n10 butelek 200 ml\n20 butelek 50 ml\n50 butelek 200 ml\n50 butelek 100 ml\n50 butelek 50 ml\n20 butelek 200 ml
Numer GTIN: 05909990714032\n05909990713998\n05909990714001\n05909990714018\n05909990714025\n05909990714070\n05909990714063\n05909990714056\n05909990714049
Numer pozwolenia: 15636
Data ważności pozwolenia: Bezterminowe
Wytwórca:
B. Braun Melsungen AG